Hereditárny Hepatologie: angioedém původní práce ako príčina bolestí brucha doi: 10.14735/amgh2016500 Výsledky bezinterferonové virové hepatitidy C v ČR v reálné praxi Results of interferon-free hepatitis C therapy in the Czech Republic in real-life P. Husa 1, L. Husová 2 1 Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno 2 Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno Souhrn: Práce prezentuje první reálná data o úspěšnosti bezinterferonové chronické hepatitidy C v ČR. Pacienti byli léčeni kombinovanou terapií paritaprevir/ ritonavir + ombitasvir + dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj. Soubor tvořilo 109 pacientů, převážně mužů (62; 57 %). Převládajícím genotypem byl subtyp 1b (101 ze 109 pacientů; 93 %), infekce subtypem 1a byla přítomna u šesti (5 %) a genotypem 4 u dvou (2 %) nemocných. Byli léčeni jak pacienti dříve neléčení naivní (43 ze 109; 39 %), tak již v minulosti neúspěšně léčení kombinací pegylovaného interferonu a ribavirinu (66 ze 109; 61 %). Setrvalé virologické odpovědi 12 týdnů po ukončení terapie () bylo dosaženo u 107 pacientů (98,2 %). Pokud z analýzy vyloučíme dva pacienty, kteří nedosáhli z jiného důvodu než virologického selhání, byla úspěšnost 100%. Klíčová slova: chronická hepatitida C paritaprevir/ ritonavir ombitasvir dasabuvir ribavirin Summary: The first real-life data regarding the efficacy of interferon-free therapy for chronic hepatitis C in the Czech Republic are presented. Patients were treated with the combined therapy of paritaprevir/ritonavir plus ombitasvir plus dasabuvir with or without ribavirin. There were 109 patients, who were predominantly men (62, 57%). Most patients were infected by subtype 1b (101, 93%); six patients (5%) had subtype 1a infections and two patients (2%) had genotype 4 infections. Both treatment-naive (43/109, 39%) and pegylated interferon- and ribavirin-experienced patients (66/109, 61%) were treated. A sustained virological response 12 weeks after therapy termination was achieved in 107 patients (98.2%). After excluding two patients from the analyses for reasons other than virological treatment failure, the treatment efficacy was 100%. Key words: chronic hepatitis C paritaprevir/ritonavir ombitasvir dasabuvir ribavirin Úvod Infekce virem hepatitidy C (HCV) je celosvětově jednou z hlavních příčin chronického onemocnění jater. Dlouhodobý efekt infekce HCV je velmi variabilní, kolísá od minimálních histologických změn až po extenzivní fibrózu a cirhózu s hepatocelulárním karcinomem (HCC) nebo bez něj. Odhaduje se, že na světě žije okolo 180 mil. osob s chronickou infekcí HCV, ale většina z nich o této infekci neví. Péče o pacienty infikované HCV se za posledních 20 let významně zlepšila díky lepšímu porozumění patofyziologii onemocnění, zdokonalení dia gnos- tiky, terapeutických a preventivních možností. Primárním cílem chronické hepatitidy C je vyléčení infekce, tedy dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako nedetekovatelná nukleová kyselina viru (HCV RNA) v periferní krvi 12 nebo 24 týdnů po skončení antivirové. Dosažení SVR je obecně spojeno s normalizací aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy, s ústupem nebo úplným vymizením jaterních nekroticko-zánětlivých změn a fibrózy. Pacienti s pokročilou jaterní fibrózou (F3 dle klasifikace METAVIR) nebo jaterní cirhózou (F4) zůstávají i po dosažení SVR v riziku vzniku závažných jaterních komplikací, i když fibróza většinou regreduje a nebezpečí vzniku jaterního selhání a portální hypertenze je sníženo. Podle výsledků recentních klinických studií je u úspěšně léčených osob riziko vzniku HCC signifikantně redukováno oproti neléčeným pacientům a těm, kteří nedosáhli SVR, ale není zcela eliminováno. Chronická infekce HCV je spojena s výskytem celé řady extrahepatálních manifestací (zejména se smíšenou kryoglobulinemií, řadou ledvinných chorob, non-hodgkinovým B-buněčným lymfomem). 500 Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500 507
Výsledky bezinterferonové Hereditárny virové angioedém hepatitidy ako príčina C v ČR bolestí v reálné brucha praxi Tab. 1. Základní parametry celého souboru (n = 109). Tab. 1. Basic parameters of the entire group (n = 109). 3D ± RBV n = 109 muž; n (%) 62 (57) subtyp 1b; n (%) 101 (93) subtyp 1a; n (%) 6 (5) genotyp 4; n (%) 2 (2) věk (roky); průměrná hodnota (interval) 56 (54 58) stupeň fibrózy; n (%) 94 (86) F0 F1 15 (14) F2 22 (20) F3 12 (11) F4 45 (41) bez určení stavu fibrózy 15 (14) HCV RNA, log10 (IU/ml); průměrná hodnota (interval) 5,9 (5,7 6,1) HCV RNA, 1 000 IU/ml; průměrná hodnota (interval) 2 400 (1 500 3 300) počet pacientů s HCV RNA > 800 000 IU; n (%) 67 (61) 3D paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir, RBV ribavirin, HCV RNA ribonukleová kyselina viru hepatitidy C Antivirová léčba s velkou pravděpodobností zlepší nejen jaterní onemocnění a sníží riziko progrese choroby do jaterní cirhózy nebo HCC, ale u významné části alespoň přechodně sníží intenzitu projevů základní choroby [1]. Léčba chronické hepatitidy C prodělává v posledních pěti letech zcela mimořádné změny. Do praxe se postupně zavádějí přímo působící antivirotika (DAA direct acting antivirals), která se podávají především v bezinterferonových (interferon-free) režimech, nebo dokonce v bezribavirinových (ribavirin-free) režimech. Tyto režimy eliminují závažné nežádoucí účinky pegylovaného interferonu (PEG-IFN) α a ribavirinu (RBV), nemají prakticky kontraindikace a jejich účinnost se blíží 100 %. Výrazné změny v možnostech chronické hepatitidy C vedou k rychlým inovacím doporučených postupů. Evropská asociace pro studium jater (EASL European Association for the Study of the Liver) vydala doporučení hepatitidy C v dubnu 2014 [2] a během jednoho roku došlo k takovému vývoji léčebných možností, že Paritaprevir/ ritonavir, ombitasvir a dasabuvir Léčebná kombinace paritaprevir/ ritonavir, ombitasvir a dasabuvir (Viekirax, Exviera) obsahuje v jedné tabletě paritaprevir (inhibitor NS3/ 4A proteázy) v dávce 75 mg, potencovaný 50 mg ritonaviru, a ombitasvir (inhibitor NS5A) v dávce 12,5 mg. Doporučenou dávkou jsou dvě tablety 1 denně s jídlem. Druhá tableta obsahuje dasabuvir (Exviera), nenukleosidový inhibitor NS5B polymerázy v dávce 250 mg. Užívá se 2 denně jedna tableta. Kombinace těchto léčiv, která se pro zjednodušení označuje jako 3D režim, blokuje všechny dosud známé úrovně replikace HCV. Ritonavir nepůsobí proti HCV, ovlivňuje farmakokinetiku a umožňuje podávání paritapreviru v nižší dávce pouze 1 denně. Tato kombinace je určena pro léčbu pacientů infikovaných genotypem 1, v případě infekce genotypem 4 se používá pouze paritaprevir/ ritonavir + ombitasvir, tedy bez dasabuviru. Oba léky byly v ČR registrovány 1. ledna 2015 a maximální cena a úhrada (vč. úhradových podmínek) byla stanovena od 15. ledna 2016 [6]. Z bezpečnostní analýzy dosud publikovaných klinických studií s 3D kombiv rámci 50. výročního zasedání EASL ve Vídni v dubnu 2015 byla představena doporučení nová [3]. Nejnovější verze doporučeného postupu EASL byla oficiálně představena 22. září 2016 na speciální konferenci EASL New perspectives in hepatitis C virus infection the roadmap for cure konané v Paříži [1]. Americká asociace pro studium jater přestala svá doporučení vydávat v tištěné formě a zpřístupnila je pouze online na webových stránkách, kde jsou plynule doplňována o výsledky nových klinických hodnocení. Při každém stažení tohoto doporučeného postupu se k textu automaticky přiřadí datum, ve kterém daná verze platila a byla uživatelem získána [4]. Podle posledních evropských i amerických doporučení je nejlepší možností hepatitidy C bezinterferonová terapie. Současné možnosti bezinterferonové v ČR představují kombinace sofosbuviru s jinými DAA s RBV nebo bez RBV a kombinace paritapreviru potencovaného ritonavirem + ombitasvir + dasabuvir s RBV nebo bez RBV [5]. Nové léky se stále vyvíjejí a postupně přicházejí i na český trh, v prvním čtvrt- Tab. 2. Rozdělení pacientů podle předchozí. Tab. 2. Categorisation of patients according to prior treatment. Pacient naivní/ n = 109 /dříve léčený (P/R) naivní; n (%) 43 (39) dříve léčený P/R; n (%) 66 (61) nulový respondér; n (%) 40 (61) relabující; n (%) 22 (33) intolerance P/R; n (%) 4 (6) P/R pegylovaný interferon a ribavirin letí roku 2017 se očekává dostupnost nové fixní kombinace elbasviru s grazoprevirem a sofosbuviru s velpatasvirem, které mají rovněž mimořádně vysokou účinnost a bezpečnost. Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500 507 501
Hereditárny Výsledky bezinterferonové angioedém ako príčina virové bolestí hepatitidy brucha C v ČR v reálné praxi byla pokročilá jaterní fibróza a vysoká viremie, podrobné charakteristiky souboru jsou uvedeny v tab. 1. Převažovali dříve léčení pacienti (66 ze 109; 61 %), a to jak pacienti relabující po ukončení, tak pacienti, kteří na léčbu neodpověděli, respektive během nedošlo k vymizení viremie (nuloví responnací s/ bez RBV vyplynulo, že nejčastějšími nežádoucími účinky byly svědění kůže, únava, nauzea, astenie a nespavost. Příčinou největšího množství nežádoucích reakcí byl RBV, jehož dávku bylo nutno u 7 % pacientů během terapie snížit. Sama 3D kombinace vedla pouze ke svědění kůže. Podstatné je, že závažné nežádoucí účinky se vyskytly u < 2,5 % léčených pacientů. Nežádoucí účinky vedly k předčasnému ukončení v 1 2 % případů. Asymptomatické zvýšení aktivity ALT se obvykle objevilo během prvních čtyř týdnů, vždy odeznělo bez terapeutické intervence a nikdy nebylo provázeno vzestupem sérové hladiny bilirubinu. Naopak přechodný vzestup nepřímého bilirubinu v séru byl pozorován u pacientů léčených 3D a RBV, příčinou byla inhibice bilirubinových transportérů QATP1B1 a QATP1B3 paritaprevirem a hemolýza vyvolaná RBV. Vyšší frekvence vzestupu hladin celkového bilirubinu byla zaznamenána u nemocných s jaterní cirhózou. Při současném užívání léků s estrogeny bylo riziko elevace aktivity ALT vyšší. Použité režimy (s/ bez RBV), podávané po dobu 12 nebo 24 týdnů, byly dobře tolerovány, výskyt nežádoucích reakcí byl velmi nízký [6]. Výsledky V prezentovaném souboru bylo léčeno 109 pacientů 3D režimem s/ bez RBV. V ČR se na léčbě podílelo celkem devět center (Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno, FN Brno, FN Motol, FN Olomouc, FN Plzeň, IKEM Praha, Slezská nemocnice Opava, ÚVN Praha, VFN v Praze). U všech pacientů uplynulo v době hodnocení min. 12 týdnů od skončení, a proto bylo možné posoudit dosažení. Soubor tvořilo 62 mužů (57 %) a 47 žen (43 %). Většina pacientů měla infekci subtypem 1b, a to 101 pacientů (93 %), zbytek byl infikován subtypem 1a (6 ze 109; 5 %) nebo genotypem 4 (2 ze 109; 2 %). Průměrný věk pacientů byl 56 let, u většiny pacientů % 120 100 80 60 40 20 0 71,6 po 4 týdnech 98,2 po 8 týdnech Graf 1. Účinnost 3D. Graph 1. Efficacy of 3D treatment. déři) nebo netolerující léčbu PEG-IFN a RBV (tab. 2). Po 8 i 12 týdnech byla negativní viremie u 107 pacientů (98,2 %). Rovněž 12 týdnů po skončení byla nedetekovatelná viremie u 107 pacientů ( 98,2 %). U dvou pacientů došlo k předčasnému ukončení v prvním měsíci bez- 98,2 98,2 100,0 po 12 týdnech mitt 3D paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir, mitt modifikovaná intent-to-treat analýza (nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli z jiného důvodu než virologického selhání), SVR setrvalá virologická odpověď Tab. 3. Základní parametry nulových responderů (n = 40). Tab. 3. Basic parameters of zero responders (n = 40). subtyp 1b; n (%) 38 (95) subtyp 1a; n (%) 1 (2,5) genotyp 4; n (%) 1 (2,5) věk (roky); průměrná hodnota (interval) 58 (55 61) stupeň fibrózy; n (%) 38 (95) F0 F1 6 (15) F2 8 (20) F3 4 (10) F4 20 (50) bez určení stavu fibrózy 2 (5) HCV RNA, log10 (IU/ml); průměrná hodnota (interval) 6,0 (5,8 6,2) HCV RNA, 1 000 IU/ml; průměrná hodnota (interval) 2 300 (1 400 3 200) počet pacientů s HCV RNA > 800 000 IU; n (%) 28 (70) HCV RNA ribonukleová kyselina viru hepatitidy C 502 Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500 507
Výsledky bezinterferonové Hereditárny virové angioedém hepatitidy ako príčina C v ČR bolestí v reálné brucha praxi Tab. 4. Změny hladin HCV RNA během u nulových respondérů. Tab. 4. Changes in HCV RNA levels during treatment in zero responders. pacient 1 2 3 4 5 61 14 10 16 17 18 19 22 26 34 23 35 27 62 29 věk 53 58 67 60 53 35 65 67 57 67 61 69 64 63 59 62 60 69 61 68 genotyp 1b 1b 1b 1b 1b 4 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b léčba P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R fibróza F4 F4 F4 F4 F2 F0 F2 F1 F3 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F2 F4 F4 972 2 270 367 1 260 5 000 1 630 14 400 1 680 184 715 276 2 380 2 440 1 110 3 140 5 590 830 491 3 560 2 230 W4 49 129 28 < 15 46 pacient 36 37 38 39 44 45 48 65 54 68 108 87 58 59 71 103 98 11 100 83 věk 66 57 49 62 45 54 54 61 42 64 49 58 56 55 59 61 45 57 51 70 genotyp 1b 1b 1a 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b léčba P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R fibróza F4 F1 F3 F2 F4 F2 F4 F2 F3 F2 F4 N F4 F1 F4 F1 F3 F2 F1 N 24 31 1 840 1 360 30 2 040 204 3 150 7 400 2 770 410 1 100 520 1 440 5 410 25 5 410 3 970 1 200 3 400 W4 < 15 < 15 126 < 15 155 < 15 31 < 15 vstupní viremie, W týden, SVR setrvalá virologická odpověď, F0 F4 stupně fibrózy dle klasifikace METAVIR, P/R pegylovaný interferon a ribavirin negativní HCV RNA, hraničně pozitivní HCV RNA, pozitivní HCV RNA % 120 100 80 60 40 20 0 67,5 27/44 po 4 týdnech 100,0 100,0 po 8 týdnech 3D paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir Graf 2. Účinnost 3D u nulových respondérů. Graph 2. Efficacy of 3D treatment in zero responders. po 12 týdnech 100,0 40/40 40/40 40/40 interferonové terapie z důvodu jiného než virologického selhání, podle modifikované intent-to-treat analýzy (mitt) bylo dosaženo ve 100 % případů (graf 1). U skupiny nulových respondérů na předchozí léčbou PEG-IFN a RBV vedlo podání 3D režimu k dosažení u všech pacientů. Soubor tvořilo 40 nemocných, převažovali muži infikovaní subtypem 1b (tab. 3). U všech pacientů po osmi týdnech byla negativní viremie. Celková účinnost byla velmi vysoká, dosáhla 100 % () (tab. 4, graf 2). Další skupinu tvořili pacienti s jaterní cirhózou, u kterých je obecně účinnost a tolerance založené na PEG-IFN velmi špatná. Bezinterferonovou léčbu Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500 507 503
Hereditárny Výsledky bezinterferonové angioedém ako príčina virové bolestí hepatitidy brucha C v ČR v reálné praxi plantaci, pokud se transplantuje viremický pacient s rychlým rozvojem jaterní cirhózy. V prezentované skupině bylo léčeno 23 pacientů s rekurující virovou hepatitidou C, převažovali muži (15 z 23; 65 %), všichni se subtyvelmi dobře tolerovali. Léčba jednoho pacienta byla předčasně ukončena po 10 dnech pro progredující ikterus a nově dia gnostikovaný HCC. V souboru bylo léčeno 43 pacientů, převažovala infekce subtypem 1b. Podrobná charakteristika souboru je uvedena v tab. 5. Pravděpodobnost dosažení byla velmi vysoká (97,7 %). Pokud se z analýzy vyřadí pacient, u kterého byla léčba přerušena z jiného než virologického selhání, pak byla účinnost 100% (mitt ) (tab. 6, graf 3). Velmi zajímavou skupinu tvořili pacienti s rekurující virovou hepatitidou po transplantaci jater. Virová hepatitida C je jednou z předních indikací k transplantaci jater ve většině transplantačních center. Problém spočívá v časné rekurenci infekce HCV po trans - Tab. 5. Základní parametry pacientů s jaterní cirhózou (n = 43). Tab. 5. Basic parameters of patients with liver cirrhosis (n = 43). Pacienti s jaterní cirhózou (F4) n = 43 muž; n (%) 26 (61) subtyp 1b; n (%) 39 (91) subtyp 1a; n (%) 3 (7) genotyp 4; n (%) 1 (2) věk (roky); průměrná hodnota (interval) 58 (32 70) HCV RNA, log10 (IU/ml); průměrná hodnota (interval) 5,9 (5,7 6,1) HCV RNA, 1 000 IU/ml; průměrná hodnota (interval) 1,7 106 (1,1 2,3) počet pacientů s HCV RNA > 800 000 IU; n (%) 26 (61) HCV RNA ribonukleová kyselina viru hepatitidy C pem 1b. Podrobná charakteristika souboru je uvedena v tab. 7. Léčba byla velmi dobře tolerována, bez závažných nežádoucích účinků. Jediným relativním problémem byla nutnost redukce imunosupresivní při současné 3D Tab. 6. Změny hladin HCV RNA během u cirhotiků. Tab. 6. Changes in HCV RNA levels during treatment of cirrhotic patients. pacient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 věk 53 58 67 43 60 59 49 67 70 61 69 63 59 62 60 61 68 54 40 69 62 70 genotyp 1b 1b 1b 1a 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b léčba P/R P/R P/R P/R P/R N N P/R N P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R P/R N N N P/R N fibróza F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 972 2 270 367 912 1 260 1 790 7 200 715 4 610 276 2 380 1 110 3 140 5 590 830 3 560 2 230 61 46 4 500 330 218 W4 < 15 < 15 129 28 < 15 46 < 15 < 15 pacient 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 věk 52 57 59 45 46 54 49 69 69 62 62 50 49 70 66 56 59 32 45 53 56 genotyp 1b 1b 4 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1a 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1a léčba N N P/R P/R P/R P/R N N N N P/R P/R P/R P/R N P/R P/R N N N N fibróza F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F4 F3 4 F4 F4 F4 1 470 1 720 1 390 30 120 204 3 090 19 2 170 108 3 340 724 410 3 240 337 520 5 410 40 915 198 1 110 W4 < 250 < 31 486 < 15 < 15 vstupní viremie, W týden, SVR setrvalá virologická odpověď, F4 cirhóza dle klasifikace METAVIR, P/R pegylovaný interferon a ribavirin, negativní HCV RNA, hraničně pozitivní HCV RNA, pozitivní HCV RNA 504 Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500 507
Výsledky bezinterferonové Hereditárny virové angioedém hepatitidy ako príčina C v ČR bolestí v reálné brucha praxi % 120 100 80 60 40 20 0 67,4 po 4 týdnech Graf 3. Účinnost 3D u cirhotiků. Graph 3. Efficacy of 3D treatment in cirrhotic patients. terapii. U jednoho pacienta byla léčba přerušena po 23 dnech pro závažné biliární komplikace, které si vyžádaly reoperaci. Šlo o chirurgický problém, nikoli o nežádoucí účinek bezinterferonové. Po osmi týdnech byla 97,7 97,7 97,7 100,0 29/43 42/43 42/43 42/43 42/42 po 8 týdnech po 12 týdnech mitt mitt modifikovaná intent-to-treat analýza (nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli z jiného důvodu než virologického selhání), SVR setrvalá virologická odpověď Tab. 7. Základní parametry pacientů po transplantaci jater (n = 23). Tab. 7. Basic parameters of liver transplant patients (n = 23). Pacienti po transplantaci jater n = 23 muž; n (%) 15 (65) subtyp 1b; n (%) 23 (100) subtyp 1a; n (%) 0 (0) genotyp 4; n (%) 0 (0) věk (roky); průměrná hodnota (interval) 62 (59 65) stupeň fibrózy; n (%) 11 (48) F0 F1 2 (9) F2 4 (17) F3 2 (9) F4 3 (13) bez fibrózy 12 (52) HCV RNA, log10 (IU/ml); průměrná hodnota (interval) 6,1 (5,8 6,4) HCV RNA, 1 000x IU/ml ; průměrná hodnota (interval) 3 800 (500 7 100) počet pacientů s HCV RNA > 800 000 IU; n (%) 13 (57) HCV RNA ribonukleová kyselina viru hepatitidy C u všech pacientů vyšetřených v tomto týdnu viremie negativní. byla zaznamenána v 95,7 % případů, a pokud vyřadíme pacienta, u kterého nebyla dosažena SVR z jiného důvodu než virologického selhání, tak byla účinnost opět 100% (mitt ) (tab. 8, graf 4). Diskuze Naše výsledky podporují výsledky klinických studií SAPHIRE I a II, PEARL II IV, TURQUIOSE I III o vysoké účinnosti 3D v závislosti na pokročilosti jaterního procesu, daném genotypu a přidání RBV k 3D léčbě [7 13]. Ve studii SAPHIRE I bylo léčeno 12 týdnů 473 naivních (dosud antivirově neléčených) pacientů bez jaterní cirhózy 3D kombinací dosáhlo 95 % infikovaných subtypem 1a a 98 % se subtypem 1b [7]. Ve studii PEARL III bylo dosaženo u 99 % pacientů léčených kombinací 3D ± RBV. Šlo opět o nemocné naivní, bez jaterní cirhózy a infikované subtypem 1b přidání RBV neovlivnilo dosažený výsledek [8]. Výsledky studie TURQUISE I potvrdily účinnost a bezpečnost 3D i u osob koinfikovaných HCV a virem lidského imunodeficitu (HIV). Jednalo se o pacienty naivní, bez jaterní cirhózy a po stránce infekce HIV stabilizované léčbou raltegravirem nebo atazanavirem. Dvanáct týdnů 3D kombinací vedlo k dosažení v 93 %, prodloužením délky na 24 týdnů se úspěšnost nezvýšila (91 %) [9]. Studie SAPHIRE II prokázala vynikající úspěšnost 3D i u pacientů v minulosti neúspěšně léčených kombinací PEG-IFN a RBV SVR 12 bylo dosaženo po 12 týdnech u 96 % osob infikovaných subtypem 1a a 97 % se subtypem 1b [10]. Ve studii PEARL II byl zkoumán efekt přidání RBV k 3D kombinaci u pacientů infikovaných subtypem 1b. Význam přidání RBV se neprokázal ve 100 % případů bez RBV a v 97 % s RBV [11]. Výsledky studie TURQUISE II prokázaly srovnatelnou účinnost 3D kombinace s RBV u pacientů s jaterní cirhózou léčených 12 nebo 24 týdnů (92 vs. 96 %) [12]. Studie TURQUOISE III ukázala, že u kompenzovaných cirhotiků infikovaných subtopem 1b není nutné přidávat RBV 12 týdnů Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500 507 505
Hereditárny Výsledky bezinterferonové angioedém ako príčina virové bolestí hepatitidy brucha C v ČR v reálné praxi Tab. 8. Změny hladin HCV RNA během u pacientů po transplantaci jater. Tab. 8. Changes in HCV RNA levels during treatment in patients after liver transplantation. pacient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 věk 52 66 66 60 65 67 57 53 57 70 60 64 69 73 58 58 70 69 61 69 66 58 54 genotyp 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b léčba P/R N N P/R P/R P/R N P/R P/R N P/R P/R P/R N P/R P/R P/R P/R N P/R P/R P/R N fibróza N N F2 N F2 F1 N F4 F3 F1 F2 F4 F2 F2 N N N N F2 F3 F4 N N 2 700 190 6 200 450 14 400 1 680 1 500 282 184 816 477 2 440 491 1 550 3 600 37 000 3 400 8 300 3 560 440 24 1 100 411 W4 49 41 < 15 vstupní viremie, F0 F4 stupeň fibrózy dle klasifikace METAVIR, P/R pegylovaný interferon a ribavirin negativní HCV RNA, hraničně pozitivní HCV RNA, pozitivní HCV RNA % 120 100 80 60 40 20 0 82,6 po 4 týdnech Graf 4. Účinnost 3D u pacientů po transplantaci jater. Graph 4. Efficacy of 3D treatment in patients after liver transplantation. 3D vedlo k dosažení ve 100 % [13]. Závěr Bezinterferonová léčba je zcela revoluční změnou terapeutických možností chronické hepatitidy C. Po více než 20 letech mizí nutnost použití IFNa se všemi jeho nežádoucími účinky, kontraindikacemi i nutností injekční apli- 95,7 95,7 95,7 100,0 19/23 22/23 22/23 22/23 22/22 po 8 týdnech po 12 týdnech mitt mitt modifikovaná intent-to-treat analýza (nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli z jiného důvodu než virologického selhání) kace. Za absolutní minimum účinnosti se u bezinterferonové bere dosažení SVR v 90 % případů. Většinou je však tohoto cíle dosaženo u 95 % léčených, v ně kte rých podskupinách pacientů je úspěšnost 100%, a to po 12 týdnech (v ně kte rých případech po osmi týdnech ) a s minimem nežádoucích účinků. Naše výsledky s bezinterferonovou 3D terapií zcela potvrzují dobrou snášenlivost i bezpečnost a její vysokou až 100% účinnost. Literatura 1. European Association for the Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. Summary. [online]. Available from: www.easl.eu/ medias/ cpg/ HCV2016/ Summary.pdf. 2. European Association for the Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2014. J Hepatol 2014; 61(2): 373 395. doi: 10.1016/ j.jhep. 2014.05.001 3. European Association for the Study of Liver. EASL recommendations on treat ment of hepatitis C 2015. J Hepatol 2015; 63(1): 199 236. doi: 10.1016/ j.jhep.2015.03. 025. 4. AASLD recommendation for testing, man aging, and treating hepatitis C. [online]. Available from: www.hcvguidelines.org. 5. Urbánek P, Husa P, Šperl J et al. Standardní dia gnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Klin Mikrobio l Infekc Lek 2015; 21(3): 83 98. 6. Urbánek P. Exviera, Viekirax. Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 75 80. doi: 10.14735/ amgh201575. 7. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E et al. Treatment of HCV with ABT-450/ r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17): 1594 1603. doi: 10.1056/ NEJMoa1315722. 8. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J et al. ABT-450/ r, ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370(21): 1983 1992. doi: 10.1056/ NEJMoa1402338. 9. Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ et al. TURQUOISE-I: 94% in HCV/ HIV-1 506 Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500 507
Výsledky bezinterferonové Hereditárny virové angioedém hepatitidy ako príčina C v ČR bolestí v reálné brucha praxi coinfected patients treated with ABT- 450/ r/ ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology 2014; 60 (Suppl 1): 136A. 10. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T et al. Retreatment of HCV with ABT-450/ r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17): 1604 1614. doi: 10. 1056/ NEJMoa1401561. 11. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014; 147(2): 359 365. doi: 10.1053/ j.gastro.2014.04.045. 12. Poordad F, Hezode C, Trinh R et al. ABT- -450/ r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370(21): 1973 1982. doi: 10.1056/ NEJMoa1402869. 13. Feld JJ, Moreno C, Trinh R et al. Sustained virological response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/ paritaprevir/ r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol 2016; 64(2): 301 307. doi: 10.1016/ j.jhep.2015.10.005. Autoři děkují lékařům z FN Motol, FN Olomouc, FN Plzeň, IKEM Praha, Slezské nemocnice Opava, ÚVN Praha a VFN v Praze za poskytnutá data o pacientech a výsledcích jejich. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE uniform requirements for biomedical papers. Doručeno/ Submitted: 7. 11. 2016 Přijato/ Accepted: 20. 11. 2016 prof. MU Dr. Petr Husa, CSc. Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno husa.petr@fnbrno.cz Přejeme příjemné prožití vánočních svátků a v novém roce pevné zdraví, mnoho štestí a spokojenosti. Děkujeme všem autorům a recenzentům za spolupráci v roce 2016 a tešíme se na další. PF 2017 Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500 507 507
CORTIMENT 9 mg - JEDINÝ ORÁLNÍ BUDESONID INDIKOVANÝ PRO NAVOZENÍ REMISE U PACIENTŮ S LEHKOU AŽ STŘEDNĚ TĚŽKOU AKTIVNÍ ULCERÓZNÍ KOLITIDOU, KDE LÉČBA POMOCÍ MESALAZINU NENÍ DOSTATEČNÁ 1 PRO VĚTŠÍ KOMFORT, ADHERENCI A KVALITU ŽIVOTA PACIENTŮ DÍKY: 1 dávkování 1x denně nezávisle na příjmu potravy MMX technologii uvolňování budesonidu po celém tlustém střevě nízké systémové dostupnosti spojené s lokálním působením ve střevě silné protizánětlivé aktivitě Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: Cortiment 9 mg, tableta s prodlouženým uvolňováním. Složení: 9 mg budesonidu v 1 tabletě. Indikace: Navození remise u dospělých pacientů s mírnou nebo stř edně tě žkou aktivní formou ulcerózní kolitidy v př ípadech, kdy je léč ba pomocí 5-ASA nedostatečná. Kontraindikace: Přecitlivělost na některou ze složek přípravku nebo na sójový olej. Dávkování: 1 tableta ráno s jídlem nebo nalačno po dobu až 8 týdnů. Zapít sklenicí vody, tablety nelámat, nedrtit a nežvýkat. Pediatrická populace: Nejsou zkušenosti, léčba se nedo poručuje. Pacienti s postižením jater a ledvin: léčba s opatrností. Zvláštní upozornění: U pacientů s rizikem nežádoucích účinků kortikosteroidy (KS) - infekce, hypertenze, DM, vředová choroba GIT, osteoporóza, glaukom, katarakta apod. - léčba s opatrností. Při snížené funkci jater může dojít k ovlivnění vylučování budesonidu (vyšší systémová expozice). Při podávání přípravku jsou systémové hladiny KS nižší než při konvenční léčbě. Během pravd. dochází ke snížení imunitní odpovědi na vakcinaci. Obsahuje lecitin a laktózu. Dle zvážení lékaře léčbu ukončovat postupně. Těhotenství: Biologická dostupnost přípravku nízká, vždy zvážit, zda přínos převažuje potenciální rizika. Laktace: Vylučuje se do mateřského mléka jen v malých množstvích, individuálně zvážit poměr přínosu pro ženu oproti potenciálnímu riziku pro kojené dítě. Nežádoucí účinky: Časté: Nauzea, bolesti horních kvadrantů břicha a hlavy, nespavost, změny nálady, snížení kortizolémie, chřipka, virové infekce HCD. Méně časté: Abdominální distenze a bolesti břicha, průjem, dyspepsie, somnolence, akné, neúčinnost léku, bolesti končetin, Cushingoidní syndrom, anémie. Vzácné: Svědění, únava, periferní otoky. Příležitostně se mohou vyskytnout nežádoucí účinky typické pro systémové KS. Předávkování: Symptomatická léčba. Interakce: Metabolizuje se pomocí cytochromu P450 3A4, jehož inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, inhibitory HIV proteázy, grapefruitová šťáva) mohou několikanásobně zvýšit a induktory (karbamazepin) naopak snížit systémovou expozici vůči budesonidu. Při souběžné léčbě diuretiky zvýšené vylučování draslíku, při souběžném podávání srdečních glykosidů riziko jejich zvýšeného účinku. Antacida a cholestyramin užívat s odstupem min. 2 hod. od podání přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávat do 30 C. Držitel rozhodnutí o registraci: FERRING Pharmaceuticals CZ, s.r.o., ČR. Registrační číslo: 56/006/15-C. Datum revize textu: 14. 1. 2015. Výdej vázán na lékařský předpis. Plná úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se, prosím, seznamte s úplným zněním souhrnu údajů o přípravku, který obdržíte na adrese: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Česká republika. G/37/11/2016 1. Cortiment 9 mg SPC. FERRING PHARMACEUTICALS FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy