Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls38147/2011; sukls39349/2011; sukls39351/2011; sukls39352/2011; sukls39354/2011

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls38147/2011; sukls39349/2011; sukls39351/2011; sukls39352/2011; sukls39354/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FENTANYL MYLAN 12 mikrogramů/hodinu FENTANYL MYLAN 25 mikrogramů/hodinu FENTANYL MYLAN 50 mikrogramů/hodinu FENTANYL MYLAN 75 mikrogramů/hodinu FENTANYL MYLAN 100 mikrogramů/hodinu Transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Fentanyl Mylan 12 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast obsahuje fentanylum 2,1 mg v náplasti o velikosti 5,25 cm 2 a uvolňuje 12,5 mikrogramů fentanylu za hodinu (síla je popsána jako 12 mikrogramů / hodinu, ale rychlost uvolňování z náplasti je 12,5 mikrogramů / hodinu). Fentanyl Mylan 25 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast obsahuje fentanylum 4,2 mg v náplasti o velikosti 10,5 cm 2 a uvolňuje 25 mikrogramů fentanylu za hodinu. Fentanyl Mylan 50 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast obsahuje fentanylum 8,4 mg v náplasti o velikosti 21,0 cm 2 a uvolňuje 50 mikrogramů fentanylu za hodinu. Fentanyl Mylan 75 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast obsahuje fentanylum 12,6 mg v náplasti o velikosti 31,5 cm 2 a uvolňuje 75 mikrogramů fentanylu za hodinu. Fentanyl Mylan 100 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast obsahuje fentanylum 16,8 mg v náplasti o velikosti 42,0 cm 2 a uvolňuje 100 mikrogramů fentanylu za hodinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast Průhledná náplast obdélníkového tvaru s bílým potiskem na odnímatelné vrstvě. Následující text je vytištěn na každé náplasti: Fentanyl 12 µg/h Fentanyl 25 µg/h Fentanyl 50 µg/h Fentanyl 75 µg/h Fentanyl 100 µg/h 1/14

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí pacienti: FENTANYL MYLAN je určen k tlumení silných chronických bolestí, které lze adekvátně zvládat pouze pomocí opioidních analgetik. Děti a dospívající: FENTANYL MYLAN je určen k tlumení silné chronické bolesti u dětí dostávajících opioidy ve věku od 2 let. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí: Dávkování je individuální, při stanovení dávky je třeba vzít v úvahu předchozí podávání opioidních analgetik a: možný rozvoj tolerance, současný celkový stav pacienta, podávané léky, a stupeň závažnosti onemocnění. Potřebné dávkování fentanylu se upravuje individuálně a musí být pravidelně po každém podání zkontrolováno. Pacienti poprvé užívající opioidní léčbu Pro úvodní podávání jsou k dispozici náplasti s uvolňováním 12,5mikrogramů/hodinu. U velmi starých nebo oslabených pacientů se nedoporučuje zahájit analgetickou léčbu fentanylem, s ohledem na jejich známou citlivost na léčbu opioidy. V takových případech je vhodnější zahájit léčbu nízkými dávkami morfinu s okamžitým uvolňováním a předepsat FENTANYL MYLAN až po stanovení optimálního dávkování. Přechod z jiných opioidů Při převádění z perorálních nebo parenterálních opioidů na léčbu fentanylem se má úvodní dávka stanovit následovně: 1. Určí se množství analgetik potřebných v posledních 24 hodinách. 2. Výsledné množství se pomocí tabulky č. 1 přepočítá na odpovídající dávku perorálního morfinu. 3. Odpovídající dávka fentanylu se určí následovně: a) pomocí tabulky č. 2 u pacientů, kteří vyžadují změnu opioidu (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu se rovná 150:1) b) pomocí tabulky č. 3 pro pacienty na stabilní dobře tolerované léčbě opiáty (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu se rovná 100:1) 2/14

Tabulka č. 1: Ekvianalgetická konverze účinnosti Všechny dávky uvedené v tabulce jsou analgetickým účinkem ekvivalentní dávce 10 mg morfinu. Léčivá látka Ekvianalgetické dávky (mg) Parenterálně (i.m.) Perorálně Morfin 10 30-40 Hydromorfon 1,5 7,5 Methadon 10 20 Oxykodon 10-15 20-30 Levorfanol 2 4 Oxymorfin 1 10 (rektálně) Diamorfin 5 60 Pethidin 75 - Kodein - 200 Buprenorfin 0,4 0,8 (sublingválně) Ketobemidon 10 20-30 Tabulka č. 2: Doporučená dávka transdermálně podaného fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfinu perorální dávka morfinu (mg/24 h) transdermální uvolňování fentanylu (mikrogramy/h) 30-44 12 45-134 25 135-224 50 225-314 75 315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 Tabulka č. 3: Doporučená úvodní dávka transdermálního fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfinu (pro pacienty na stabilní a dobře tolerované léčbě opiáty) perorální dávka morfinu (mg/24 h) transdermální uvolňování fentanylu (mikrogramy/h) < 60 12 60-89 25 90-149 50 3/14

150-209 75 210-269 100 270-329 125 330-389 150 390-449 175 450-509 200 510-569 225 570-629 250 630-689 275 690-749 300 Kombinací několika transdermálních náplastí lze docílit i dávku fentanylu převyšující 100 mikrogramů/h. Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku fentanylu nelze uskutečnit dříve než po 24 hodinové aplikaci náplasti. Důvodem je počáteční postupné zvyšování plazmatických koncentrací fentanylu v průběhu prvních 24 hodin po aplikaci náplasti. Během prvních 12 hodin po převedení na fentanyl pokračuje pacient v užívání předchozího analgetika v původních dávkách; v následujících 12 hodinách se toto analgetikum podává podle potřeby. Titrace dávky a udržovací terapie Náplast se má měnit každých 72 hodin. Dávka by měla být titrována individuálně až k dosažení analgetické účinnosti. V případě, že dojde k výraznému poklesu analgetického účinku dříve než po 48-72 hodinách po aplikaci, může být potřebné vyměnit náplast po 48 hodinách. Pro titraci dávky v nižších dávkovacích režimech jsou dostupné náplasti s mírou uvolňování 12 mikrogramů/hodinu. Jestliže ke konci úvodního aplikačního období není analgezie dostatečná, může se dávka po třech dnech zvýšit, až do dosažení žádoucího účinku u konkrétního pacienta. K dalším úpravám dochází obyčejně po přírůstcích 25 µg/h, i když je třeba uvážit doplňkové analgetické potřeby a stav bolesti u pacienta. Pacienti mohou vyžadovat pravidelné přídatné dávky krátkodobě působících analgetik při náhlém zhoršení bolesti. Pokud je dávka fentanylu vyšší než 300 µg/h, je třeba zvážit doplňkové nebo alternativní metody analgezie nebo alternativní podávání opioidů. Abstinenční příznaky byly hlášeny po převedení dlouhodobé léčby morfinem na fentanyl podávaný transdermálně i při přiměřené analgetické účinnosti. Projevy abstinenčních příznaků se doporučují léčit krátkodobě působícím morfinem v nízkých dávkách. Změna nebo ukončení léčby Pokud je potřeba léčbu náplastí přerušit, jakékoliv nahrazování jinými opioidy má být postupné, začínající nízkou dávkou, která se pomalu zvyšuje. Důvodem je postupný pokles hladiny fentanylu po odstranění náplasti; trvá nejméně 17 hodin, než poklesne hladina fentanylu o 50%. Obecně platí zásada, že přerušení opioidní analgezie má být postupné, aby nedošlo k rozvoji abstinenčních příznaků (nausea, zvracení, průjem, úzkost a svalový třes). Tabulky č. 2 a 3 by se neměly používat při přechodu z transdermálně podávaného fentanylu na léčbu morfinem. Zvláštní populace Starší pacienti: Starší pacienti by se měli pečlivě sledovat a v případě potřeby by jim měla být snížena dávka (viz bod 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacienty s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat a v případě potřeby snížit dávku (viz bod 4.4). 4/14

Porucha funkce jater Pacienty s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat a v případě potřeby snížit dávku (viz bod 4.4). Pediatrická populace: Děti od 16 let věku: Použije se dávkování pro dospělé. Děti ve věku od 2 do 16 let: FENTANYL MYLAN by měl být podáván pouze pediatrickým pacientům s tolerancí k opioidům (ve věku 2-16 let), kteří již užívají nejméně 30 mg perorálních ekvivalentů morfinu za den. Při přechodu pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na FENTANYL MYLAN je zapotřebí se řídit doporučeným dávkováním přípravku FENTANYL MYLAN odvozeným od denní dávky perorálního morfinu (Tabulka 4). Tabulka 4: Doporučené dávkování přípravku FENTANYL MYLAN odvozené od denní dávky perorálního morfinu 1 Perorální dávka morfinu FENTANYL MYLAN (mg/den) Pro pediatrické pacienty 2 30-44 12 45-134 25 1 V klinických studiích tyto rozsahy denních perorálních dávek morfinu byly použity jako základ pro přepočet na fentanyl 2 Převod na dávkování fentanylu vyšší než 25 μ/h je u pediatrických pacientů stejný jako u dospělých U dětí, které dostávají více než 90 mg perorálního morfinu za den, jsou z klinických studií dosud dostupné pouze omezené informace. V pediatrických studiích byla požadovaná dávka fentanylu počítána konzervativně: dávka 30 mg - 44 mg perorálního morfinu za den nebo jeho ekvivalentního opioidu byla nahrazena jednou náplastí FENTANYL MYLAN 12 μg/h. Je zapotřebí si uvědomit, že tento přepočet konverze pro děti se týká pouze převedení z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentů) na náplasti FENTANYL MYLAN. Přepočet konverze by neměl být použit při převedení náplastí FENTANYL MYLAN na jiné opioidy vzhledem k nebezpečí předávkování. Analgetický účinek první dávky náplastí FENTANYL MYLAN nebude v prvních 24 hodinách optimální. Z toho důvodu by prvních 12 hodin po předvedení na FENTANYL MYLAN měl pacient užívat předchozí pravidelnou dávku analgetik. Dalších 12 hodin by měla být analgetika podávána dle klinické potřeby. Po dosažení vrcholových hladin fentanylu za 12 až 24 hodin se doporučuje sledování pacienta z hlediska nežádoucích účinků, k nimž může patřit hypoventilace, nejméně 48 hodin od zahájení léčby přípravkem FENTANYL MYLAN nebo od vytitrování dávky (viz rovněž bod 4.4.). Titrace dávky a udržovací dávka V případě nepostačujícího analgetického účinku přípravku FENTANYL MYLAN by měly být podány doplňující dávky morfinu nebo jiných krátkodobě působících opioidů. V závislosti na dodatečných potřebách analgezie a úrovně bolesti u dítěte může být posouzeno použití více náplastí. Zvyšování dávky by se mělo uskutečňovat v krocích po 12 μg/h. Způsob podávání Transdermální podání FENTANYL MYLAN má být aplikován na nepodrážděnou a neozářenou pokožku na plochý povrch trupu nebo paže. U malých dětí je horní část zad přednostní umístění pro aplikaci, aby se snížilo potenciální riziko odstranění náplasti dítětem. Náplast aplikujte na neochlupenou oblast kůže. Pokud to není možné, chlupy na místě aplikace před aplikací ustřihněte (místo neholte). Je-li potřeba místo před aplikací přípravku FENTANYL MYLAN očistit, mělo by to být provedeno vodou. Mýdla, oleje, pleťové vody nebo jakékoli jiné látky, které mohou dráždit pokožku nebo změnit její vlastnosti, nesmí být používány. 5/14

Kůže musí být před aplikací náplasti úplně suchá. Náplasti je třeba před použitím zkontrolovat. Náplasti, které jsou rozřízlé, oddělené nebo jakýmkoli způsobem poškozené, nesmí být použity. Náplasti přípravku FENTANYL MYLAN je třeba vyjmout z ochranného sáčku malým řezem v blízkosti uzavřené okraje sáčku a pak je třeba otevřený sáček opatrněroztrhnut rukou. Uchopte obě strany otevřeného sáčku a táhněte od sebe tak, že se sáček otevře ze tří stran, a vyjměte náplast. FENTANYL MYLAN má být aplikován bezprostředně po vyjmutí z uzavřeného sáčku. Nedotýkejte se lepicí strany náplasti. Po odstranění obou částí ochranné fólie je třeba transdermální náplast pevně přitlačit na místo dlaní ruky po dobu asi 30 sekund a ujistěte se, že náplast kompletně přilnula, a to zejména na okrajích. Pak si umyjte ruce čistou vodou. Náplast přípravku FENTANYL MYLAN by měla být ponechána po dobu 72 hodin. Po odstranění náplasti by měla být nová náplast aplikována na jinou část pokožky. Předtím, než je náplast aplikována na stejnou oblast kůže, by mělo uplynout několik dní. Potřeba další léčby by měla být posuzována v pravidelných intervalech. Aby se zabránilo narušení lepících vlastností náplasti, na pokožku, kam se má náplast aplikovat, se nesmí nanášet žádné krémy, oleje, pleťové vody nebo pudr. Náplast přípravku FENTANYL MYLAN nestříhejte. Náplast, která byla rozdělena, rozstřižena nebo poškozena, v žádném případě nepoužívejte. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní nebo pooperační bolest, protože během krátkodobého podávání není možná titrace dávky a protože může dojít k závažné respirační depresi. Těžké poškození centrálního nervového systému. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti, u kterých se objevily závažné nežádoucí účinky, musejí být po odstranění náplasti FENTANYL MYLAN ještě 24 hodin monitorováni, neboť sérové koncentrace fentanylu klesají postupně a jejich redukce přibližně na 50% je dosaženo za 17 hodin (v rozmezí 13 22 hodin). Útlum dýchání Tak jako u všech silných opioidů může u některých pacientů léčených fentanylem dojít k útlumu dýchání, a z důvodu tohoto účinku musí být sledováni. Respirační útlum může pokračovat i po sejmutí náplasti. Výskyt útlumu stoupá s dávkou fentanylu (viz bod 4.9). Látky působící na CNS mohou útlum dýchání zhoršovat (viz bod 4.5). Chronické onemocnění plic U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí nebo jinou chorobou plic může mít fentanyl ještě závažnější nežádoucí účinky. U těchto pacientů mohou opioidy zpomalit rytmus dýchání a zvýšit odpor dýchacích cest. Léková závislost a potenciální zneužití Po opakovaném podání opioidů se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost. Iatrogenně navozený návyk po podávání opioidů je vzácný. U pacientů se závislostí na drogách/alkoholu v anamnéze je vyšší riziko vzniku závislosti a zneužití léčby opioidy. Pacienty se zvýšeným rizikem zneužití opioidů lze přesto správně léčit lékovými formami opioidů s modifikovaným uvolňováním; u těchto pacientů je však nutné důkladnější monitorování známek nesprávného užívání, zneužívání nebo závislosti. Fentanyl může být zneužit stejným způsobem jako ostatní silně účinné opioidy. Při zneužití nebo záměrně nesprávném použití přípravku FENTANYL MYLAN může dojít k předávkování a/nebo k 6/14

úmrtí. Zvýšený nitrolební tlak Opatrnosti je zapotřebí při použití náplastí FENTANYL MYLAN u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky retence CO 2, např. pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem, poruchou vědomí nebo při bezvědomí. Opatrnost vyžaduje rovněž používání náplastí FENTANYL MYLAN u pacientů s mozkovými nádory. Srdeční onemocnění Fentanyl může vyvolat bradykardii. U pacientů s bradyarytmiemi je tedy zapotřebí zvýšené opatrnosti. Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s akutní hypovolemií. Preexistující symptomatickou hypotenzi a/nebo hypovolemii je nutno upravit před započetím léčby transdermálními náplastmi s fentanylem. Jaterní insuficience Fentanyl je v játrech metabolizován na neúčinné metabolity, jaterní insuficience může tedy prodloužit jeho vylučování. Dostávají-li pacienti s poruchami jaterních funkcí FENTANYL MYLAN, je zapotřebí je pečlivě sledovat z hlediska možných projevů toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku přípravku FENTANYL MYLAN snížit (viz bod 5.2). Renální insuficience Ledvinami se v nezměněné formě vylučuje méně než 10 % fentanylu a na rozdíl od morfinu nejsou známy aktivní metabolity vylučované ledvinami. Pokud jsou pacienti s renální insuficiencí léčeni náplastmi FENTANYL MYLAN, je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby snížit dávkování (viz bod 5.2). Horečka, aplikace vnějšího tepla Farmakokinetické studie naznačují, že sérové koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny asi o jednu třetinu, pokud teplota pokožky vzroste na 40 C. Pacienti s horečkou mají být proto sledováni ve vztahu k možným opioidním nežádoucím účinkům a dávka přípravku FENTANYL MYLAN by měla být dle potřeby upravena. Existuje potenciál pro zvýšené systémové uvolňování fentanylu závislé na teplotě, které může vést k možnému předávkování a smrti. Klinické studie na zdravých dobrovolnících ukázaly, že účinek tepla na náplast FENTANYL MYLAN zvyšuje střední hodnoty AUC fentanylu o 120 % a střední hodnoty c max o 61 %. Všechny pacienty je nutno upozornit, aby nevystavovali místa, kam je FENTANYL MYLAN aplikován, přímým zdrojům tepla, jako jsou nahřívací podušky, elektrické deky, vyhřívaná vodní lůžka, zahřívací nebo opalovací lampy, intenzivní opalování, ohřívací lahve, dlouhé horké koupele, sauny a horké vířivé koupele. Použití u starších pacientů Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat sníženou clearance, prodloužený poločas a mohou být senzitivnější k fentanylu než mladší pacienti. Dostávají-li starší pacienti FENTANYL MYLAN, je nutno je pečlivě sledovat s ohledem na možné známky toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku snížit (viz bod 5.2). Pediatrická populace FENTANYL MYLAN se nesmí podávat pediatrickým pacientům dosud neléčeným opioidy (viz bod 4.2). Možnost vzniku závažné, život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku použitého transdermálního přípravku FENTANYL MYLAN. FENTANYL MYLAN nebyl studován u dětí do 2 let. FENTANYL MYLAN by měl být podáván pouze dětem s tolerancí k opioidům ve věku 2 let nebo starším (viz bod 4.2). FENTANYL MYLAN nesmějí užívat děti mladší 2 let. K zabezpečení proti náhodnému pozření náplasti dětmi věnujte pozornost volbě místa aplikace náplasti FENTANYL MYLAN (viz bod 6.6) a pečlivě kontrolujte adhezi náplasti. 7/14

Pacienti s myasthenia gravis Mohou se objevit neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myasthenia gravis je nutná opatrnost. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podání jiných léků s tlumivým účinkem na centrální nervovou soustavu včetně opioidů, sedativ, hypnotik, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů, myorelaxancií, antihistaminik se sedativními účinky a alkoholických nápojů může navodit aditivní tlumivé účinky - hypoventilaci, hypotenzi a hlubokou sedaci, kóma nebo úmrtí. Uvedené kombinace proto vyžadují zvláštní péči a sledování pacienta. Fentanyl, léčivá látka s vysokou clearance, je rychle a extenzivně metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4. Současné podávání s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, troleandomycin, klarithromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem a amiodaron) s transdermálním fentanylem může způsobit vzestup plazmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit léčebné i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V tomto případě musí být pacient podroben mimořádnému dohledu. Současné podání inhibitorů CYP3A4 a transdermálního fentanylu se nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě sledován. Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) Použití přípravku FENTANYL MYLAN se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou současně léčeni IMAO. Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních nebo serotoninergních účinků. Proto nesmí být FENTANYL MYLAN používán ještě 14 dní po ukončení léčby IMAO. Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a u pacientů závislých na opioidech mohou navodit abstinenční příznaky. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Příslušné údaje o použití přípravku FENTANYL MYLAN u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie se zvířaty prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo, ačkoli se ukázalo, že fentanyl použitý jako i.v. anestetikum prostupuje v časném těhotenství placentou. U novorozeňat žen, které chronicky užívaly FENTANYL MYLAN během těhotenství, byly hlášeny neonatální abstinenční příznaky. FENTANYL MYLAN by neměl být používán v těhotenství, pokud to není bezpodmínečně nutné. Použití náplasti FENTANYL MYLAN během porodu se nedoporučuje, protože se nemá používat pro zvládnutí akutní a pooperační bolesti (viz bod 4.3). Navíc fentanyl prochází placentou a použití přípravku FENTANYL MYLAN během porodu může vést k respirační depresi novorozence. Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci/respirační depresi kojence. Kojení je tedy během léčby náplastí FENTANYL MYLAN a na alespoň 72 hodin po jejím odstranění nutno ukončit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fentanyl má silný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Toto působení lze očekávat zejména na počátku léčby, po jakékoliv změně dávkování, stejně jako ve spojení s alkoholem anebo antipsychotiky. Pacienti stabilizovaní na určité dávce se nemusí nevyhnutně 8/14

omezovat. Pacienti by se měli poradit s lékařem, zda smí řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě následujících četností: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1 000 až <1/100); vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), či není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových Nežádoucí účinky systémů Četnost Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Ospalost, závrať, bolest hlavy Hypersenzitivita Anorexie Nespavost, deprese, úzkost, stav zmatenosti, halucinace Třes, parestézie Agitace, dezorientace, euforická nálada Hypestézie, konvulze (včetně klonických křečí a záchvatů typu grand mal), ztráta paměti Mióza Anafylaktický šok, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce 9/14

Poruchy ucha a Vertigo labyrintu Srdeční poruchy Palpitace, tachykardie Bradykardie, cyanóza Cévní poruchy Hypertenze Hypotenze Respirační, Dyspnoe Respirační hrudní a deprese, mediastinální poruchy obtíže s dýcháním Gastrointestinální Ileus poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Nauzea, zvracení, zácpa Průjem, sucho v ústech, bolest břicha, bolest v nadbřišku, dyspepsie Hyperhidróza, svědění, vyrážka, erytém Svalové stahy Retence moči Únava, periferní otok, astenie, malátnost, pocit chladu Ekzém, alergická dermatitida, poruchy kůže, dermatitida, kontraktní dermatitida Svalové záškuby Erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce Reakce v místě aplikace, onemocnění podobné chřipce, pocit změněné tělesné teploty, přecitlivělost v místě aplikace, abstinenční příznaky Apnoe, hypoventilace Subileus Dermatitida v místě aplikace, ekzém v místě aplikace Bradypnoe Podobně jako u jiných opioidních analgetik se po opakovaném použití náplastí FENTANYL MYLAN může vyvinout tolerance, fyzická závislost a psychická závislost (viz bod 4.4). Abstinenční příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třes) se u některých pacientů mohou objevit po převedení z předchozí opioidní analgetické léčby na FENTANYL MYLAN nebo při náhlém ukončení léčby (viz bod 4.2). Byly hlášeny vzácné případy novorozenců 10/14

s neonatálními abstinenčními příznaky, pokud jejich matky užívaly fentanyl v těhotenství (viz bod 4.6). Pediatrická populace Profil nežádoucích účinků u dětí a mladistvých léčených fentanylem je podobný profilu u dospělých. V pediatrické populaci nebylo identifikováno jiné riziko než riziko očekávané při použití opioidů pro léčbu bolesti spojené se závažnou chorobou; nezdá se, že by existovalo specifické pediatrické riziko, je-li FENTANYL MYLAN použit u dětí od 2 let věku dle příslušných pokynů. Velmi časté nežádoucí účinky hlášené v pediatrických klinických studiích byly horečka, zvracení a nevolnost. 4.9 Předávkování Příznaky Projevem předávkování fentanylem je zesílení jeho farmakologických účinků, z nichž nejvýznamnějším je respirační deprese. Léčba Ke zvládnutí respirační deprese je okamžitým opatřením odstranění náplasti FENTANYL MYLAN a fyzická nebo verbální stimulace pacienta. Tyto zásahy lze kombinovat s následným podáváním specifického antagonisty opioidů naloxonu. Respirační deprese při předávkování však může přesáhnout dobu účinku antagonisty. Interval mezi dávkami i.v. antagonisty je proto zapotřebí volit pečlivě vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění náplasti. Někdy může nastat nutnost opakovaného podání naloxonu nebo kontinuální infúze. Zvrat narkotického účinku může vyústit i v akutní propuknutí bolesti a uvolnění katecholaminů. Vyžaduje-li to klinický stav, je zapotřebí zajistit a udržovat volné dýchací cesty pomocí orofaryngeálního vzduchovodu nebo endotracheální intubace, měl by být podán kyslík a v případě potřeby zavedena asistovaná nebo řízená ventilace. Dále je nutné zajistit adekvátní tělesnou teplotu a přívod tekutin. Při těžké nebo přetrvávající hypotenzi je nutné posoudit případnou hypovolémii a stav upravit vhodným parenterálním přívodemtekutin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Analgetika-anodyna, deriváty fenylpiperidinu, fentanyl ATC kód: N02AB03 Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní µ-receptor. Jeho primárními terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace. Minimální účinné analgetické sérové koncentrace fentanylu u pacientů, kteří dosud opioidy nedostávali, se pohybují v rozmezí 0,3 až 1,5 ng/ml; nežádoucí účinky se častěji objevují při překročení sérových koncentrací 2 ng/ml. Minimální účinná koncentrace i toxická koncentrace stoupají se zvyšující se tolerancí. Rychlost rozvoje tolerance se u jednotlivých pacientů velmi odlišuje. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Dospělí FENTANYL MYLAN zajišťuje kontinuální systémové dodání fentanylu během 72hodinových aplikačních period. Fentanyl je uvolňován relativně konstantní rychlostí. Koncentrační gradient, který existuje mezi matrixem a nižší koncentrací v kůži, umožňuje uvolňování léčivé látky. 11/14

Absorpce Po počáteční aplikaci přípravku FENTANYL MYLAN narůstají sérové koncentrace fentanylu postupně. Rovnovážného stavu je obvykle dosaženo mezi 12. a 24. hodinou a ten již zůstává relativně konstantní po uvedenou 72hodinovou aplikační periodu. Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou proporcionálně závislé na velikosti náplasti FENTANYL MYLAN. Na konci druhé 72hodinové aplikace je dosaženo sérových koncentrací v rovnovážném stavu, které jsou udržovány během dalších aplikací náplasti stejné velikosti. Farmakokinetický model ukazuje, že koncentrace fentanylu v séru mohou stoupnout o 14 % (rozmezí 0 26 %), pokud je nová náplast aplikována po 24 hodinách a nikoli po doporučených 72 hodinách. Distribuce Vazba fentanylu na proteiny plazmy je asi 84 %. Metabolismus Fentanyl patří k léčivým látkám s vysokou clearance a je rychle a extenzivně metabolizován převážně CYP3A4 v játrech. Hlavní metabolit, norfentanyl, je neaktivní. Nezdá se, že by kůže metabolizovala fentanyl aplikovaný transdermálně. To bylo zjištěno na lidských keratinocytech a v klinických studiích, ve kterých se 92 % dávky uvolněné ze systému objevilo ve formě nezměněného fentanylu v systémovém oběhu. Eliminace Po odstranění náplasti FENTANYL MYLAN klesají sérové koncentrace fentanylu postupně, biologický poločas představuje přibližně 17 hodin (rozmezí 13-22 hodin) po 24hodinové aplikaci. Po 72hodinové aplikaci se biologický poločas pohybuje mezi 20-27 hodinami. Nepřetržité vstřebávání fentanylu z kůže je příčinou pomalejšího mizení látky ze séra, než je tomu po i.v. infúzi, kde je biologický poločas přibližně 7 hodin (rozmezí 3 12 hodin). Fentanyl je metabolizován především v játrech. Po i.v. podání je během 72 hodin přibližně 75 % dávky fentanylu vyloučeno do moči, převážně ve formě metabolitů, nemetabolizovaný podíl činí méně než 10 %. Asi 9 % dávky lze prokázat ve stolici, převážně ve formě metabolitů. Průměrné hodnoty pro nevázané frakce fentanylu v plazmě se odhadují v rozmezí 13 a 21%. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Pediatrická populace Po přepočtu na tělesnou hmotnost byla clearance (l/hod/kg) u pediatrických pacientů asi o 82 % vyšší u dětí od 2 do 5 let a o 25% vyšší u dětí od 6 do 10 let než u dětí od 11 do 16 let, které mají clearance stejnou jako dospělí. Tyto poznatky byly zohledněny při stanovení doporučeného dávkování pro pediatrické pacienty. Starší a oslabené osoby Starší a oslabení pacienti mohou mít sníženou clearance fentanylu, což vede k prodlouženému biologickému poločasu. U pacientů s poškozením ledvin nebo jater může být clearance fentanylu změněna v důsledku změn plazmatických bílkovin a metabolické clearance, což má za následek zvýšení sérové koncentrace (viz bod 4.2 a 4.4). Jaterní insuficience Ve studii provedené s pacienty s jaterní cirhózou byla hodnocena farmakokinetika po jednorázové aplikaci přípravku FENTANYL MYLAN v dávce 50 µg/h. Ačkoli hodnoty t max a t 1/2 nebyly změněny, střední hodnota plazmatické c max byla zvýšena o přibližně 35 % a hodnota AUC o přibližně 73 %. Pacienty s jaterními poruchami je nutno důkladně monitorovat z hlediska známek fentanylové toxicity a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.4). 12/14

Renální insuficience Údaje získané ze studie provedené s pacienty podstupujícími transplantaci ledvin, kterým byl fentanyl podáván i.v., ukazují, že v této populaci pacientů může být clearance fentanylu snížena. Pacienty s poruchami funkce ledvin je nutno důkladně monitorovat z hlediska známek fentanylové toxicity a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity. Studie na zvířatech prokázaly sníženou fertilitu a zvýšenou mortalitu u plodů potkanů. Teratogenní účinky však nebyly prokázány. Dlouhodobé studie karcinogenity nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Adhezivní vrstva adhezivní akrylátový kopolymer 387-4287 Krycí vrstva polyesterová laminátová fólie (polethylene tereftalátová / ethylvinylacetátová fólie) bílý inkoust Ochranná vrstva silikonizovaná pegoterátová fólie 6.2 Inkompatibility K zamezení interference s adhezivními vlastnostmi náplasti by neměly být v oblasti, kde je aplikována náplast, aplikovány žádné krémy, oleje, roztoky nebo zásypy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Každá náplast je zabalena v zataveném sáčku (dětský bezpečnostní obal) z polyethylentereftalátu, bíle zbarveného LDPE, Al folie a LDPE. Sáčky jsou umístěny v papírové krabičce s příbalovou informací. Velikost balení: 3, 4, 5, 8, 10, 16, 20 transdermálních náplastí. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 13/14

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Z ekologických a bezpečnostních důvodů musí být i nepoužité a prošlé náplasti zlikvidovány bezpečně nebo vráceny do lékárny k likvidaci. Velké množství fentanylu zůstává v transdermální náplasti i po jejím použití. Použité náplasti musí být přeloženy na polovinu přilnavou lepící stranou směrem dovnitř a uchovávány ve vnějším obalu, dokud nejsou bezpečně zlikvidovány nebo vráceny do lékárny. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA FENTANYL MYLAN 12 mikrogramů/hodinu: 65/412/12-C FENTANYL MYLAN 25 mikrogramů/hodinu: 65/413/12-C FENTANYL MYLAN 50 mikrogramů/hodinu: 65/414/12-C FENTANYL MYLAN 75 mikrogramů/hodinu: 65/415/12-C FENTANYL MYLAN 100 mikrogramů/hodinu: 65/416/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 20. 6.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 20. 6.2012 14/14