SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NUCLAZOL 20 mg NUCLAZOL 40 mg Enterosolventní tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna enterosolvení tableta obsahuje esomeprazolum 20 mg (jako esomeprazolum magnesicum dihydricum). Jedna enterosolvení tableta obsahuje esomeprazolum 40 mg (jako esomeprazolum magnesicum dihydricum). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tableta 20 mg: Světle růžové, podlouhlé bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením 20 na jedné straně a o rozměrech přibližně 14,9 x 7,6 mm. 40 mg: Růžové, podlouhlé bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením 40 na jedné straně a o rozměrech přibližně 17,2 x 8,7 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí: Přípravek Nuclazol je indikován: Gastroezofageální refluxní choroba (GERD): - Léčba erozivní refluxní ezofagitidy - Dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci recidivy - Symptomatická léčba gastroezofageální refluxní choroby (GERD) Eradikace Helicobacter pylori v kombinaci s příslušnými antibakteriálními terapeutickými režimy: - Léčba duodenálního vředu souvisejícího s Helicobacter pylori - Prevence recidivy peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s Helicobacter pylori U pacientů vyžadujících pokračující léčbu NSAID: - Léčba žaludečních vředů souvisejících s léčbou nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) - Prevence žaludečních a dvanáctníkových vředů souvisejících s léčbou NSAID u rizikových pacientů Prevence opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů jako pokračování intravenózní léčby. 1/12

Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu. Dospívající od 12 let věku Gastroezofageální refluxní choroba (GERD): - Léčba erozivní refluxní ezofagitidy - Dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci recidivy - Symptomatická léčba gastroezofageální refluxní choroby (GERD) V kombinaci s antibiotiky k léčbě dvanáctníkového vředu způsobeného Helicobacter pylori. 4.2 Dávkování a způsob podání Tablety je třeba polykat celé spolu s tekutinou. Nesmí se žvýkat ani drtit. Pro pacienty, kteří mají obtíže při polykání, lze tablety rozpustit v polovině sklenice nesycené vody. Neměla by se používat žádná jiná tekutina, protože by se mohl rozpustit enterický potah. Míchejte, dokud se tableta nerozpadne, a poté vypijte tekutinu s peletami ihned nebo do 30 minut. Vypláchněte sklenici polovičním množstvím vody a obsah vypijte. Pelety se nesmějí žvýkat ani drtit. U pacientů, kteří nemohou polykat, lze tabletu nechat rozpadnout v nenasycené vodě a podávat žaludeční sondou. Je důležité pečlivě vyzkoušet, zda je zvolená stříkačka a žaludeční sonda vhodná. Pokyny pro přípravu a podání viz bod 6.6. Dospělí a mladiství od 12 let: Gastroezofageální refluxní choroba (GERD): - Léčba erozivní refluxní ezofagitidy 40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů. U pacientů, u kterých se ezofagitida nezhojila nebo u kterých příznaky přetrvávají, se doporučuje pokračovat v podávání po další 4 týdny - Dlouhodobé podávání pacientům se zhojenou ezofagitidou k prevenci recidivy 20 mg jednou denně. - Symptomatická léčba gastroezofageální refluxní choroby (GERD) 20 mg jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Jestliže po 4 týdnech nedošlo ke zvládnutí příznaků, je třeba pacienta dále vyšetřit. Jakmile příznaky vymizí, lze jejich následné kontroly dosáhnout dávkou 20 mg jednou denně. U dospělých lze použít režim podávání podle potřeby v dávce 20 mg jednou denně, pokud je třeba. U pacientů léčených NSAID s rizikem rozvoje žaludečních a dvanáctníkových vředů se následná kontrola symptomů s použitím režimu podávání podle potřeby nedoporučuje. Dospělí: Eradikace Helicobacter pylori v kombinaci s příslušnými antibakteriálními terapeutickými režimy: - Léčba duodenálního vředu souvisejícího s Helicobacter pylori - Prevence recidivy peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s Helicobacter pylori 20 mg esomeprazolu s 1 g amoxicilinu a 500 mg klarithromycinu, vše dvakrát denně po dobu 7 dnů. Pacienti vyžadující pokračující léčbu NSAID: - Léčba žaludečních vředů spojených s léčbou NSAID: Obvyklá dávka je 20 mg jednou denně. Trvání léčby je obvykle 4-8 týdnů. 2/12

- Prevence žaludečních a dvanáctníkových vředů souvisejících s léčbou NSAID u rizikových pacientů 20 mg jednou denně. Prevence opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů po i.v. léčbě 40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů po intravenózní léčbě jako prevence opětovného krvácení ze žaludečních nebo duodenálních vředů. Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu. Doporučená zahajovací dávka je 40 mg esomeprazolu dvakrát denně. Dále je třeba dávkování individuálně upravit a pokračovat v léčbě, dokud je klinicky indikována. Podle dostupných klinických údajů lze u většiny pacientů udržet příznaky pod kontrolou dávkami mezi 80 a 160 mg esomeprazolu denně. Při dávkách převyšujících 80 mg denně je třeba dávku rozdělit a podávat ve dvou dílčích dávkách. Dospívající od 12 let věku Léčba dvanáctníkového vředu způsobeného Helicobacter pylori Při výběru vhodné kombinační léčby je nutno vzít v úvahu příslušné národní, regionální a místní předpisy týkající se bakteriální resistence, doby léčby (nejčastěji 7 dní ale v některých případech až 14 dní) a vhodný výběr antibiotika. Léčba by měla být vedena specialistou. Doporučené dávkování je následující: Hmotnost Dávkování 30-40 kg Kombinace s dvěma antibiotiky: esomeprazol 20 mg, amoxicilin 750 mg a klarithromycin 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti, to vše společně dvakrát denně po dobu jednoho týdne. > 40 kg Kombinace s dvěma antibiotiky: esomeprazol 20 mg, amoxicilin 1 g a klarithromycin 500 mg, to vše společně dvakrát denně po dobu jednoho týdne. Děti mladší než 12 let Tento léčivý přípravek by se neměl užívat u dětí mladších než 12 let, protože nejsou dostupné žádné údaje. Porucha funkce ledvin U pacientů se sníženou funkcí ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávky. Vzhledem k omezené zkušenosti u pacientů se závažnou renální insuficiencí je třeba takové pacienty léčit s opatrností (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s mírným až středně závažným onemocněním jater se úprava dávky nevyžaduje. U pacientů se závažným onemocněním jater by se neměla překračovat maximální dávka 20 mg esomeprazolu (viz bod 5.2). Starší osoby U starších osob se nevyžaduje žádná úprava dávky. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku, substituované bezimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Esomeprazol se nemá podávat s nelfinavirem (viz bod 4.5). 3/12

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při výskytu jakýchkoliv alarmujících příznaků (například významný nezamýšlený úbytek tělesné hmotnosti, opakované zvracení, porucha polykání, zvracení krve nebo krev ve stolici) a při přítomnosti žaludečního vředu nebo při podezření na žaludeční vřed je třeba vyloučit maligní proces, protože léčba tímto přípravkem může zmírňovat symptomy a pozdržet stanovení správné diagnózy. Inhibitory protonové pumpy, obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (déle než 1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomenin proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů, zejména u starších osob a osob se známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10-40%. K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být adekvátně léčeni a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia. Pacienti léčící se dlouhodobě (zejména déle než jeden rok) mají být pod pravidelným dohledem. Hypomagnezémie U pacientů léčených dlouhodobě inhibitory protonové pumpy, jako je esomeprazol, byly hlášeny případy závažné hypomagnezémie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce, ve většině případů 1 rok. Hypomagnezémie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, křeče, závratě a ventrikulární arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty. U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení stavu poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnéziem. U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo jinými látkami, které mohou působit hypomagnezémii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnézia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu. Pacienti užívající léčbu podle potřeby by měli být poučeni, že se mají obrátit na svého lékaře, pokud se u nich změní povaha příznaků. Při předepisování esomeprazolu pro léčbu podle potřeby je třeba, vzhledem ke kolísajícím koncentracím esomeprazolu v krevní plazmě, zvážit možný vliv na interakce s jinými léky (viz bod 4.5). Při podávání esomeprazolu k eradikaci Helicobacter pylori je třeba uvážit možné lékové interakce pro všechny složky trojkombinace. Klarithromycin je účinným inhibitorem CYP3A4, a proto je třeba uvážit kontraindikace a interakce klarithromycinu, pokud se terapie touto trojkombinací používá u pacientů současně užívajících jiné léky metabolizované prostřednictvím CYP3A4, jako je cisaprid. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella a Campylobacter (viz bod 5.1). Podávání esomeprazolu společně s atanazavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud je podávání inhibitoru protonové pumpy a atazanaviru považováno za nevyhnutelné, doporučuje se pečlivé klinické sledování a zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg v kombinaci se 100 mg ritonaviru; dávka esomeprazolu by neměla překročit 20 mg. Esomeprazol je inhibitorem CYP2C19. Při zahajování a ukončování léčby esomeprazolem je třeba brát v úvahu potenciální interakce s léčivy metabolizovanými CYP2C19. Byla pozorována interakce mezi klopidogrelem a omeprazolem (viz bod 4.5). Klinický význam není jistý. Jako preventivní opatření se nedoporučuje souběžné podávání esomeprazolu a klopidogrelu. Interference s laboratorními testy Zvýšená hladina CgA může interferovat s testy na neuroendokrinní nádor. Dočasným přerušením léčby až pět dnů před testem lze tomuto vlivu zabránit Esomeprazol, stejně jako všechny acidoblokátory, může v důsledku hypo- nebo achlorhydrie snižovat absorpci vitamínu B 12 (cyanokobalaminu). Tato skutečnost má být zvážena u dlouhodobě léčených pacientů se sníženými tělními zásobami nebo s rizikovými faktory pro sníženou absorpci vitamínu B 12. 4/12

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léčiv Léčiva s absorpcí závislou na ph Snížená kyselost žaludečního obsahu v průběhu léčby esomeprazolem může zvyšovat nebo snižovat absorpci jiných léčiv, pokud je mechanismus absorpce ovlivňován aciditou žaludečního obsahu. Podobně jako při podávání jiných antisekrečních látek nebo antacid, může být absorpce ketokonazolu nebo itrakonazolu v průběhu léčby esomeprazolem snížena a absorpce digoxinu zvýšena. Současné podáváni esomeprazolu (20 mg denně) a digoxinu zdravým dobrovolníkům zvýšilo biodostupnost digoxinu o 10% (až o 30% u dvou z deseti subjektů). Toxicita digoxinu byla hlášena velmi vzácně. Přesto je však třeba postupovat opatrně při podávání esomeprazolu ve vysokých dávkách starším nemocným. Je třeba kromě toho posílit sledování léčby digoxinem. Byly hlášeny interakce omeprazolu s některými inhibitory proteáz. Klinická závažnost a mechanismus těchto hlášených interakcí nejsou vždy známy. Zvýšení intragastrálního ph v průběhu léčby omeprazolem může změnit absorpci inhibitorů proteáz. Další možné mechanismy interakce jsou vázané na inhibici CYP2C19. Při současném podávání atazanaviru a nelfinaviru s omeprazolem bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací těchto léčiv, a proto se jejich současné podávání nedoporučuje. Současné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) a atazanaviru 300 mg / ritonaviru 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k významnému snížení expozice k atazanaviru (snížení AUC, C max a C min asi o 75%). Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nevedlo ke kompenzaci vlivu omeprazolu na expozici atazanaviru. Současné podávání omeprazolu (20 mg jednou denně) a atazanaviru 400 mg / ritonaviru 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo ke snížení expozice atazanaviru o 30% ve srovnání s expozicí po podání atazanaviru 300 mg / ritonaviru 100 mg jednou denně bez omeprazolu 20 mg jednou denně. Současné podání omeprazolu (40 mg jednou denně) snížilo průměrnou hodnotu AUC nelfinaviru, c max a c min o 36-39% a průměrnou hodnotu AUC, c max a c min farmakologicky aktivního metabolitu nelfinaviru M8 o 75-92%. U saquinaviru (v kombinaci s ritonavirem) se sérové koncentrace zvýšily o 80-100%, pokud byl souběžně podáván omeprazol 40 mg jednou denně. Léčba omeprazolem 20 mg jednou denně neměla vliv na expozici darunaviru (v kombinaci s ritonavirem) a amprenaviru (v kombinaci s ritonavirem). Léčba esomeprazolem 20 mg jednou denně neměla vliv na expozici amprenaviru (samotný nebo v kombinaci s ritonavirem). Léčba omeprazolem 40 mg jednou denně nemá vliv na expozici lopinaviru (v kombinaci s ritonavirem). Vzhledem k podobným farmakodynamickým účinkům a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se současné podávání esomeprazolu a atazanaviru nedoporučuje. Současné podání esomeprazolu a nelfinaviru je kontraindikováno. Léčiva metabolizovaná CYP2C19 Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Pokud je esomeprazol podáván současně s léčivy, která jsou metabolizována CYP2C19, např. diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin, fenytoin aj., mohou se zvyšovat jejich plazmatické koncentrace, což může vést až k nutnosti snížit jejich dávku. Je to nutné vzít v úvahu především při preskripci přípravku podle potřeby. Současné podávání esomeprazolu v dávce 30 mg mělo za následek 45% snížení clearance diazepamu, substrátu pro CYP2C19. Současné podávání 40 mg esomeprazolu vedlo ke 13% zvýšení minimálních plazmatických koncentrací fenytoinu u epileptiků. Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace fenytoinu při nasazení esomeprazolu nebo v průběhu jeho vysazování. Omeprazol v dávce 40 mg jednou denně zvyšuje c max a AUCτ vorikonazolu (substrátu pro CYP2C19) o 15%, resp. o 41%. Současné podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčených warfarinem v průběhu klinického hodnocení nemělo vliv na dobu koagulace v rámci akceptovaných limitů. V průběhu postmarketingového sledování bezpečnosti přípravku však bylo při současném podávání obou léčiv hlášeno několik klinicky významných případů zvýšených hodnot INR. Při nasazování a ukončování léčby esomeprazolem u pacientů současně léčených warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty se doporučuje tyto pacienty sledovat. 5/12

Současné podávání 40 mg esomeprazolu a cisapridu zdravým dobrovolníkům vedlo k 32% zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) a k 31% prodloužení eliminačního biologického poločasu (T 1/2 ) cisapridu. Maximální plazmatické koncentrace (c max ) cisapridu však nebyly významně zvýšeny. Mírně prodloužený interval QTc při podávání samotného cisapridu se v kombinaci s esomeprazolem dále neprodlužoval (viz též bod 4.4.). Esomeprazol nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu. Krátkodobé klinické studie, které hodnotily současné podávání esomeprazolu a naproxenu nebo rofekoxibu, neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce. Ve zkřížené klinické studii byl podáván klopidogrel (300 mg úvodní dávka a dále 75 mg/den) samotný nebo s omeprazolem (80 mg ve stejnou dobu jako klopidogrel) po dobu 5 dnů. Expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu byla nižší o 46% (den 1) a o 42% (den 5), pokud byly klopidogrel a omeprazol podávány současně. Průměrná inhibice agregace trombocytů (IPA) se snížila o 47% (24 hodin) a o 30% (den 5), pokud byl klopidogrel a esomeprazol podáván souběžně. V jiné studii bylo prokázáno, že podávání klopidogrelu a omeprazolu v různou dobu nevede k vyloučení jejich interakce, která je pravděpodobně závislá na inhibičním účinku omeprazolu na CYP2C19. V observačních a klinických studiích byly zaznamenány nekonzistentní výsledky s ohledem na klinické konsekvence této farmakokinetické/farmakodynamické interakce, tj. závažné kardiovaskulární příhody. Vliv jiných léčiv na farmakokinetiku esomeprazolu Esomeprazol je metabolizován isoenzymy CYP2C19 a CYP3A4. Současné podávání esomeprazolu a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně, inhibitoru CYP3A4, mělo za následek dvojnásobné zvýšení hodnoty AUC pro esomeprazol. Současné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP3A4 může vést až ke zdvojnásobení hodnoty AUC pro esomeprazol. Inhibitor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvyšoval AUCτ omeprazolu o 280%. Úprava dávkování esomeprazolu pro oba uvažované případy však není obvykle nutná. Úprava dávkování je však potřebná při těžkém poškození jater a při dlouhodobém podávání. Léky známé jako induktory CYP2C19 nebo CYP3A4 či obou (jako například rifampicin a třezalka tečkovaná) mohou urychlit metabolismus esomeprazolu a tím snížit jeho sérové hladiny. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Klinické údaje o expozici těhotných žen účinkům esomeprazolu jsou nedostatečné. Data získaná z epidemiologických studií na větších souborech těhotných žen s racemátem, omeprazolem, ukazují, že nedochází k vývoji malformací ani toxickému poškození plodu. Studie na zvířatech s esomeprazolem neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky esomeprazolu na embryonální a fetální vývoj. Studie na zvířatech s racemátem neodhalily žádné nepříznivé účinky na průběh březosti, vrhu a postnatální vývoj. Při předepisování těhotným ženám je třeba opatrnosti. Není známo, zda se esomeprazol vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie u kojících žen. Proto kojící ženy nesmějí tento léčivý přípravek užívat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky. 4.8 Nežádoucí účinky V průběhu klinického hodnocení přípravku a v poregistračním období byly identifikovány následující nežádoucí účinky esomeprazolu. Nebyla prokázána závislost nežádoucích účinků na podávané dávce. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence: Velmi časté ( 10). Časté ( 1/100 až <1/10). Méně časté ( 1/1000 až <1/100). Vzácné ( 1/10000 až <1/1000). 6/12

Velmi vzácné (<1/10000). Není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Bolest hlavy Leukopenie, trombocytopenie Agranulocytóza, pancytopenie Není známo Reakce z přecitlivělosti, např. horečka, angioedém a anafylaktická reakce /šok Periferní edémy Hyponatrémie Hypomagn ezémie (viz bod 4.4), těžká hypomagne zémie může korelovat s hypokalcé Nespavost Závratě, parestézie, ospalost Vertigo Agitovanost, zmatenost, deprese Poruchy chuti Neostré vidění Bronchospasmus Agrese, halucinace mií Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Bolest břicha, zácpa, průjem, plynatost, nausea/zvra cení Sucho v ústech Zvýšení hodnot jaterních enzymů Stomatitida, gastrointestinální kandidóza Zánět jater s projevy žloutenky nebo bez nich Jaterní selhání, jaterní encefalopatie u pacientů s již existující poruchou jater 7/12

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Dermatitida, svědění, rash, kopřivka Fraktury proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů (viz bod 4.4) Alopecie, fotosensitivita Arthralgie, myalgie Erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (TEN) Svalová slabost Intersticiální nefritida Poruchy reprodukčního systému a prsu Gynekomastie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Nevolnost, zvýšené pocení 4.9 Předávkování Existují pouze velmi omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním. Symptomy popisované při požití 280 mg esomeprazolu zahrnují gastrointestinální příznaky a slabost. Jednotlivá dávka 80 mg esomeprazolu neměla klinicky závažné následky. Není známo specifické antidotum. Esomeprazol se ve vysoké míře váže na plazmatické bílkoviny a je tedy špatně dialyzovatelný. Podobně jako v jiných případech by léčba předávkování měla být symptomatická a zaměřena na podporu vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory protonové pumpy, ATC kód: A02BC05. Esomeprazol je S-izomer omeprazolu, který snižuje kyselou žaludeční sekreci specifickým mechanismem účinku. Jedná se o specifický inhibitor protonové pumpy v parietální buňce. Oba stereoizomery omeprazolu (R- i S-) mají podobné farmakodynamické účinky. Místo a mechanismus účinku Esomeprazol je slabou bazí a je koncentrován a konvertován na aktivní formu ve vysoce kyselém prostředí intracelulárních kanálků parietálních buněk. Zde inhibuje enzym H + K + -ATPázu (protonovou pumpu). Inhibuje bazální i stimulovanou kyselou žaludeční sekreci. Vliv na sekreci žaludeční kyseliny 8/12

Po perorálním podání esomeprazolu 20 mg a 40 mg nastupuje účinek do jedné hodiny po podání. Po opakovaném podání esomeprazolu 20 mg jednou denně po dobu 5 dnů se snižuje maximální sekrece žaludeční kyseliny po stimulaci pentagastrinem o 90% (měřeno 5. den 6-7 hodin po podání). Po 5 dnech podávání esomeprazolu 20 mg a 40 mg pacientům se symptomatickou refluxní chorobou jícnu se intragastrální ph > 4 udržuje v průměru 13 hodin, resp. 17 hodin, v rámci 24hodinového intervalu. Podíl pacientů s intragastrálním ph > 4 po dobu alespoň 8, 12 a 16 hodin byl 76%, 54% a 24% při podávání esomeprazolu 20 mg, resp. 97%, 92% a 56% při podávání esomeprazolu 40 mg. Při použití AUC místo plazmatické koncentrace léčivé látky existuje závislost mezi rozsahem inhibice kyselé žaludeční sekrece a expozicí léčivé látce. Terapeutické účinky inhibice kyselé žaludeční sekrece Zhojení refluxní ezofagitidy podáváním esomeprazolu 40 mg je dosaženo u asi 78% pacientů po 4 týdnech a u 93% pacientů po 8 týdnech. Jednotýdenní léčba esomeprazolem 20 mg dvakrát denně a příslušnými antibiotiky vede k úspěšné eradikaci H. pylori zhruba u 90 % pacientů. Po jednotýdenní eradikační léčbě není nutná následná monoterapie antisekrečními léky pro účinné zhojení vředu a vymizení symptomů při nekomplikovaných duodenálních vředech. V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studii byli pacienti s endoskopicky potvrzeným krvácením z peptického vředu charakterizovaným jako Forrest Ia, Ib, IIa nebo IIb (9%, 43%, 38% a 10%) randomizováni do skupiny dostávající esomeprazol ve formě roztoku pro infuzi (n=375) nebo do skupiny dostávající placebo (n=389). Po endoskopickém navození hemostázy byl pacientům podán buď esomeprazol v dávce 80 mg jako intravenózní infuze po dobu 30 minut s pokračující kontinuální infuzí rychlostí 8 mg/h, nebo placebo po dobu 72 hodin. Po počáteční 72hodinové fázi dostávali všichni pacienti 40 mg esomeprazolu perorálně po dobu 27 dnů k supresi kyselé žaludeční sekrece. Výskyt opakovaného krvácení v průběhu 3 dnů byl 5,9 % u skupiny léčené esomeprazolem a 10,3 % u skupiny na placebu. Třicátý den po léčbě byl výskyt opakovaného krvácení u skupiny léčené esomeprazolem 7,7% a u skupiny na placebu 13,6%. Další účinky mající vztah k inhibici kyselé žaludeční sekrece V průběhu léčby antisekrečními látkami vzrůstá důsledkem snížené kyselé žaludeční sekrece hladina sérového gastrinu. U některých pacientů dlouhodobě léčených esomeprazolem byl pozorován zvýšený počet enterochromafinních buněk (ECL buňky), patrně jako reakce na zvýšenou hladinu gastrinu. V průběhu dlouhodobé léčby antisekrečními látkami byl pozorován poněkud vyšší výskyt žaludečních žlázových cyst. Tyto změny jsou fyziologickým důsledkem účinné inhibice kyselé žaludeční sekrece, jsou benigní a zdají se být reverzibilní. Snížená kyselost žaludku dosažená jakýmkoliv způsobem, tj. i užíváním inhibitorů protonové pumpy, zvyšuje počet bakterií, které se normálně vyskytují v gastrointestinálním traktu. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella a Campylobacter. Ve dvou studiích s ranitidinem jako aktivním komparátorem vykazoval esomeprazol lepší účinek na hojení žaludečních vředů u pacientů užívajících NSAID, včetně COX-2 selektivních NSAID. Ve dvou studiích s použitím placeba jako komparátoru vykazoval esomeprazol lepší účinek při prevenci žaludečních a dvanáctníkových vředů u pacientů užívajících NSAID (starších než 60 let a/nebo s předchozím výskytem vředu), včetně včetně COX-2 selektivních NSAID. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce Esomeprazol je acidolabilní, a proto se perorálně podává jako enterosolventní granule. Konverze in vivo na R-stereoizomer je zanedbatelná. Absorpce esomeprazolu je rychlá a maximálních 9/12

plazmatických koncentrací je dosaženo asi 1-2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost esomeprazolu po jednorázovém podání 40 mg esomeprazolu je 64% a zvyšuje se až na 89% po opakovaném podání jednou denně. Odpovídající hodnoty pro 20 mg esomeprazolu jsou 50%, resp. 68%. Zdánlivý distribuční objem esomeprazolu v ustáleném stavu u zdravých jedinců je asi 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol se váže z 97% na plazmatické bílkoviny. Současný příjem potravy oddaluje a snižuje absorpci esomeprazolu. Toto zjištění významně neovlivňuje účinek esomeprazolu na žaludeční aciditu. Biotransformace a eliminace Esomeprazol je úplně metabolizován enzymovým systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní část metabolismu probíhá na isoenzymu CYP2C19, tj. hydroxylace a demethylace esomeprazolu. Další přeměny probíhají na isoenzymu CYP3A4, tj. tvorba esomeprazol sulfonu, hlavního metabolitu nalezeného v plazmě. Dále uvedené charakteristiky odrážejí situaci u tzv. rychlých metabolizátorů s funkčním isoenzymem CYP2C19. Celková plazmatická clearance esomeprazolu je asi 17 l/h po jednorázovém podání a asi 9 l/h po opakovaném podání. Plazmatický biologický poločas esomeprazolu je po opakovaném podání jednou denně asi 1,3 h. Farmakokinetika esomeprazolu byla studována v dávkovém rozmezí do 40 mg dvakrát denně. Hodnota AUC se zvyšuje po opakovaném podání esomeprazolu. Vzestup hodnoty AUC je závislý na dávce. Výsledkem je zvětšování hodnoty AUC po opakovaném podání, které je však větší, než by odpovídalo podané dávce. Tento na čase a na dávce závislý efekt je výsledkem sníženého "first pass" metabolismu a systémové clearance po opakovaném podání, pravděpodobně jako důsledek inhibice CYP2C19 esomeprazolem a/nebo esomeprazol sulfonem. Esomeprazol je zcela eliminován z plazmy v průběhu dávkového intervalu (podávání jednou denně) bez tendence ke kumulaci léčivé látky. Hlavní metabolity esomeprazolu neovlivňují kyselou žaludeční sekreci. Téměř 80% podané perorální dávky esomeprazolu je vyloučeno močí ve formě metabolitů a zbytek stolicí. Méně než 1% dávky esomeprazolu se vylučuje do moči v nezměněné formě. Zvláštní skupiny populace U asi 2,9 ± 1,5% populace chybí funkční isoenzym CYP2C19 a proto jsou takoví jedinci označováni jako pomalí metabolizátoři. U těchto jedinců probíhá metabolismus esomeprazolu pravděpodobně cestou CYP3A4. Po opakovaném podávání esomeprazolu 40 mg jednou denně se průměrná hodnota AUC u těchto lidí zvětšila o 100% ve srovnání s CYP2C19 aktivními metabolizátory. Hodnota c max se zvýšila o 60%. Tato zjištění nemají vliv na doporučené dávkování přípravku. Metabolismus esomeprazolu se významně nemění u starších lidí (71-80 roků). Po jednorázovém podání esomeprazolu 40 mg je průměrná hodnota AUC asi o 30% větší u žen než u mužů. Po opakovaném podání esomeprazolu jednou denně se rozdíly stírají a nemají vliv na dávkování esomeprazolu. Zhoršené funkce orgánů Metabolismus esomeprazolu může být zpomalen u pacientů s mírnou a středně závažnou hepatální insuficiencí. U pacientů se závažným poškozením funkce jater je metabolismus esomeprazolu zpomalen. Plocha AUC je dvakrát větší, a proto by u pacientů se závažnou jaterní dysfunkcí neměla být překročena denní dávka 20 mg esomeprazolu. Při dávkování jednou denně není tendence ke kumulaci esomeprazolu ani hlavních metabolitů esomeprazolu. Pacienti s renální insuficiencí nebyli v klinických studiích sledováni. Vzhledem k tomu, že se ledviny podílejí pouze na vylučování metabolitů esomeprazolu a nikoliv na vylučování parentní látky, nepředpokládá se, že by byl při zhoršené funkci ledvin ovlivněn metabolismus samotného esomeprazolu. 10/12

Pediatrická populace Dospívající ve věku 12 až 18 roků: Po opakovaném podání dávky 20 mg, resp. 40 mg esomeprazolu je celková expozice léčivu pro obě dávky (AUC) a doba potřebná k dosažení maximální plazmatické koncentrace (t max ) u této věkové kategorie podobná jako u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na karcinogenitu u laboratorních potkanů, kterým byl podáván omeprazol, prokázala hyperplazii žaludečních ECL buněk a výskyt karcinoidů žaludku. Tyto morfologické změny žaludeční sliznice potkanů jsou výsledkem navozené hypergastrinémie v důsledku snížené kyselé žaludeční sekrece po dlouhodobém podávání antisekrečních látek. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Μannitol Mikrokrystalická celulóza Natrium-lauryl-sulfát Hyprolóza Mastek Disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%, Propylenglycol Triethyl-citrát Polysorbát 80 Glycerol-monostearát 40-55 Koloidní bezvodý oxid křemičitý Hypromelóza Magnesium-stearát Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Krospovidon Potah tablety: Hypromelóza 2506/15 (E464) Oxid titaničitý (E171) Polydextrosa (E1200) Mastek (E553b) Maltodextrin Střední nasycené triacylglyceroly Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172). 11/12

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 15 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25ºC. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr (OPA/Al/PVC/Al) Velikost balení 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 a 100 enterosolventních tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Podání přípravku žaludeční sondou 1. Vložte tabletu do vhodné injekční stříkačky a naplňte ji asi 25 ml vody a 5 ml vzduchu. Pro některé sondy je vhodnější dispergace v 50 ml vody, aby se zabránilo ucpání sondy peletami. 2. Okamžitě třepejte injekční stříkačkou po dobu 2 minut až do rozpuštění tablety. 3. Stříkačku držte ústím směrem nahoru a ujistěte se, že nedošlo k jejímu ucpání. 4. Nasaďte stříkačku na sondu a stále ji držte ústím směrem nahoru. 5. Protřepejte stříkačku a obraťte ji ústím směrem dolů. Okamžitě aplikujte 5-10 ml do sondy. Poté stříkačku obraťte ústím směrem nahoru a opět protřepejte (držte stříkačku ústím vzhůru, aby se zabránilo ucpání stříkačky). 6. Obraťte stříkačku ústím směrem dolů a okamžitě aplikujte dalších 5-10 ml. Opakujte postup, až je stříkačka prázdná. 7. Naplňte stříkačku 25 ml vody a 5 ml vzduchu a opakujte postup v bodě 5, pokud je nutné vymýt suspenzi, která ulpěla ve stříkačce nebo sondě. Některé sondy je třeba naplnit 50 ml vody. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ICN Polfa Rzeszów S.A. Przemyslowa 2 35-959 Rzeszów Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Nuclazol 20 mg: 09/668/11-C Nuclazol 40 mg: 09/669/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 19.10.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 15.7.2012 12/12