SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Sp.zn.sukls179417/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Esomeprazol Actavis 20 mg Esomeprazol Actavis 40 mg enterosolventní tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Esomeprazol Actavis 20 mg Jedna enterosolventní tableta obsahuje esomeprazolum 20 mg (odpovídá esomeprazolum magnesicum dihydricum 21,75 mg). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 5,65 mg sacharózy. Esomeprazol Actavis 40 mg Jedna enterosolventní tableta obsahuje esomeprazolum 40 mg (odpovídá esomeprazolum magnesicum dihydricum 43,5 mg). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 11,3 mg sacharózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tableta. 20 mg: světle růžová, elipsovitá, bikonvexní potahovaná tableta o rozměrech 6,55 x 13,6 mm. 40 mg: růžová, elipsovitá, bikonvexní potahovaná tableta o rozměrech 8,2 x 17 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace [Esomeprazol Actavis 20 mg] Esomeprazol Actavis 20 mg je u dospělých indikován k léčbě těchto onemocnění: Refluxní choroba jícnu (GERD) - léčba erozivní refluxní ezofagitidy - dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci recidivy - symptomatická léčba refluxní choroby jícnu (GERD) V kombinaci s příslušnými antibakteriálními terapeutickými režimy k eradikaci Helicobacter pylori a - zhojení duodenálního vředu souvisejícího s Helicobacter pylori a - prevenci relapsu peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s přítomností Helicobacter pylori. Pacienti vyžadující pokračující léčbu NSAID - zhojení žaludečních vředů souvisejících s léčbou NSAID 1

- prevence žaludečních a duodenálních vředů souvisejících s léčbou NSAID u rizikových pacientů. Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu. Esomeprazol Actavis 20 mg je u dospívajících ve věku od 12 let indikován k léčbě těchto onemocnění: Refluxní choroba jícnu (GERD) - léčba erozivní refluxní ezofagitidy - dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci relapsu - symptomatická léčba refluxní choroby jícnu (GERD). - V kombinaci s antibiotiky při léčbě duodenálního vředu způsobeného Helicobacter pylori [Esomeprazol Actavis 40 mg] Esomeprazol Actavis 40 mg je u dospělých indikován k léčbě těchto onemocnění: Refluxní choroba jícnu (GERD) - léčba erozivní refluxní ezofagitidy Prevence opětovného krvácení z peptických vředů jako pokračování intravenózní léčby. Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu. Esomeprazol Actavis 40 mg je u dospívajících ve věku od 12 let indikován k léčbě těchto onemocnění: Refluxní choroba jícnu (GERD) - léčba erozivní refluxní ezofagitidy 4.2 Dávkování a způsob podání [Esomeprazol Actavis 20 mg] Dávkování Dospělí Refluxní choroba jícnu (GERD) léčba erozivní refluxní ezofagitidy 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 4 týdnů. U pacientů, u kterých se ezofagitida nezhojila, nebo kteří mají přetrvávající symptomy, se doporučují další 4 týdny léčby. dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou pro zabránění recidivy 20 mg esomeprazolu jednou denně. symptomatická léčba refluxní choroby jícnu (GERD) 20 mg esomeprazolu jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Jestliže nedošlo ke kontrole symptomů po 4 týdnech, je třeba pacienta dále vyšetřit. Jakmile symptomy vymizí, lze jejich následné kontroly dosáhnout dávkou 20 mg esomeprazolu jednou denně. Lze použít režim podávání podle potřeby v dávce 20 mg esomeprazolu jednou denně, pokud je potřeba. U pacientů léčených NSAID s rizikem rozvoje žaludečních a duodenálních vředů se následná kontrola symptomů s použitím režimu podle potřeby nedoporučuje. 2

V kombinaci s příslušnými antibakteriálními terapeutickými režimyk eradikaci Helicobacter pylori a zhojení duodenálního vředu souvisejícího s Helicobacter pylori a prevenci recidivy peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s Helicobacter pylori. 20 mg esomeprazolu s 1 g amoxicilinu a 500 mg klarithromycinu, vše dvakrát denně po dobu 7 dnů. Pacienti vyžadující pokračující léčbu NSAID zhojení žaludečních vředů souvisejících s léčbou NSAID: obvyklá dávka je 20 mg esomeprazolu jednou denně. Délka léčby 4-8 týdnů. prevence žaludečních a duodenálních vředů souvisejících s léčbou NSAID u rizikových pacientů: 20 mg esomeprazolu jednou denně. Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu Doporučená zahajovací dávka esomeprazolu je 40 mg dvakrát denně. Poté je třeba dávkování individuálně upravit a léčba má pokračovat, dokud je klinicky indikována. Na základě dostupných klinických údajů lze u většiny pacientů udržet příznaky pod kontrolou dávkami mezi 80 mg až 160 mg esomeprazolu denně. Při dávkách převyšujících 80 mg denně je třeba dávku rozdělit a podávat ji dvakrát denně. Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávky nevyžaduje. Vzhledem k omezeným zkušenostem s léčbou u pacientů se závažnou renální insuficiencí je třeba takové pacienty léčit s opatrností (viz bod 5.2). Pacieni s poruchou funkce jater U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater se úprava dávky nevyžaduje. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater se nemá překračovat maximální dávka 20 mg esomeprazolu (viz bod 5.2). Starší pacienti U starších pacientů se úprava dávky nevyžaduje. Pediatrická populace Dospívající ve věku od 12 let Refluxní choroba jícnu (GERD) léčba erozivní refluxní ezofagitidy 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 4 týdnů. U pacientů, u kterých se ezofagitida nezhojila, nebo kteří mají přetrvávající symptomy, se doporučují další 4 týdny léčby. dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou pro zabránění recidivy 20 mg esomeprazolu jednou denně. symptomatická léčba refluxní choroby jícnu (GERD) 20 mg esomeprazolu jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Jestliže nedošlo ke kontrole symptomů po 4 týdnech, je třeba pacienta dále vyšetřit. Jakmile symptomy vymizí, lze jejich následné kontroly dosáhnout dávkou 20 mg esomeprazolu jednou denně. Léčba duodenálního vředu způsobeného Helicobacter pylori Při výběru vhodné kombinační léčby je nutno přihlédnout k národním, regionálním a místním pokynům týkajícím se bakteriální rezistence, délce trvání léčby (nejčastěji 7 dní, ale někdy až 14 dní) a správného použití antibakteriálních látek. Léčba má probíhat pod dozorem specialisty. 3

Doporučené dávkování je: Tělesná hmotnost Dávkování 30-40 kg Kombinace se dvěma antibiotiky: esomeprazol 20 mg, amoxicilin 750 mg a klarithromycin 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti jsou podávány společně dvakrát denně po dobu jednoho týdne. > 40 kg Kombinace se dvěma antibiotiky: esomeprazol 20 mg, amoxicilin 1 g a klarithromycin 500 mg jsou podávány společně dvakrát denně po dobu jednoho týdne. Děti mladší než 12 let věku Přípravek Esomeprazol Actavis 20 mg se dětem mladším než 12 let věku nemá podávat. Mohou být k dispozici vhodnější lékové formy. Způsob podání Tablety je třeba polykat celé spolu s tekutinou. Tablety se nesmí žvýkat ani drtit. Pro pacienty, kteří mají obtíže při polykání, lze tablety rozpustit v polovině sklenice neperlivé vody. Nemají se používat žádné jiné tekutiny, jelikož by se mohl rozpustit enterosolventní potah. Má se míchat, dokud se tablety nerozpustí, a vypít tekutinu s peletami ihned nebo do 30 minut. Sklenice se má vypláchnout polovičním množstvím vody a obsah vypít. Pelety se nesmí žvýkat ani drtit. U pacientů, kteří nemohou polykat, lze tablety rozpustit v neperlivé vodě a podávat žaludeční sondou. Je důležité pečlivě vyzkoušet vhodnost zvolené stříkačky a žaludeční sondy. Pokyny pro přípravu a podání viz bod 6.6. [Esomeprazol Actavis 40 mg] Dávkování Dospělí Refluxní choroba jícnu (GERD) léčba erozivní refluxní ezofagitidy. 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 4 týdnů. U pacientů, u kterých se ezofagitida nezhojila, nebo kteří mají přetrvávající symptomy, se doporučují další 4 týdny léčby. Prevence opětovného krvácení z peptických vředů jako pokračování intravenózní léčby 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 4 týdnů po intravenózní léčbě k prevenci opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů. Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu Doporučená zahajovací dávka esomeprazolu je 40 mg dvakrát denně. Poté je třeba dávkování individuálně upravit a léčba má pokračovat, dokud je klinicky indikována. Na základě dostupných klinických údajů lze u většiny pacientů udržet symptomy pod kontrolou dávkami mezi 80 mg až 160 mg esomeprazolu denně. Při dávkách převyšujících 80 mg denně je třeba dávku rozdělit a podávat ji ve dvou dílčích dávkách. 4

Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávky. Vzhledem k omezeným zkušenostem s léčbou u pacientů se závažnou renální insuficiencí je třeba takové pacienty léčit s opatrností (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater se úprava dávky nevyžaduje. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater se nemá překračovat maximální dávka 20 mg esomeprazolu (viz bod 5.2). Starší pacienti U starších pacientů není třeba žádné úpravy dávky. Pediatrická populace Dospívající ve věku od 12 let Refluxní choroba jícnu (GERD) léčba erozivní refluxní ezofagitidy 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 4 týdnů. U pacientů, u kterých se ezofagitida nezhojila, nebo kteří mají přetrvávající symptomy, se doporučují další 4 týdny léčby. Děti mladší než 12 let věku Přípravek Esomeprazol Actavis 40 mg se nemá podávat dětem mladším než 12 let věku, protože o užívání v této věkové skupině nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Tablety je třeba polykat celé spolu s tekutinou. Tablety se nesmí žvýkat ani drtit. Pro pacienty, kteří mají obtíže při polykání, lze tablety rozpustit v polovině sklenice neperlivé vody. Nemají se používat žádné jiné tekutiny, jelikož by se mohl rozpustit enterosolventní potah. Má se míchat, dokud se tablety nerozpustí, a vypít tekutinu s peletami ihned nebo do 30 minut. Sklenice se má vypláchnout polovičním množstvím vody a obsah vypít. Pelety se nesmí žvýkat ani drtit. U pacientů, kteří nemohou polykat, lze tablety rozpustit v neperlivé vodě a podávat žaludeční sondou. Je důležité pečlivě vyzkoušet vhodnost zvolené stříkačky a žaludeční sondy. Pokyny pro přípravu a podání viz bod 6.6. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku, na substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Esomeprazol se nemá podávat spolu s nelfinavirem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při výskytu jakéhokoli varovného symptomu (např. významný nezamýšlený úbytek tělesné hmotnosti, opakované zvracení, dysfagie, hematemeze nebo meléna) a v případě podezření nebo potvrzení žaludečního vředu je třeba vyloučit maligní proces, jelikož léčba esomeprazolem může zmírňovat symptomy a tím oddálit stanovení správné diagnózy. 5

Dlouhodobé užívání Dlouhodobě léčení pacienti (zejména pacienti léčení déle než rok) mají být pod pravidelným lékařským dohledem. Léčba podle potřeby Pacienti užívající léčbu podle potřeby mají být poučeni, že se mají obrátit na svého lékaře, pokud se u nich změní povaha symptomů. Eradikace Helicobacter pylori Při předepisování esomeprazolu k eradikaci Helicobacter pylori je třeba uvážit možné lékové interakce pro všechny složky trojkombinace. Klarithromycin je účinným inhibitorem CYP3A4, a proto je třeba uvážit kontraindikace a interakce klarithromycinu, pokud se tato terapie trojkombinací používá u pacientů současně užívajících jiné léky metabolizované prostřednictvím CYP3A4, jako je např. cisaprid. Gastrointestinální infekce Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella a Campylobacter (viz bod 5.1). Absorpce vitaminu B 12 Esomeprazol, stejně jako všechny látky blokující tvorbu žaludeční kyseliny, může snížovat absorpci vitaminu B 12 (kyanokobalamin) v důsledku hypo- nebo achlorhydrie. To je třeba vzít v úvahu u pacientů se sníženými tělesnými zásobami vitaminu B12 nebo s rizikovými faktory pro sníženou absorpci vitaminu B 12 při dlouhodobé léčbě. Hypomagnezemie U pacientů léčených dlouhodobě inhibitory protonové pumpy, jako je esomeprazol, byly hlášeny případy závažné hypomagnezemie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce, ve většině případů 1 rok. Hypomagnezemie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, křeče, závratě a ventrikulární arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty. U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení stavu poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnéziem. U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo jinými látkami, které mohou působit hypomagnezemii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnézia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu. Riziko fraktury Inhibitory protonové pumpy, obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (déle než 1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomenin proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů, zejména u starších osob a osob se známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10 40 %. K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být adekvátně léčeni a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia. Kombinace s jinými léčivými přípravky Souběžné podávání esomeprazolu s atazanavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5.). Pokud je kombinace atazanaviru s inhibitorem protonové pumpy posouzena jako nezbytná, je doporučeno provádět pečlivé klinické monitorování v kombinaci se zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg a 100 mg ritonaviru; dávka esomeprazolu nesmí překročit 20 mg. Esomeprazol je inhibitorem CYP2C19. Při zahájení nebo ukončování léčby esomeprazolem je třeba vzít v úvahu možné interakce s léčivy, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C19. Byla zaznamenána interakce mezi klopidogrelem a omeprazolem (viz bod 4.5). Klinický význam této interakce je nejistý. Jako preventivní opatření se nedoporučuje současné užívání esomeprazolu a klopidogrelu. 6

Při preskripci esomeprazolu k terapii podle potřeby je třeba zvážit důsledky interakcí s jinými léčivy, a to kvůli měnícím se plazmatickým koncentracím esomeprazolu (viz bod 4.5). Sacharóza Tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo s insuficiencí sacharázy-isomaltázy nesmějí tento léčivý přípravek užívat. Interference s laboratorními testy Zvýšená hladina CgA může může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních tumorů. Aby se zabránilo této interferenci, léčba esomeprazolem má být dočasně přerušena a to nejméně 5 dnů před vyšetřením CgA (viz bod 5.1). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léčivých látek Inhibitory proteáz U omeprazolu byly hlášeny interakce s některými inhibitory proteáz. Klinický význam a mechanizmy těchto hlášených interakcí nejsou zcela známy. Zvýšené ph v žaludku během léčby omeprazolem může změnit absorpci inhibitorů proteáz. Další možné mechanismy interakce jsou prostřednictvím inhibice CYP2C19. Byly hlášeny snížené sérové hladiny atazanaviru a nelfinaviru, pokud jsou podávány společně s omeprazolem a současné podávání se nedoporučuje. Současné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) s atazanavirem 300 mg / ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k podstatnému snížení expozice atazanaviru (asi 75% pokles hodnot AUC, C max a C min ). Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nekompenzovalo vliv omeprazolu na expozici atazanaviru. Současné podávání omeprazolu (20 mg jednou denně) s atazanavirem 400 mg / ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům mělo za následek pokles přibližně o 30 % v expozici atazanaviru ve srovnání s expozicí pozorovanou u atazanaviru 300 mg / ritonaviru 100 mg denně bez omeprazolu 20 mg denně. Současné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) snížilo průměrnou AUC nelfinaviru, C max a C min o 36 až 39% a průměrná AUC, C max a C min pro farmakologicky aktivní metabolit M8 byly sníženy o 75 až 92%. Vzhledem k podobným farmakodynamickým účinkům a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se současné podávání esomeprazolu a atazanaviru nedoporučuje (viz bod. 4.4), a současné podávání esomeprazolu a nelfinaviru je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pro sachinavir (při současném podávání ritonaviru) byly hlášeny zvýšené hladiny (80 až 100%) během současné léčby omeprazolem (40 mg denně). Léčba omeprazolem 20 mg jednou denně neměla žádný vliv na expozici darunaviru (se součaným podáváním ritonaviru) a amprenaviru (při současném podávání ritonaviru). Léčba esomeprazolem 20 mg denně neměla žádný vliv na expozici amprenaviru (s a bez současného podávání ritonaviru). Léčba omeprazolem 40 mg denně neměla žádný vliv na expozici lopinaviru (se současným podáváním ritonaviru). Methotrexát Během současného podávání s inhibitory protonové pumpy byly u některých pacientů hlášeny zvýšené hladiny methotrexátu. Při podávání vysokých dávek methotrexátu může být nutné zvážit dočasné přerušení léčby esomeprazolem. Takrolimus 7

Byly hlášeny zvýšené hladiny takrolimu podávaného současně s esomeprazolem. Častější monitorování koncetrací takrolimu i renální funkce (clearance kreatininu), mají být provedena a v případě potřeby má být upraveno dávkování takrolimu. Léčivé přípravky s absorpcí závislou na ph Snížení kyselosti obsahu žaludku v průběhu léčby esomeprazolem a dalšími inhibitory protonové pumpy může snížit nebo zvýšit absorpci léčivých látek, jejichž absorpce je závislá na žaludečním ph. Stejně jako při užívání ostatních léčivých látek snižujících žaludeční aciditu se může při léčbě esomeprazolem snížit absorpce léčivých látek jako je ketokonazol, itrakonazol a erlotinib a zvýšit absorpce digoxinu. Současné podávání omeprazolu (20 mg denně) a digoxinu zdravým dobrovolníkům zvyšovalo biologickou dostupnost digoxinu o 10 % (až 30 % u dvou z deseti subjektů). Toxicita digoxinu byla hlášena vzácně. Opatrnosti je však zapotřebí při podávání vysokých dávek esomeprazolu starším pacientům. Při léčbě digoxinem musí být prováděny častější kontroly léčby digoxinem. Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C19 Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Proto při kombinaci esomeprazolu s léky metabolizovanými prostřednictvím CYP2C19, jako je diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin fenytoin atd., mohou být koncentrace těchto léků v krevní plazmě zvýšené a může být potřebné snížení dávky. To je třeba uvážit zejména při předepisování esomeprazolu k léčbě podle potřeby. Diazepam Současné podávání 30 mg esomeprazolu vedlo k 45% poklesu clearance substrátu CYP2C19 diazepamu. Fenytoin Současné podávání 40 mg esomeprazolu vedlo k 13% zvýšení minimálních plazmatických koncentrací fenytoinu u pacientů s epilepsií. Při zahájení nebo ukončení esomeprazolem se doporučuje sledování koncentrací fenytoinu v krevní plazmě. Vorikonazol Omeprazol (40 mg jednou denně) zvýšoval hodnoty C max a AUC t vorikonazolu (substrátu CYP2C19) o 15 %, respektive o 41 %. Cilostazol Omeprazol, stejně jako esomeprazol, působí na CYP2C19 inhibičně. Omeprazol podávaný ve zkřížené studii zdravým dobrovolníkům v dávce 40 mg zvyšil C max a AUC cilostazolu o 18 %, resp. o 26 % a jednomu z jeho aktivních metabolitů zvýšil C max o 29 % a AUC o 69 %. Cisaprid U zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání 40 mg esomeprazolu k 32% zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) a k 31% prodloužení eliminačního biologického poločasu (t 1/2 ) cisapridu, avšak bez významného zvýšení maximálních plazmatických hladin cisapridu. Mírně prodloužený QTc interval pozorovaný po podání samotného cisapridu se již dále neprodlužoval při podání cisapridu v kombinaci s esomeprazolem (viz též bod 4.4). Warfarin Současné podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem v klinické studii ukázalo, že koagulační časy byly v přijatelném rozmezí. Avšak po uvedení na trh bylo při současné léčbě hlášeno několik izolovaných případů klinicky významně zvýšených hodnot INR. Při zahajování a ukončování současné léčby esomeprazolem během léčby warfarinem a jinými kumarinovými deriváty se doporučuje sledování. Klopidogrel Výsledky ze studií na zdravých subjektech ukázaly farmakokinetickou (PK)/farmakodynamickou (PD) interakci mezi klopidogrelem (300 mg nárazová dávka následovaná dávkováním 75 mg/den) a esomeprazolem 8

(40 mg perorálně jednou denně), což vedlo ke snížení expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu v průměru o 40 % a snížení maximální inhibice (indukovanou ADP) agregace krevních destiček v průměru o 14%. Pokud byl klopidogrel podáván společně s fixní kombinací esomperazolu 20mg + ASA 81 mg ve srovnání pouze s klopidogrelem ve studii u zdravých subjektů, byla snížena expozice o téměř 40% aktivního metabolitu klopidogrelu. Nicméně, maximální hladiny inhibice (indukované ADP) agregace krevních destiček u těchto subjektů byly stejné ve skupině léčené klopidogrelem a skupině léčené klopidogrelem + skupinou kombinovaných produktů (esomperazol + ASA). V observační i klinické studii byly získány nekonzistentní údaje ohledně klinických důsledků farmakokinetické/farmakodynamické interakce esomeprazolu, pokud jde o velké kardiovaskulární příhody. Jako preventivní opatření má být zamezeno současnému užívání klopidogrelu. Zkoumané léčivé přípravky, u kterých nebyla zjištěna klinicky relevantní interakce Amoxicilin a chinidin Ukázalo se, že esomeprazol nemá žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu. Naproxen nebo rofekoxib Krátkodobé studie hodnotící současné podávání esomeprazolu buď s naproxenem nebo s rofekoxibem neukázaly žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku esomeprazolu Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19 a/nebo CYP3A4 Esomeprazol se metabolizuje prostřednictvím CYP2C19 a CYP3A4. Současné podávání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4 klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) vedlo k dvojnásobné expozici (vyjádřené jako AUC) esomeprazolu. Současné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP3A4 může vést k více než dvojnásobné expozici esomeprazolu. Inhibitor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvýšoval AUC omeprazolu o 280 %. V žádné z obou těchto situací obecně není vyžadována úprava dávky esomeprazolu. Úpravu dávky je však třeba uvážit u pacientů se závažným zhoršením funkce jater a při indikaci dlouhodobé léčby. Léčivé přípravky, které indukují CYP2C19 a/nebo CYP3A4 Léčivé látky, o kterých je známo, že indukují CYP2C19 nebo CYP3A4 nebo oba izoenzymy (jako je rifampicin a třezalka tečkovaná), mohou vést ke sníženým sérovým hladinám esomeprazolu tím, že zrychlí metabolizaci esomeprazolu. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Klinické údaje o expozici esomeprazolu v těhotenství jsou nedostatečné. U racemické směsi omeprazolu neukazují údaje z velkého počtu exponovaných těhotenství na základě epidemiologických studií žádné malformační či fetotoxické účinky. Studie s esomeprazolem u zvířate neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na embryonálního/fetálního vývoj. Studie s racemickou směsí u zvířat neukázaly na přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh březosti, vrhu nebo postnatální vývoj. Při předepisování těhotným ženám je nutná opatrnost. Průměrné množství údajů u těhotných žen (v rozmezí 300-1000 ukončených těhotenství) ukazuje, že esomeprazol nevyvolává malformace ani není toxický ve vztahu k plodu/novorozenci. Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). 9

Kojení Není známo, zda se esomeprazol vylučuje do lidského mateřského mléka. Neexistuje dostatek informací o vlivu esomeprazolu na novorozence/kojence.. Esomeprazol se nemá v průběhu kojení užívat. Fertilita Studie na zvířatech s racemickou směsí omeprazolu podávaného perorálně nenaznačují vliv na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Esomeprazol má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako je závrať (měné často) a rozmazané vidění (vzácně) (viz bod 4.8). Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje, pokud jsou takto postiženi. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu V klinických studijích (a také v poregistračním používání) byly nejčastěji hlášeny bolest hlavy, bolest břicha, průjem a nauzea. Bezpečnostní profil je navíc podobný pro různé lékové formy, terapeutické indikace, věkové skupiny a populace pacientů. Nebyly identifikovány žádné nežádoucí účinky závislé na dávce. Tabulkový přehled nežádoucích účinků V klinických studiích s esomeprazolem a po uvedení přípravku na trh byly zjištěny nebo vzniklo podezření na následující nežádoucí účinky. U žádného z nich nebyla zjištěna závislost na dávce. Jednotlivé reakce jsou klasifikovány podle četnosti velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné leukopenie, tromobocytopenie agranulocytóza, pancytopenie Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce, např. horečka, angioedém a anafylaktická reakce / šok Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Není známo periferní edém hyponatremie hypomagnezemie, (viz bod 4.4); závažná hypomagnezemie může korelovat s hypokalcemií, hypomagnezemie může být spojena i s hypokalemií Psychiatrické poruchy Méně časté Insomnie Velmi vzácné agitovanost, zmatenost, deprese agresivita, halucinace 10

Poruchy nervového systému Časté bolesti hlavy Méně časté závratě, parestézie, somnolence poruchy vnímání chuti Poruchy oka rozmazané vidění Poruchy ucha a labyrintu Méně časté vertigo Respirační, hrudní a mediastinální poruchy bronchospasmus Gastrointestinální poruchy Časté bolest břicha, zácpa, průjem, flatulence, nauzea / zvracení Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté Není známo Méně časté Velmi vzácné Méně časté Velmi vzácné Méně časté Velmi vzácné Velmi vzácné Velmi vzácné sucho v ústech stomatitida, gastrointestinální kandidóza mikroskopická kolitida zvýšené hodnoty jaterních enzymů hepatitida se žloutenkou nebo bez ní selhání jater, encefalopatie u pacientů se stávající poruchou funkce jater dermatitida, svědění, vyrážka, kopřivka alopecie, fotosenzitivita erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (TEN) fraktury proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů (viz. bod 4.4) artralgie, myalgie svalová slabost intersticiální nefritida, u některých pacientů bylo současné hlášeno selhání ledvin gynekomastie 11

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace malátnost, zvýšené pocení Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Existují pouze velice omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním. Symptomy popisované v souvislosti s užitím dávky 280 mg byly gastrointestinální symptomy a slabost. Jednotlivé dávky 80 mg esomeprazolu byly bez komplikací. Není známo specifické antidotum. Esomeprazol se v rozsáhlé míře váže na bílkoviny krevní plazmy, a proto jej lze špatně dialyzovat. Podobně jako v jiných případech předávkování má být léčba symptomatická a je třeba přijmout obecná podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s poruchou acitidy, inhibitory protonové pumpy. ATC kód: A02BC05. Esomeprazol je S-izomer omeprazolu a snižuje sekreci žaludeční kyseliny specificky cíleným mechanizmem působení. Je specifickým inhibitorem protonové pumpy v parietální buňce. R-izomer i S-izomer omeprazolu mají podobný farmakodynamický účinek. Mechanizmus účinku Esomeprazol je slabá báze, která se koncentruje a přeměňuje na aktivní formu v silně kyselém prostředí sekrečních kanálků parietální buňky, kde inhibuje enzym H + K + -ATPázu - protonovou pumpu, a inhibuje jak bazální i stimulovanou sekreci kyseliny. Farmakodynamické účinky Po perorálním podání esomeprazolu 20 mg a 40 mg nastupuje účinek do jedné hodiny. Po opakovaném podávání 20 mg esomeprazolu jednou denně po dobu pěti dnů se snižuje maximální sekrece kyseliny po stimulaci pentagastrinem o 90 % (měřeno v 5. dnu podávání, 6 až 7 hodin po podání). Po pěti dnech perorálního podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu se intragastrické ph vyšší než 4 udržuje v průměru 13 hodin (20 mg), respektive 17 hodin (40 mg) v rámci 24hodinového intervalu u pacientů se symptomatickým onemocněním GERD. Podíl počtu pacientů s intragastrickým ph vyšším než 4 po dobu alespoň 8, 12 a 16 hodin byl v případě esomeprazolu 20 mg 76 %, 54 % a 24 %, odpovídající hodnoty pro esomeprazol 40 mg byly 97 %, 92 % a 56 %. Při použití veličiny AUC místo koncentrace v krevní plazmě byl ukázán vztah mezi inhibicí sekrece kyseliny a expozicí léčivé látce. 12

Vyléčení refluxní ezofagitidy podáváním esomeprazolu 40 mg nastává zhruba u 78 % pacientů po čtyřech týdnech a u 93 % pacientů po osmi týdnech. Jednotýdenní podávání 20 mg esomeprazolu dvakrát denně a příslušnými antibiotiky vede k úspěšné eradikaci H. pylori zhruba u 90 % pacientů. Po jednotýdenní eradikační léčbě není nutná následná monoterapie antisekrečními léky pro účinné zhojení vředu a vymizení symptomů při nekomplikovaných duodenálních vředech. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byli pacienti s endoskopicky potvrzeným krvácením z peptického vředu, charakterizovaným jako Forrest Ia, Ib, IIa nebo IIb (9 %, 43 %, 38 %, respektive 10 %), randomizováni do skupiny dostávající esomeprazol ve formě infuzního roztoku (n=375) nebo do skupiny užívající placebo (n=389). Po endoskopickém navození hemostázy byl pacientům podán buď esomeprazol v dávce 80 mg ve formě intravenózní infuze po dobu 30 minut s pokračující kontinuální infuzí rychlostí 8 mg/h, nebo placebo po dobu 72 hodin. Po počáteční 72hodinové fázi dostávali všichni pacienti 40 mg esomeprazolu perorálně po dobu 27 dní k supresi kyselé žaludeční sekrece. Výskyt opakovaného krvácení v průběhu 3 dnů byl 5,9 % u skupiny léčené esomeprazolem a 10,3 % u skupiny na placebu. Třicátý den po léčbě byl výskyt opakovaného krvácení u skupiny léčené esomeprazolem 7,7 % oproti 13,6 % ve skupině na placebu. Během léčby antisekrečními léčivými přípravky vzrůstá hladina sérového gastrinu jako odpověď na sníženou kyselou žaludeční sekreci. Chromogranin A (CgA) se také zvyšuje v důsledku snížené žaludeční acidity. Zvýšená hladina chromograninu A (CgA) může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních tumorů. Zprávy z literatury nazančují, že léčbu inhibitorem protonové pumpy je třeba dočasně přerušit 5 dnů před měřením CgA. Pokud CgA a hladiny gastrinu nejsou normalizovány po 5 dnech, měření se musí opakovat 14 dní po ukončení lěčby esomeprazolem. Během dlouhodobé léčby esomeprazolem byl u dětí i dospělých pozorován zvýšený počet ECL (enterochromafinních) buněk, který může souviset se zvýšenými hladinami gastrinu v krevním séru. Zjištění nejsou považována za klinicky významné. Během dlouhodobé léčby antisekrečními léky byla hlášena poněkud zvýšená frekvence výskytu žaludečních žlázových cyst. Tyto změny jsou fyziologickým důsledkem účinné inhibice kyselé žaludeční sekrece, jsou benigní a zdají se být reverzibilní. Snížená kyselost žaludku dosahovaná jakýmkokliv způsobem, včetně užívání inhibitorů protonové pumpy, zvyšuje počty bakterií v žaludku, které se normálně vyskytují v gastrointestinálním traktu. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella a Campylobacter a u hospitalizovaných pacientů též Clostridium difficile. Klinická účinnost Ve dvou studiích s ranitidinem jako aktivním komparátorem vykazoval esomeprazol lepší účinek na hojení žaludečních vředů u pacientů užívajících NSAID, včetně COX-2 selektivních NSAID. Ve dvou studiích s použitím placeba jako komparátoru vykazoval esomeprazol lepší účinek při prevenci žaludečních a duodenálních vředů u pacientů užívajících NSAID (starších 60 let a/nebo s předchozím výskytem vředu) včetně COX-2 selektivních NSAID. Pediatrická populace Ve studii s pediatrickými pacienty GERD (<1 až 17 let věku) užívajících dlouhodobě inhibitory protonové pumpy se u 61 % pacientů vyvinul mírný stupeň ECL buněčné hyperplazie s neznámým klinickým významem a bez vývoje atrofické gastritidy nebo karcinoidního tumoru. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Esomeprazol je labilní v kyselém prostředí a podává se perorálně ve formě enterosolventních granulí. Přeměna in vivo na R-izomer je zanedbatelná. Absorpce esomeprazolu je rychlá, maximální plazmatické 13

koncentrace je dosaženo přibližně za 1 až 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost po podání jednorázové dávky 40 mg je 64 % a zvyšuje se na 89 % po opakovaném podávání jednou denně. Pro 20 mg esomeprazolu jsou odpovídající hodnoty 50 %, respektive 68 %. Příjem potravy jednak zpomaluje, jednak snižuje absorpci esomeprazolu, to však významně neovlivňuje účinek esomeprazolu na intragastrickou aciditu. Distribuce Zdánlivý distribuční objem za rovnovážného stavu u zdravých jedinců je přibližně 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol je z 97 % vázán na plazmatické proteiny. Biotransformace Esomeprazol je úplně metabolizován systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní část metabolismu esomeprazolu závisí na polymorfním CYP2C19, odpovídajícím za tvorbu hydroxylovaných a demethylovaných metabolitů esomeprazolu. Zbývající část závisí na další specifické izoformě, CYP3A4, odpovědné za tvorbu esomeprazolsulfonu, hlavního metabolitu v krevní plazmě. Eliminace Níže uvedené parametry odrážejí hlavně farmakokinetiku u osob s funkčním enzymem CYP 2C19, tzv. rychlých metabolizátorů. Celková plazmatická clearance je zhruba 17 l/h po jednorázové dávce a zhruba 9 l/h po opakovaném podávání. Plazmatický eliminační poločas je asi 1,3 hodiny po opakovaném podávání jednou denně. Esomeprazol je zcela eliminován z plazmy mezi jednotlivými dávkami bez tendence ke kumulaci při podávání jednou denně. Hlavní metabolity esomeprazolu nemají žádný účinek na sekreci žaludeční kyseliny. Téměř 80 % perorální dávky esomeprazolu se vyloučí ve formě metabolitů močí a zbývající podíl stolicí. Méně než 1 % mateřské látky se nachází v moči. Linearita/nelinearita Farmakokinetika esomeprazolu byla studována při dávkách do 40 mg dvakrát denně. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase se při opakovaném podávání esomeprazolu zvyšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a vede k nelineárnímu zvýšení AUC po opakovaném podávání. Tato závislost na času a dávce je důsledkem poklesu metabolismu při prvním průchodu játry (first-pass metabolismu) a systémové clearance, pravděpodobně způsobeného inhibicí enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovým metabolitem. Zvláštní skupiny pacientů Pomalí metabolizátoři Přibližně 2,9 +- 1,5 % populace postrádá funkční enzym CYP2C19 a tyto osoby jsou označovány jako pomalí metabolizátoři. U těchto jedinců probíhá metabolismus esomeprazolu pravděpodobně hlavně cestou CYP3A4. Po opakovaném podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla střední hodnota plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase u pomalých metabolizátorů přibližně o 100 % vyšší ve srovnání s jedinci, kteří měli funkční enzym CYP2C19 (rychlí metabolizátoři). Maximální plazmatické koncentrace se zvýšily přibližně o 60 %. Tato zjištění nemají vliv na doporučené dávkování esomeprazolu. Pohlaví Po jednorázovém podání esomeprazolu 40 mg je průměrná hodnota plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase u žen asi o 30 % větší než u mužů. Po opakovaném podání jednou denně není vliv pohlaví patrný. Tato pozorování nemají vliv na dávkování esomeprazolu. Porucha funkce jater Metabolismus esomeprazolu u pacientů s mírnou až středně závažnou dysfunkcí jater může být narušen. Metabolismus je zpomalen u pacientů se závažnou dysfunkcí jater, což vede ke dvojnásobnému zvětšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase. Proto se u pacientů se závažnou jaterní dysfunkcí nemá překročit dávka 20 mg. Esomeprazol nebo jeho hlavní metabolity nevykazují při podávání jednou denně tendenci ke kumulaci. 14

Porucha funkce ledvin Studie u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebyly provedeny. Jelikož ledvina odpovídá za vylučování metabolitů esomeprazolu, avšak nikoli za eliminaci mateřské látky, nepředpokládá se změna metabolismu esomeprazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Starší pacienti U starších pacientů se metabolismus esomeprazolu významně nemění (71-80 let). Pediatrická populace Dospívající ve věku 12 až 18 let Po opakovaném podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu byla celková expozice (AUC) a doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace léku (t max ) u dospívajících ve věku od 12 do 18 let pro obě dávky esomeprazolu podobné jako u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat při expozicích, které jsou podobné expozicím klinickým a s možnou relevancí pro klinické použití byly následující: Studie karcinogenity při podávání racemické směsi potkanům zjistily hyperplazii ECL buněk a karcinoidy. Tyto změny žaludeční sliznice u potkanů jsou výsledkem navozené hypergastrinémie žaludku, vkterá nastává sekundárně v důsledku snížení tvorby žaludeční kyseliny, a jsou pozorovány po dlouhodobém podávání inhibitorů kyselé žaludeční sekrece. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Pelety: Disperze kopolymerů MA/EA 1:1 30% (obsahuje kyselinu methakrylovou, polysorbát 80 a natrium-laurylsulfát) Mastek Triethyl-citrát Hypromelosa Zrněný cukr (obsahuje sacharózu a kukuřičný škrob) Magnesium-stearát Hyprolosa Glycerol-monostearát 40-50 Polysorbát 80 Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Povidon 30 Makrogol 6000 Krospovidon Natrium-stearyl-fumarát Potah tablet Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E 172) 15

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 18 měsíců [Pouze lahvičky]: Po prvním otevření lahvičky: 6 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání OPA/Aluminium/PVC-Aluminium blistry: Uchovávejte při teplotě do 30 C. Aluminium-PVC/PVDC blistry: Uchovávejte při teplotě do 25 C. HDPE lahvičky: Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a obsah balení HDPE lahvičky obsahující vysoušedlo, uzavřené LDPE víčkem. Velikosti balení: 30, 100, 250 nebo 500 tablet. Aluminium-PVC/PVDC nebo OPA/Aluminium/PVC-Aluminium blistry. Velikosti balení: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 a 140 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Podání žaludeční sondou 1. Vložte tabletu do vhodné stříkačky, a tu naplňte přibližně 25 ml vody a asi 5 ml vzduchu. Pro některé sondy je vhodnější dispergace v 50 ml vody, aby se zabránilo ucpání sondy peletami. 2. Ihned stříkačkou třepejte,dokud se tableta zcela nerozpadne. 3. Držte stříkačku špičkou (hrotem) vzhůru a zkontrolujte, že špička není ucpaná. 4. Připojte stříkačku na sondu a stále ji držte špičkou vzhůru. 5. Protřepejte stříkačku a obraťte ji špičkou dolů. Pak ihned vstříkněte 5 až 10 ml do sondy. Poté stříkačku ihned obraťte a protřepejte (stříkačka se musí držet špičkou vzhůru, aby se zabránilo ucpání). 6. Obraťte stříkačku špičkou dolů a ihned vstříkněte dalších 5 až 10 ml do sondy. Tento postup opakujte, dokud se stříkačka nevyprázdní. 7. Naplňte stříkačku 25 ml vody a 5 ml vzduchu a opakujte krok č. 5, aby se vypláchla veškerá usazenina, která zůstala ve stříkačce. Pro některé sondy je potřeba 50 ml vody. Zvláštní opatření pro likvidaci Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 16

220 Hafnarfjordur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Esomeprazol Actavis 20 mg: 09/073/13-C Esomeprazol Actavis 40 mg: 09/074/13-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 6. 2. 2013 10. DATUM REVIZE TEXTU 12.12.2014 17