OPOMÍJENÝ PROBLÉM GERIATRIE: OSTEOPORÓZA MU Ù

OPOMÍJENÝ PROBLÉM GERIATRIE: OSTEOPORÓZA MU Ù O. RÙ IÈKOVÁ SOUHRN Osteoporóza je onemocnění s masovým výskytem, postihující převážně starší populaci. Osteoporózou je ohrožena každá 3. žena a každý 6. muž kavkazské rasy ve věku nad 50 let. V České republice osteoporóza postihuje 15 % mužů a 33 % žen ve věku nad 50 let a 39 % mužů a 47 % žen ve věku nad 70 let, celkově tedy více než 5 % obyvatel. Přesto zůstávala mužská osteoporóza řadu desetiletí bez povšimnutí. U mužů je nutná přítomnost androgenů k dosažení optimální hodnoty vrcholné kostní hmoty (BMD), maximální velikosti kosti a udržení rovnovážného stavu remodelace kosti. Deficience testosteronu vede k akceleraci kostní ztráty. Četné účinky cirkulujícího testosteronu jsou zprostředkovány estrogeny. Estrogen je dominantním pohlavním steroidem regulujícím kostní resorpci, zatímco estrogen a testosteron společně, jsou důležité pro kostní novotvorbu u mužů. Ztráta trámčité kosti probíhá u mužů převážně ztenčováním, u žen zejména v prvních letech po menopauze ztrátou konektivity trámců. Celotělový obsah minerálů je u mužů o 25 30 % větší než u žen. Muži mají kosti větší než ženy a velikost kosti je nezávislou determinantou pevnosti kosti. Hodnota plošné BMD v oblasti obratlů je vyšší u mužů než u žen, avšak volumometrická BMD je stejná u obou pohlaví. U mužů tedy dochází ke zlomeninám při vyšších hodnotách BMD. Důsledkem osteoporózy jsou zlomeniny, které výrazně zhoršují kvalitu života a mohou zkracovat jeho délku. Relativní riziko fraktury krčku femoru je pro 50letou ženu 9 18 %, pro 50letého muže 3 6 %. Ukazuje se, že až 30 % všech fraktur krčku a 20 % páteřních fraktur se týká mužů. Až 20 %pacientů, kteří utrpěli frakturu krčku femoru, do roka umírá, 30 40 % je trvale odkázáno na pomoc jiných osob. U mužů je vyšší mortalita při zlomeninách než u žen. Standardem pro stanovení diagnózy je měření denzity kostního minerálu v oblasti proximálního femoru. Základem prevence i léčby mužské osteoporózy je podávání kombinace kalcia a vitaminu D, léky první volby jsou bisfosfonáty a při prokázaném hypogonadizmu u mladších mužů testosteron, lékem druhé volby je kalcitonin. Osteoanabolickým lékem na poli mužské osteoporózy pro pacienty ve vysokém riziku zlomenin je parathormon. KLÍÈOVÁ SLOVA osteoporóza mužů osteoporotické zlomeniny léčba osteoporózy mužů kalcium vitamin D testosteron kalcitonin bisfosfonáty teriparatid Osteoporóza je onemocnění s masovým výskytem, postihující převážně starší populaci. Na základě denzitometrických studií je možné předpokládat, že osteoporózou je ohrožena každá 3. běloška a každý 6. běloch ve věku nad 50 let. V České republice osteoporóza postihuje 15 % mužů a 33 % žen ve věku nad 50 let a 39 % mužů a 47 % žen ve věku nad 70 let, celkově tedy více než 5 % obyvatel. Mužská osteoporóza zůstávala řadu desetiletí bez povšimnutí. Dle údajů National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III, 1988 1994) [42] je prevalence osteoporózy v oblasti kyčle u mužů nad 50 let 3 6 %, u žen stejné věkové skupiny se toto číslo pohybuje v rozmezí 13 18 %. Osteoporóza má nižší prevalenci u mužů než u žen. Tato výhoda částečně souvisí s větší hodnotou body mass indexu, s větší velikostí mužských kostí, s větším nárůstem kostní hmoty během růstu, absencí výrazného poklesu hormonální činnosti odpovídající menopauze a s kratší očekávanou délkou života ve srovnání se ženami. Patofyziologie mužské osteoporózy je kromě hypogonadálních stavů a dalších sekundárních příčin velmi málo prozkoumána. Na rozdíl od jasných diagnostických i léčebných kritérií osteoporózy u postmenopauzálních žen zde tato guidelines neexistují a pouze se přebírají postupy z léčby osteoporózy postmenopauzální [1]. U mužů je nutná přítomnost androgenů k dosažení optimální hodnoty vrcholné kostní hmoty (BMD), maximální velikosti kosti a udržení rovnovážného stavu remodelace kosti. Celková koncentrace testosteronu a estrogenu se s věkem příliš nemění, klesá však koncentrace jejich volné frakce o 30 až 50 % ve věku 80 let. Náhle vzniklá deficience testosteronu vede k akceleraci kostní ztráty. Četné účinky cirkulujícího testosteronu jsou zprostředkovány estrogeny po lokální aromatizaci v cílové tkáni. U mužů ve vyšším věku je lepší korelace mezi ÈES GER REV 2008; 6(2): 73 82 73

ABSTRACT A neglected issue of geriatrics: osteoporosis in men. Osteoporosis is a disease with mass occurrence afflicting especially elderly population. Osteoporosis threatens every third white female and every sixth white male over 50 years of age. In the Czech Republic, the disease afflicts 15 % of men and 33 % of women over 50 and 39 % of men and 47 % of women over 70 years of age i.e. in total more than 5 % of the population. Osteoporosis in men used to be a neglected health issue for decades. For men, to achieve an optimum peak bone mass (PBM), maximum bone size and to maintain bone remodelation in equilibrium state presence of androgens is necessary. Testosterone deficiency results in acceleration of bone loss. Numerous effects of circulating testosterone are mediated through estrogens. Estrogen has been considered a dominant sex steroid regulating bone resorption; while both, estrogen and testosterone together are important for male bone formation. In men, trabecular bone loss occurs in a form trabecular thinning; in women, there is a loss of connectivity between the trabecular plates. Whole-body content of minerals in men is about 25 30 % higher than in women. Men s bones are larger then women s; the size of bones is an independent determinant of bone strength. Vertebral PBM is higher in men than in women; but volumetric BMD is the same for both sexes. In men, fractures thus occur with higher PBM. Osteoporosis results in fractures worsening significantly quality of life and shortening the life respectively. For a fifty-year-old woman, femoral neck fracture risk amounts to 9 18 %; for a fifty-year-old man, the risk amounts to 3 6 %. It has been proven that up to 30 % of all cases of femoral neck fractures and 20 % of spinal fractures respectively concern men. 20 30 % of patients, who have suffered a femoral fracture, die within a year; 30 40 % is permanently dependent on help of other people. In men, mortality in connection with femoral fracture is higher than in women. To establish diagnosis, a standard procedure includes bone mineral densitometry of proximal femur. Basic prevention and therapy of osteoporosis in men consists of administration of combination of calcium and vitamin D; first-choice drugs are bisfosfonates and testosterone; a second-choice drug is calcitonin. For male patients with the highest risk of osteoporotic fractures there is a promising drug parathormone. KEY WORDS osteoporosis in men osteoporotic fractures therapy of osteoporosis in men calcium vitamin D testosterone calcitonin bisphosphonate teriparatide množstvím kostní hmoty a koncentracemi estrogenů než mezi množstvím kostní hmoty a hladinami androgenů. Biologicky dostupný estradiol E2 je nezávislým prediktorem BMD u starších mužů a je zodpovědný za anabolický účinek androgenů [2]. Estrogen byl shledán dominantním pohlavním steroidem regulujícím kostní resorpci, zatímco estrogen a testosteron, společně, jsou důležité pro kostní formaci u mužů. Ztráta trabekulární kosti probíhá u mužů ztenčováním, u žen ztrátou konektivity trámců. Rozdílná pevnost kostí a rozdíl v prevalenci zlomenin mezi pohlavími mohou být dány větší velikostí kostí u mužů. V průběhu puberty dochází u chlapců na periostu k osteoformaci vlivem působení androgenů, estrogeny zde působí inhibičně. Na endostálním povrchu estrogeny inhibují resorpci a snad stimulují formaci, androgeny zde mají efekt mizivý. V průběhu puberty kosti nabývají u chlapců především periostálně a u dívek endostálně. Celotělový obsah minerálů je u mužů o 25 až 30 % větší než u žen. Velikost kosti je nezávislou determinantou pevnosti kosti. Hodnota plošné BMD v oblasti obratlů je vyšší u mužů než u žen především proto, že obratle jsou větší, resp. nejsou vyšší, ale jsou širší. Proximální femur je u mužů delší a širší. Vzhledem k větším rozměrům kostí mají muži větší sílu kostí. Hodnota BMD může být falešně nadhodnocena u jedinců s většími kostmi. Muži mají hodnotu BMD vyšší než ženy ve všech oblastech, avšak volumometrická BMD je stejná u obou pohlaví. U mužů tedy dochází ke zlomeninám při vyšších hodnotách BMD [3]. Důsledkem osteoporózy jsou zlomeniny, které výrazně zhoršují kvalitu života a zkracují jeho délku. Riziko fraktury krčku femoru je pro 50letou ženu 9 18 %, pro 50letého muže 3 6 %. 20 30 % pacientů, kteří utrpěli tuto zlomeninu, do roka umírá, 30 40 % je trvale odkázáno na pomoc jiných osob [4 7]. Ukazuje se, že až 30 % všech fraktur krčku proximálního femoru a 20 % zlomenin obratlů se týká mužů. Riziko zlomeniny kyčle, obratle, nebo distálního předloktí je odhadováno na 13 % ve srovnání se 40 % u žen a je podobné jako riziko karcinomu prostaty. Osteoporóza je příčinou 60 85 % zlomenin v oblasti kyčle u mužů, 70 90 % vertebrálních fraktur, 40 45 % zlomenin distálního předloktí a 15 45 % ostatních zlomenin. Studie odhadují, že 29 % mužů a 56 % žen ve věku 60 let utrpí OP zlomeninu, pokud nebudou sledováni. Předpokládá se, že světová incidence zlomenin proximálního femoru u mužů naroste do roku 2050 o 310 % (u žen o 240 %) [8,9]. Ačkoli mají muži obecně vyšší hodnoty plošné BMD než ženy, výskyt obratlových zlomenin je u osob starších 50 let přibližně stejný u obou pohlaví, možná dokonce vyšší u mužů. U mužů, stejně tak jako u žen, jen malá část zlomenin obratlů je symptomatická, většina však probíhá asymptomaticky a zůstává nediagnostikována [10 12]. Ačkoli je prevalence osteoporotických zlomenin vyšší u žen, u mužů je vyšší mortalita v souvislosti se zlomeninou [13]. Ve studii provedené Trombetti et al [14] autoři pozorovali nejvyšší výskyt úmrtnosti u mužů během 1. roku po zlomenině. Kanis et al ve své studii pozorovali v průběhu prvních 6 měsíců přibližně 2násobnou mortalitu u mužů než u žen po zlomenině v oblasti kyčle. U mužů, stejně tak jako u žen, narůstá riziko úmrtí po této zlomenině s věkem a nejvyšší je v průběhu 1. roku po zlomenině [15]. Výsledky 10letého sledování ukázaly, že riziko úmrtí je signifikantně vyšší 74 ÈES GER REV 2008; 6(2): 73 82

TAB. 1. SCHÉMA VYŠETØENÍ PØI OP. ANAMNÉZA podrobná anamnéza zaměřená na odhalení dalších, ev. odstranitelných rizikových faktorů osteoporózy KLINICKÉ VYŠETØENÍ celkové vyšetření zahrnující změření tělesné výšky pacienta, tato měření je nutné opakovat i v průběhu léčby (snížení výšky může ukazovat na prodělanou zlomeninu obratle, přičemž tyto zlomeniny bývají až v 65 % bez příznaků), stanovení hmotnosti pacienta, vhodný je test svalové síly, vyšetření rovnováhy, vyšetření zraku LABORATORNÍ VYŠETØENÍ cílem je zhodnocení celkového stavu pacienta a vyloučení jiných onemocnění, která mohou být příčinou úbytku kostní hmoty (např. zvýšená činnost štítné žlázy nebo příštítných tělísek, onemocnění jater, ledvin, cukrovka, nádorové onemocnění atd), tedy vyloučení sekundární osteoporózy, dále stanovení dynamiky úbytku kostní hmoty mezi tato vyšetření patří: FW, krevní obraz + diferenciální rozpočet leukocytů, mineralogram, sérové hladiny albuminu, vápníku, fosforu, urey, kreatininu, katalytické aktivity ALT, ALP, GMT, elektroforetické vyšetření bílkovin séra, vylučování vápníku a fosforu močí, TSH, u mužů sérová hladina testosteronu (preferenčně volná forma), estradiolu, SBG, parathormon, 25-hydroxyvitamin D, volný močový kortizol, specializovaná pracoviště navíc provádějí laboratorní vyšetření ukazatelů kostní přestavby (tzv. markerů kostní remodelace). V krvi a moči tak lze vyšetřit jak ukazatele kostního odbourávání (např. tartarát-rezistentní kyselá fofatáza, deopyridinolin, telopeptidy kolagenu I, telopeptické fragmenty CTX, NTX), tak ukazatele kostní novotvorby (např. kostní izoenzym alkalické fosfatázy, osteokalcin, propeptidy prokolagenu I PICP, PINP). DXA BEDERNÍ PÁTEØE A PROXIMÁLNÍHO FEMURU STANOVENÍ INDIVIDUÁLNÍHO RIZIKA ZLOMENINY V PØÍŠTÍCH 10 LETECH RTG VYŠETØENÍ PØI PODEZØENÍ NA OSTEOPOROTICKOU FRAKTURU K VERIFIKACI PODEZØENÍ VSTUPNÍ VYŠETØENÍ REHABILITAÈNÍM PRACOVNÍKEM POUÈENÍ PACIENTA úprava životosprávy: dostatečný příjem vápníku v dietě abstinence alkoholu abstinence nikotinu přiměřená fyzická aktivita přiměřená tělesná hmotnost prevence pádů u mužů s již přítomnou vertebrální frakturou na počátku sledování ve srovnání s věkově shodnou skupinou mužů bez této zlomeniny (hazard ratio, 2,4; 95% CI, 1,6 3,9). RIZIKOVÉ FAKTORY Na prvním místě jsou to faktory genetické, přítomnost zlomeniny v oblasti kyčle u matky je spojena se zvýšením rizika vertebrální zlomeniny u mužů. Zvyšující se věk je samostatným rizikovým faktorem snížení BMD u mužů. Nízký body mass index (< 18,5 kg/m 2 ) je signifikantním rizikovým faktorem osteoporózy a osteoporotických zlomenin. Pokles hmotnosti o > 10 % je spojen s nárůstem rizika zlomeniny v oblasti kyčle oproti pacientům bez této ztráty. Přítomnost předchozí fraktury u mužů je faktorem výrazně zvyšujícím riziko nové fraktury, a to minimálně 2krát. Deficience testosteronu je rizikovým faktorem nízké BMD u mužů. Stanley et al [16] prokázali souvislost mezi hypogonadizmem a zlomeninou v oblasti kyčle. (6,5krát vyšší vs eugonadální muži; p < 0,01). Až 20 % mužů se symptomatickou vertebrální frakturou trpí určitým stupněm hypogonadizmu. Riziko zlomeniny v oblasti kyčle a vertebrální zlomeniny u mužů narůstá při alkoholizmu. Zde se dále podílí zvýšené riziko pádů a malnutrice. Také kouření je spojeno se snížením BMD, zvýšením rizika vertebrální zlomeniny i zlomeniny v oblasti kyčle. Snížený příjem kalcia(< 800 mg/den) je u mužů spojen s nízkou kostní hmotou. Nedostatek fyzické aktivity má také negativní vliv na hodnotu BMD a riziko zlomenin. Také mnoho farmak zvyšuje riziko zlomenin u mužů, na prvním místě jsou to glukokortikoidy, dále excesivní tyreoidální substituce, antikoagulancia, chemoterapie, agonisté a antagonisté GRH, antikonvulziva, antacida vážící fosfor [17]. I když je involuční a idiopatická osteoporóza u mužů nejčastější, relativně často je diagnostikována osteoporóza sekundární. Mezi nejčastější příčiny patří: hypogonadizmus, léčba glukokortikoidy, alkoholizmus, hyperkalciurie, malabsorpce, neoplazma, hypertyreóza. Vzhledem k relativně častému výskytu sekundární osteoporózy u mužů je vždy nutno při diagnostice na tuto možnost myslet a provést patřičná vyšetření [18]. KLINICKÉ PROJEVY Osteoporóza se často označuje jako tichý zloděj kostí a pacient je překvapen akutní zlomeninou bez výraznějšího traumatického mechanizmu. ÈES GER REV 2008; 6(2): 73 82 75

Osteoporóza se zpočátku může projevovat neurčitými bolestmi v zádech, později může být přítomna lehká palpační citlivost některých obratlových trnů, bývá přítomný reflexní spazmus paravertebrálních svalů. Prvním symptomem však obyčejně bývá náhlá prudká bolest v oblasti hrudní a bederní páteře, vznikající při běžné činnosti nebo v klidu, zapříčiněná kompresivní zlomeninou obratle. Bolest se zhoršuje vsedě nebo vstoje, kašlem, kýcháním, zvýšením nitrobřišního tlaku. Úlevu přináší klid vleže. Hybnost páteře je výrazně omezena, pacient zaujímá antalgické postavení. Stav může být doprovázen nechutenstvím, distenzí břicha, dokonce ileem. Avšak klínovité zlomeniny obratlů mohou být zcela asymptomatické, jen s lehkým diskomfortem podél dolního okraje žeber. Jediným příznakem může být postupný pokles výšky a zvýrazňování hrudní kyfózy až k vývoji typického habitu s hrudní hyperkyfózou, zřasením kůže zad, oploštělou lumbální lordózou, relativně krátkým trupem a abdominální protruzí. V intervalech mezi frakturami je většina pacientů bez bolestí. Každou epizodou kolapsu obratle s progresí kyfózy ztrácí pacient 1 2 cm výšky. Může vzniknout situace, kdy se dolní okraje žeber dotýkají okraje lopaty kosti kyčelní a přes progresi osteoporózy se tělesná výška dále nemění. Bolesti vyvolané tímto stavem mohou být tak úporné, že si vyžádají resekci kaudálních žeber. DIAGNOSTIKA (TAB. 1) Diagnóza osteoporózy je v současné době stále založena na měření BMD pomocí dvouenergiové absorpciometrie (DXA). Ačkoli byla definice WHO pro osteoporózu (BMD v T-skóre < 2,5 SD) stanovena pro postmenopauzální osteoporózu bílých žen, byla aplikována i pro jiné rasy i pro muže bez ověření validity pro tyto skupiny. I přesto zůstává hodnota BMD důležitým prediktivním faktorem rizika zlomenin u mužů. Standardem pro stanovení diagnózy je měření v oblasti proximálního femoru. Riziko zlomeniny může být stanoveno na základě nejnižší hodnoty BMD v oblasti total hip, femoral neck, lumbar spine. DXA je nejpoužívanější technikou pro stanovení hodnoty BMD, protože je spolehlivá, přesná, rychlá, snadná, s nízkou dávkou ionizačního záření. Měření BMD v oblasti bederní páteře u mužů nad 60 let je spojeno téměř vždy s chybou zapříčiněnou degenerativním onemocněním páteře. Měření plošné BMD je signifikantně ovlivněno velikostí kosti. PREVENCE A NEFARMAKOLOGICKÁ TERAPIE MU SKÉ OSTEOPORÓZY Cílem preventivních opatření je dosáhnout maximálního množství kostní hmoty během dětství a dospívání, v dospělosti bránit ztrátám kostní hmoty v důsledku nevhodného životního stylu a bránit rozvoji sekundární osteoporózy. Nezbytnou součástí při prevenci a léčbě osteoporózy jsou opatření nefarmakologická: dostatečný příjem kalcia v dietě, saturace organizmu vitaminem D, udržování tělesné hmotnosti přiměřené výšce postavy, přiměřená fyzická aktivita, prevence pádů u seniorů, vyloučení kouření, nadměrného příjmu alkoholu a kofeinu. Dostatek vápníku a vitaminu D je nutný pro zajištění rovnováhy kostního metabolizmu. Hlavním zdrojem vápníku pro organizmus jsou mléčné výrobky. Vápník se z mléčných výrobků dobře vstřebává a je zajištěn i vyvážený přísun dalších minerálů (fosfor, hořčík). V dietě dále omezujeme kofein a nadměrný příjem soli (zvyšují vylučování vápníku močí), fosfátů (při častém pití nápojů typu coca-cola), doporučujeme dostatek zeleniny a potravin neutralizujících tvorbu kyselin v organizmu. FARMAKOLOGICKÁ TERAPIE MU SKÉ OSTEOPORÓZY Cílem léčby je restituce prořídlé kostní tkáně. Léčba má naději na úspěch jen tehdy, pokud ještě nevznikly poruchy mikroarchitektury (dezintegrace, vymizení příčných trámců). Konečným a hlavním cílem je tedy prevence zlomenin. Podle toho je možno posuzovat účinnost léčby. Časnějším, nepřímým ukazatelem úspěšnosti léčby, je zvýšení kostní denzity, nebo alespoň zpomalení jejího úbytku na fyziologickou hranici. Toto měření lze provést nejdříve po roce léčby, dříve nelze očekávat změření signifikantní změny v BMD. Poměrně časným ukazatelem účinnosti antiresorpční léčby je pokles koncentrace kostních markerů (změřitelná změna již po 3 6 měsících léčby). Kostní obrat a BMD odpovídají u žen i mužů na změny v příjmu kalcia a vitaminu D obdobně. Vitamin D (ergokalciferol a cholekalciferol) je steroidní prohormon, který se dále v organizmu hydroxyluje nejprve v játrech na kalcidiol, a poté v ledvinách na kalcitriol. Kalcitriol má zásadní význam pro absorpci vápníku ze střeva, pro kostní novotvorbu a pro funkci svalů. Má přímý anabolický účinek na osteoblasty a prostřednictvím stimulace prostaglandinu E2 i nepřímý anabolický účinek. Kalcitriol je indikován k léčbě postmenopauzální a involuční osteoporózy při nálezu snížené koncentrace sérového kalcitriolu. Monoterapie vitaminem D většinou není indikována, terapeutická schémata počítají s kombinací s vápníkem. Vitamin D je možno podávat v dávkách 400 800 IU/den i bez monitorování jeho koncentrace při zachování terapeutické účinnosti. Léčba je dlouhodobá. Doporučená suplementace je 400 až 800 IU/den nebo vyšší dávky při intervalovém podávání. Za standardní léčbu jsou považovány přípravky s obsahem ergo- nebo cholekalciferolu, pro hydroxylované deriváty vitaminu D platí definované indikace. Vápník tvoří základní složku kostního minerálu, proto je jeho podávání absolutní a nevyhnutelnou podmínkou jakékoli léčby osteoporózy. Monoterapie vápníkem je zpravidla neúčinná, v kombinaci s vitaminem D je lékem volby u senilní osteoporózy. Podávání vápníku (s výhodou večer) tlumí tvorbu hormonu příštítných tělísek (parathormonu) a snižuje tak kostní odbourávání. Vždy se snažíme zvýšit přívod vápníku v potravě. Mléčné výrobky obsahují také fosfor, hořčík a další prvky a látky prospěšné nejenom pro kost, ale i pro další tkáně. 76 ÈES GER REV 2008; 6(2): 73 82

TAB. 2. VÝBÌR ZE STUDIÍ PROVEDENÝCH U MU Ù S OSTEOPORÓZOU. AUTOR ROK N ÚÈINNÁ LÁTKA TRVÁNÍ VÝSLEDKY Amory 2004 70 testosteron 3 roky BMD Katznelson 1996 29 testosteron 18 měsíců QCT, BMD, markery Tóth 2004 71 kalcitonin 18 měsíců BMD Orwoll 2000 241 alendronát 2 roky BMD, vert. fr., markery Gonnelli 2002 77 alendronát 3 roky BMD Ringe 2001 134 alendronát 2 roky BMD, vert. fr. Ringe 2003 134 alendronát 3 roky BMD, vert. fr. Miller 2004 167 alendronát 12 měsíců 70mg/t = 10 mg/d Stepan 2003 14 ibandronát 2 roky BMD, markery Orwoll 2003 437 teriparatid 11 měsíců BMD, BMC, markery Kaufman 2004 355 teriparatid 42 měsíců vert. fr. Vstřebávání vápníku z mléčných výrobků je zcela srovnatelné s dostupnými přípravky vápníku. U pacientů, kteří trpí ledvinovými kameny, je třeba sledovat vylučování vápníku močí. Kontraindikací léčby kalciem je hyperkalciurie nekorigovatelná thiazidy. Příjem 1 200 mg Ca je potřebný k minimalizování kostní ztráty dospělých a starých mužů. Je pravděpodobné, že při doporučeném přijmu kalcia a vitaminu D dojde k obdobnému snížení rizika zlomenin jako u žen. Základem prevence a léčby osteoporózy starých mužů je tedy denní přívod vápníku 1 500 mg a 800 IU vitaminu D [19]. Muži se sníženou hladinou testosteronu mají 2,5krát vyšší riziko nonvertebrální fraktury. Klinická studie prokázala, že léčba testosteronem (200 mg i.m. + Finasterid inhibitor 5 alfa reduktázy) po dobu 36 měsíců vedla u hypogonadálních mužů k signifikantnímu nárůstu BMD v oblasti bederní páteře a proximálního femoru. Již po 6 měsících došlo k poklesu markerů osteoresorpce. Terapie testosteronem má větší vliv na snížení resorpce než na zvýšení formace. Antiresorpční účinek testosteronu je zprostředkován estradiolem a je nejspíše hlavním mechanizmem vedoucím k navýšení BMD, stejně jako u postmenopauzálních žen. V další studii bylo sledováno 36 mužů se získaným hypogonadizmem a 44 kontrol. Na počátku sledování bylo množství tělesného tuku v hypogonadální skupině signifikantně vyšší, BMD v oblasti bederní páteře signifikantně nižší. Po 18 měsících léčby 100 mg testosteronu týdně došlo k výraznému snížení tělesného tuku, nárůstu svalové hmoty, nárůstu BMD v oblasti páteře, radiální BMD bylo beze změny. Došlo k signifikantnímu poklesu markerů kostního obratu [20 23]. Léčba testosteronem snižuje kostní remodelaci a zvyšuje denzitu trabekulární kosti [24,25]. Léčba testosteronem je vhodná u starých mužů s nízkou hladinou sérového testosteronu, u kterých vede k nárůstu hodnoty BMD v oblasti bederní páteře i proximálního femoru. Léčba kombinovaná s podáváním Finasteridu vede k obdobnému nárůstu BMD, avšak snižuje riziko hypertrofie a karcinomu prostaty. Na začátku a po celou dobu léčby je nutné sledovat sérové hladiny PSA, dále jsou nutná pravidelná sonografická vyšetření prostaty. Bisfosfonáty jsou syntetické látky strukturálně příbuzné pyrofosfátům, jsou to látky tělu cizí, živé organizmy nemají výbavu na jejich metabolizaci. Bisfosfonáty působí inhibici aktivovaných osteoklastů útlumem proteosyntézy, poklesem uvolňování lyzozomálních enzymů, snížením aktivity endogenní pyrofosfatázy, poklesem tvorby prostaglandinů a poklesem aktivity glykolýzy. Zároveň působí i kvantitativní pokles počtu osteoklastů přímým cytotoxickým účinkem na osteoklasty a také inhibici dozrávání prekurzorů osteoklastů. Bisfosfonáty tak brání odbourávání kostní hmoty a zároveň zvyšují délku přežívání osteoblastů. Bisfosfonáty, které obsahují aminoskupinu, inhibují katalytickou aktivitu farnesyl difosfátů syntázy, jednoho z klíčových enzymů v mevalonátové metabolické cestě. Mevalonátová cesta je způsob syntézy cholesterolu, zde bisfosfonáty inhibují syntézu farnesyl pyrofosfátu, blokují tvorbu prenylovaných proteinů, brání přichycení osteoklastů na kostní povrch a indukují apoptózu osteoklastů [26 28,58 62]. Antiresorpční léky, mezi než bisfosfonáty patří, brání poklesu BMD, chrání mikroarchitekturu kosti a snižují riziko zlomenin. Při antiresorpční léčbě dochází k útlumu osteoresorpce, který je následován útlumem novotvorby kosti asi se 6měsíčním zpožděním. S progresí útlumu osteoresorpce narůstá podíl kostních povrchů v klidové fázi, prodlužuje se doba sekundární mineralizace, narůstá hodnota BMD [29,30]. Pokles rizika zlomenin obratlů je u antiresorpční terapie ze 3 30 % vysvětlen zvýšením BMD a ze 70 97 % snížením osteoresorpce. Stupeň snížení absolutního rizika zlomenin po 3 letech léčby je přímo úměrný stupni absolutního rizika zlomenin před léčbou [31 37]. ALENDRONÁT Orwol et al [38] provedli randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě slepou, multicentrickou studii u mužů srovnávající vliv léčby alendronátem 10 mg/den oproti placebu po dobu 2 let. Do studie byli zařazeni muži ve věku 31 87 let ÈES GER REV 2008; 6(2): 73 82 77

BMD (% změna ± SE) alendronát placebo BMD (% změna ± SE) alendronát placebo měsíc měsíc * p < 0,001 mezi skupinami za 24 měsíců: alendronát 7,1% zvýšení (p < 0,001) placebo 1,8% zvýšení (p < 0,001) diference 5,3 % (p < 0,001) Obr. 1. Změna BMD bederní páteře při léčbě alendronátem [38]. * p 0,001 mezi skupinami za 24 měsíců: alendronát 2,5% zvýšení (p 0,001) placebo 0,1% snížení (p = NS) diference 2,6 % (p 0,001) Obr. 2. Změna BMD krčku femuru při léčbě alendronátem [38]. (většina starších 60 let) s primární osteoporózou. Hodnota BMD v T-skóre < 2,0 v oblasti bederní páteře nebo proximálního femoru dle mužské referenční databáze. Cílem studie bylo sledování vývoje hodnoty BMD, změny tělesné výšky, vlivu na riziko vzniku vertebrálních zlomenin. Nárůst hodnoty BMD v oblasti bederní páteře, proximálního femoru i na celotělovém scanu odpovídaly výsledkům zjištěným při léčbě postmenopauzální osteoporózy. Při léčbě alendronátem došlo k signifikantnímu snížení výskytu vertebrálních fraktur hodnocených pomocí kvantitativní vertebrální morfometrie: v alendronátové skupině 0,8 oproti 7,1 % ve skupině placebové. Při semikvantitativním hodnocení vertebrálních fraktur byl jejich výskyt snížen obdobně, avšak statisticky nevýznamně. Vliv na výskyt nevertebrálních zlomenin nebyl hodnotitelný. Nebyl shledán rozdíl v reakci hodnoty BMD na léčbu u hypogonadálních mužů oproti mužům s normální hladinou testosteronu. Hodnota BMD dále nebyla závislá na věku ani na stupni osteoporózy. Byla provedena studie (Shimon et al) [39], z jejíchž závěrů vyplývá, vzhledem k odlišnému mechanizmu působení u hypogonadálních mužů, prospěšnost kombinace substituce testosteronem a aplikace alendronátu. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie [48], prokázala že efekt na úrovni BMD a markerů kostní remodelace byl při aplikaci dávky 70 mg 1krát týdně ekvivalentní dennímu podávání. RISEDRONÁT Byla provedena 2letá, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie zkoumající vliv risedronátu (35 mg 1krát týdně) na hodnotu denzity kostního minerálu a markery kostního obratu. Léčba risedronátem vedla k vzestupu BMD o 4,5 % vs placebo. Roční, otevřená, kontrolovaná, randomizovaná studie srovnávající risedronát 5 mg/den s vápníkem a vitaminem D/alfakalcidiolem u mužů s primární i sekundární osteoporózou prokázala vliv risedronátu na snížení rizika zlomenin obratlů ve srovnání s vitaminem D3/alfakalcidiolem. 18měsíční dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie s risedronátem (2,5 mg/den) prokázala snížení rizika zlomenin prox. femoru u mužů po CMP. Shrnutí: u mužů s osteoporózou bisfosfonáty (alendronát, risedronát, ibandronát) zvyšují denzitu kostního minerálu v oblasti bederní páteře a proximálního femoru, snižují četnost vertebrálních fraktur [40,41,43 48]. Osteoporóza je chronické onemocnění, které vyžaduje dlouhodobou léčbu, u některých nemocných celoživotní podávání léku. Je proto nutné u každého pacienta sledovat bezpečnost a účinnost léčby. Nadměrná suprese remodelace kosti je nežádoucí, proto je třeba ev. změnou dávky docílit úpravy remodelace do referenčního rozmezí, udržet BMD, a přitom se vyhnout zvýšení rizika zlomenin. Po vysazení risedronátu a ibandronátu se v souladu s rozdílnou vazbou na kostní minerál míra osteoresorpce zvyšuje rychleji než po ukončení léčby alendronátem (obr. 1 a 2). KALCITONIN Úkolem studie Edit Tóth et al [49] bylo ověřit efekt léčby intranasálním lososím kalcitoninem na denzitu kostního minerálu (BMD) u mužů s idiopatickou osteoporózou bez přítomných vertebrálních fraktur. Podávání kalcitoninu v této studii 78 ÈES GER REV 2008; 6(2): 73 82

bylo spojeno se signifikantním nárůstem hodnoty denzity kostního minerálu v oblasti bederní páteře (+ 3,5 ± 4,3 %, p = 0,04) a krčku femoru (+ 3,2 % ± 3,9 % vs + 0,68 ± 5,7 %, p = 0,004). Nebyl shledán rozdíl mezi skupinami v oblasti distálního předloktí. Léčba byla dobře tolerována, bez rozdílu výskytu nežádoucích účinků mezi skupinami. Počet pacientů nebyl dostatečný k ověření prevence fraktur. Schopnost kalcitoninu zvyšovat BMD je ve srovnání s bisfosfonáty nižší. I v dalších klinických studiích bylo zaznamenáno zvýšení hodnoty BMD při léčbě kalcitoninem [50 54]. Výsledky studií však nejsou koherentní, proto je kalcitonin lékem druhé volby, tedy u pacientů, u kterých není jiná antiresorpční a osteoanabolická léčba indikována. Kalcitonin, pro své analgetické působení, může být s výhodou použit k léčbě akutního algického syndromu vzniklého v souvislosti s frakturou. Parathormon a teriparatid náležejí do skupiny osteoanabolických léků, které zvyšují množství kostní hmoty, zlepšují mikroarchitekturu kosti a snižují riziko obratlových i neobratlových zlomenin [55]. Účinek teriparatidu na osteoblast je komplexní, zahrnuje stimulaci aktivních osteoblastů, aktivaci lining cells, diferenciaci osteoblastových prekurzorů, redukci apoptózy osteoblastů. Do studie provedené Orwollem et al [56], bylo randomizováno 437 mužů s denzitou kostního minerálu (BMD) v oblasti páteře nebo proximálního femoru nižší než 2SD v T-skóre. Pacienti byli randomizováni do 3 skupin: skupina placebová, 20 μg nebo 40 μg teriparatidu na den. Všem účastníkům studie bylo podáváno kalcium a vitamin D. Denní injekční podávání teriparatidu zvyšuje BMD v oblasti bederní páteře a proximálního femoru a zvyšuje celotělový bone mineral content (BMC) u mužů s osteoporózou obdobně jako u žen. Nárůst BMD v oblasti bederní páteře nastává rychle, již po 3 měsících terapie a pokračuje po celou dobu podávání léku. Rychlý, na dávce závislý vzestup biochemických ukazatelů kostního obratu odpovídá anabolickému typu působení teriparatidu. Dochází k celkové aktivaci remodelace, rychlý a trvalý nárůst BMD během terapie ukazuje trvalý posun ve prospěch osteoformace. Asi polovina účastníků studie měla sníženou hladinu volného testosteronu pod normu pro daný věk. Ukázalo se, že vzestup BMD a markerů kostního obratu po podání teriparatidu je nezávislý na vstupní hladině testosteronu a estradiolu. Nízké sérové hladiny testosteronu a estradiolu jsou časté u mužů s osteoporózou, ale nejsou faktorem ovlivňujícím odpověď na léčbu teriparatidem. Pití alkoholu a věk jsou faktory asociované s redukcí kostní formace, avšak opět nebyl shledán vliv na odpověď na léčbu teriparatidem. Léčba teriparatidem byla dobře tolerována, zvláště v dávce 20 μg/den. Ve skupině léčené 40 μg/den byl výskyt nežádoucích účinků vyšší. Hyperkalcemie 4 6 h po podání léku se projevila jen u malého počtu pacientů, byla přechodná a nedosahovala klinické významnosti. Dalšími nejčastějšími nežádoucími účinky byla nauzea a bolest hlavy. Na tuto studii navazovala studie provedená Kaufmanem et al [57], zabývající se vlivem léčby teriparatidem na vertebrální zlomeniny a BMD u mužů. Měla za úkol zjistit, zda dochází k přetrvání efektu léčby i po vysazení teriparatidu. Celková délka sledování, která zahrnula i předchozí léčebnou studii, byla 42 měsíců. 355 mužů původní léčebné studie pokračovalo v této follow-up studii. Průměrná doba trvání léčebné studie u mužů zařazených do této follow-up studie byla 12 měsíců, průměrná doba expozice teriparatidu byla 11 měsíců. Vizity probíhaly 6, 18 a 30 měsíců po ukončení léčebné studie, laterální RTG vyšetření hrudní a bederní páteře bylo provedeno v 18 měsíci follow-up studie, měření BMD v 6, 18, 30 měsíci. Téměř 30 % pacientů v této follow-up studii bylo léčeno nějakým dalším antiosteoporotickým preparátem. Při ukončení studie byl signifikantně větší podíl pacientů léčených jiným antiosteoporotickým lékem ve skupině placebové než v obou skupinách léčených teriparatidem dohromady (36 vs 25 %). Bisfosfonáty se na této terapii podílely 75 %. Druhým nejčastěji podávaným lékem byl testosteron. BMD v oblasti bederní páteře a total hip bylo při všech vizitách v obou teriparatidových skupinách vyšší oproti placebu, i když hodnota denzity po ukončení léčby pomalu klesala. U mužů, kterým byl v průběhu studie follow-up podáván bisfosfonát došlo k vzestupu hodnot BMD ve všech skupinách bez signifikantního rozdílu. 279 pacientům ve follow-up studii bylo provedeno RTG vyšetření bederní páteře, a to při zahájení léčebné studie a po 30 měsících. Nová vertebrální zlomenina byla zjištěna u 22 pacientů (7,9 %). Incidence nových vertebrálních zlomenin u mužů léčených teriparatidem byla snížena o 51 % ve srovnání s placebovou skupinou (snížení absolutního rizika 6 %, p = 0,07). Incidence středně závažných a závažných zlomenin obratlů v obou teriparatidových skupinách byla snížena o 83 % ve srovnání s placebovou skupinou (snížení absolutního rizika 5,7 %). U 114 mužů s prevalentní vertebrální zlomeninou při zahájení studie kleslo absolutní riziko nové vertebrální zlomeniny ve srovnání s placebovou skupinou na 13,1 %. Nebyla diagnostikována žádná středně závažná a závažná nová zlomenina. V průběhu celých 42 měsíců nebyl signifikantní rozdíl v incidenci nonvertebrálních zlomenin mezi jednotlivými skupinami. Uvedené studie prokázaly, že léčba teriparatidem zvyšuje kostní denzitu u mužů s osteoporózou. Po ukončení léčby teripatidem má hodnota BMD v oblasti bederní páteře tendenci k poklesu u mužů bez další aditivní antiosteoporotické léčby, i když tato hodnota zůstává signifikantně vyšší ve srovnání s hodnotou na počátku léčebné studie, stejně tak hodnota BMD v oblasti proximálního femoru. U mužů, kteří byli po ukončení léčby teriparatidem dále léčeni bisfosfonáty, se hodnota BMD v oblasti bederní páteře i proximálního femoru dále zvýšila. Z toho vyplývá, že následná antiresorpční léčba podávaná po ukončení léčby teriparatidem pomáhá uchovat získanou kostní hmotu. Riziko nové vertebrální zlomeniny u mužů s prevalentní vertebrální zlomeninou bylo sníženo o 61 %. Teriparatid snižuje riziko středně závažných a závažných vertebrálních fraktur. Účinnost léčby teriparatidem není závislá na pohlaví. ÈES GER REV 2008; 6(2): 73 82 79

prům. změna od baseline ± SE 12 10 8 6 4 2 0 0 3 6 12 měsíce ZÁVÌR Léčba osteoporózy musí vycházet z hodnocení individuálního rizika fraktur v průběhu dalších 10 let. Vždy je nutno zvážit stupeň úbytku kostní hmoty (BMD), věk, přítomnost zlomenin v anamnéze, BMI, míru osteoresorpce a osteoformace, event. příčiny sekundární osteoporózy. Základem prevence a léčby osteoporózy u starších mužů je dostatečná denní suplementace vápníkem 1,5 g v kombinaci s vitaminem D 800 IU denně. Lékem první volby v současné době jsou bisfosfonáty, a to alendronát, risedronát a ibandronát. Osteoanabolickým lékem dostupným pro muže s osteoporózou s vysokým rizikem fraktury je teriparatid. Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MZ ČR 00023728. placebo TPTD20 TPTD40 * P < 0,001 vs placebo Obr. 3. Teriparatid v léčbě OP mužů: vliv na BMD bederní páteře. Teriparatid signifikantně a rychle zvyšuje BMD u mužů v oblasti bederní páteře. Hodnota BMD v oblasti bederní páteře vzrostla o 5,4 % a 8,5 % ve 20 a 40 μg léčené skupině oproti placebu. Odpověď BMD na léčbu teriparatidem byla signifikantní již po 3 měsících léčby. Odpověď byla podobná u mužů s hypogonadizmem jako u mužů s idiopatickou osteoporózou [56]. Teriparatid je registrován i pro léčbu mužů s vysokým rizikem fraktur. Doba léčby je 18 měsíců. Po ukončení léčby je vhodné navázat léčbou antiresorpční (bisfosfonáty), která vede k dalšímu nárůstu BMD a pomáhá uchovat získanou kostní hmotu (obr. 3 a 4). LITERATURA 1. Výbor Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně. Doporučené postupy pro diagnostiku a terapii postmenopauzální osteoporózy. Odtekl Bull 2003; 8/1: 8 13. Dostupné z: <http://www.smos.cz/>. 2. Khosla S, Melton J, Atkinson EJ et al. Relationship of serum sex steroid levels and bone turnover markers with bone mineral density in men and women: a key role for bioavailable estrogen. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(7): 2266 2274. 3. Orwol ES. Osteoporisis in men. San Diego: Academic Press 1999. 4. Blahoš J. Léčba osteoporózy. Postgraduální Medicína 2002; 2: 211 215. 5. Eastell R, Watts NB, Kelly JS. Osteoporosis: consider the outcomes. Medscape [online]. Last revision 8th of March 2003. Dostupný z: <http://www.medscape.com/viewprogram/1640>. 6. Papapoulos SE. Pharmacologic management of osteoporosis; methodological issues, and results of intervention studies. Medscape Today: 2000. Dostupný z: <http://www.medscape.com/viewprogram/ 278_authors >. Total hip Femoral neck 2,93 * prům. změna od baseline ± SE 0,54 1,17 2,33 * 0,31 1,53 *P < 0,001 P = 0,029; P = 0,074; vs placebo placebo TPTD20 TPTD40 placebo TPTD20 TPTD40 Obr. 4. Teriparatid v léčbě OP mužů: vliv na BMD v oblasti kyčle [56]. 80 ÈES GER REV 2008; 6(2): 73 82

7. Štěpán J. Otazníky kolem osteoporózy. Medica Revue 2001; 2: 15 20. 8. Cummings SR, Kelsey JL, Nevitt MC et al. Epidemiology of osteoporosis and osteoporotic fractures. Epidemiol Rev 1985; 7: 178 208. 9. Francis RM, Peacock M, Marshall DH et al. Spinal osteoporosis in men. Bone Miner 1989; 5(3): 347 357. 10. Seeman E, Melton LJ, Ofallon WM et al. Risk factors for spinal osteoporosis in men. Am J Med 1983; 75(6): 977 983. 11. Kelly PJ, Twomey L, Sambrook PN et al. Sex differences in peak adult bone mineral density. J Bone Miner Res 1990; 5(11): 1169 1175. 12. Finkelstein JS, Klibanski A, Neer RN et al. Osteoporosis in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Ann Intern Med 1987; 106(3): 354 361. 13. Center JR, Nguyen TV, Schneider D et al. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999; 353(9156): 878 882. 14. Trombetti A, Herrmann F, Hoffmeyer P et al. Survival and potential years of life lost after hip fracture in men and age matched women. Osteoporos Int 2002; 13(9): 731 737. 15. Kanis J, Johnell O, Gullberg B et al. Risk factors for hip fracture in men from southern Europe: the MEDOS study. Osteoporos Int 1999; 9(1): 45 54. 16. Stanley HL, Schmitt BP, Poses RM, Deiss WP. Does hypogonadism contribute to the occurence of a minimal trauma hip fracture in elderly men? J Am Geriatr Soc 1991; 39(8): 766 771. 17. Broulík P. Příčiny a rizikové faktory osteoporózy. Postgraduální Medicína 2002; 2: 179. 18. Bailie SP, Davison CE, Johnson FJ et al. Pathogenesis of vertebral crush fractures in men. Age Ageing 1992; 21(2): 139 141. 19. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA et al. Effect of calcium and vitamin D suplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997; 337(10): 670 676. 20. Amory JK, Watts NB, Easley KA et al. Exogenous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(2): 503 510. 21. Katznelson L, Finkelstein JS, Schoenfeld DA et al. Increase in bone mineral and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(12): 4358 4365. 22. Behre HM, Kliesch S, Leifke E et al. Long-terme effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82(8): 2386 2390. 23. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P et al. Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(6): 1966 1972. 24. Carani C, Qin K, Simoni M et al. Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 1997; 337(2): 91 95. 25. Leder BS, LeBlanc KM, Schoenfeld DA et al. Differential effect of androgens and estrogens on bone turnover in normal men. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(1): 204 210. 26. Delmas PD. Bisphosphonates in the treatment of bone disease. N Engl J Med 1996; 335(24): 1836 1837. 27. Fleisch H, Russel RGG, Bisaz S et al. The inhibitory effect of phophonates on the formation of calcium phosphate crystals in vitro and on aortic and kidney calcification in vivo. Eur J Clin Invest 1970; 1(1): 12 18. 28. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Diseases. 3rd ed. New York: The Parthenon Publishing Group 1997: 32 38. 29. Vyskočil V. Bisfosfonáty v léčbě metabolických onemocnění skeletu dospělých. Osteologický bulletin 2004; 9(1): 6 10. 30. Fleisch H. Bisphosphonates: Mechanism of action. Endocr Rev 1998; 19(1): 80 100. 31. Riggs BL, Parfitt AM. Drugs used to treat osteoporosis: the critical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. J Bone Miner Res 2005; 20(2): 177 184. 32. Štěpán J. Účinnost antiresorpční léčbypostmenopauzální osteoporózy. Vnitř Lék 2007; 53(3): 293 299. 33. Borah B, Dufresne TE, Ritman EL et al. Long term risedronate treatment normalizes mineralization and continues to preserve trabecular architecture: sequential triple biopsystudies with microcomputed tomography. Bone 2006; 39(2): 345 352. 34. Boivin GY, Chavassieux PM, Santora AC et al. Alendronate increases bone strenght by increasing the mean degree of minelizationof bone tissue in osteoporotic women. Bone 2000; 27(5): 687 694. 35. Currey L. Incompatible mechanical properties in compact bone. J Theor Biol 2004; 231(4): 569 580. 36. Mashiba T, Turner CH, Hirano T et al. Effects of suppressed bone turnover by bisphophonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles. Bone 2001; 28(5): 524 531. 37. Allen MR, Iwata K, Sato M, Burr DB. Raloxifene enhances vertebral mechanical properties independent on bone density. Bone 2006; 39(5): 1130 1135. 38. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000; 343(9): 604 610. 39. Shimon I, Eshed V, Doolman R. Alendronate for osteoporosis in men with androgen-repleted hypogonadism. Osteoporos Int 2005; 16(12): 1591 1596. 40. Ringe JD, Faber H, Farahmand P et al. Efficacy of risedronate in men with primary and secondary osteoporosis: results of a 1-year study. Rheumatol Int 2006; 26(5): 427 431. 41. Sato Y, Iwamoto J, Kanoko T et al. Risedronate sodium therapy for prevention of hip fracture in men 65 years or older after stroke. Arch Intern Med 2005; 165(15): 1743 1748. 42. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III 1988-1994) [online], c2008, last revision 18th of June 2006. <http://sodapop.pop.psu.edu/data-collections/nhanes/nhanes88/ index_html>. 43. Gonnelli S, Cepollaro C, Montagnani A et al. Alendronate treatment in men with primary osteoporosis: a three year longitudinal study. Calcif Tissue Int 2003; 73(2): 133 139. 44. Ho YV, Frauman AG, Thomson W et al. Effect of alendronate on bone density in men with primary and secondary osteoporosis. Osteoporos Int 2000; 11(2): 98 101. 45. Ringe JD, Faber H, Dorst A. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: results of a 2-years prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(11): 5252 5255. 46. Greenspan S, Field-Munves E, Tonino R et al. Tolerability of once-weekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mayo Clin Proc 2002; 77(10): 1044 1052. 47. Ringe JD, Orwoll E, Daifotis A et al. Treatment of male osteoporosis: recent advances with alendronate. Osteoporos Int 2002; 13(3): 195 199. 48. Miller PD, Schnitzer T, Emkey R et al. Weekly oral alendronic acid in male osteoporosis. Clin Drug Investig 2004; 24(6): 333 341. ÈES GER REV 2008; 6(2): 73 82 81

49. Stepan JJ, Burckhardt P, Hána V et al. The effect of three-month intravenous ibandronate on bone mineral density and bone remodeling in Klinefelter s syndrome: the influence of vitamin D deficiency and hormonal status. Bone 2003; 33(4): 589 596. 50. Tóth E, Csupor E, Mészáros S et al. The effect of intranasal calcitonin therapy on bone mineral density in idiopathic male osteoporosis without vertebral fractures-an open label study. Bone 2005; 36(1): 47 51. 51. Adachi JD, Bensen WG, Bell MJ et al. Salmon calcitonin nasal spray in the prevention of corticosteroid induced osteoporosis. Br J Rheumatol 1997; 36(2): 255 259. 52. Product information. Bayer M. Kalcitonin. Léčiva a.s., 2001. 53. Cummings SR, Chapurlat RD. What PROOF proves about calcitonin and clinical trials. Am J Med 2000; 109(4): 330 331. 54. Product information. Miacalcic. Novartis s.r.o, 2001. 55. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR et al. Effect of parathyroid hormone (1 34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344(19): 1434 1441. 56. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S et al. The effect of teriparatide [Human parathyroid hormone (1 34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18(1): 9 17. 57. Kaufman JM, Orwoll E, Goemaere J et al. Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: treatment and discontinuation of therapy. Osteoporos Int 2005; 16(5): 510 516. 58. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Diseases. 3rd ed. New York: The Parthenon Publishing Group 1997: 39 57. 59. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Diseases. 3rd ed. New York: The Parthenon Publishing Group 1997: 58 63. 60. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Diseases. 3rd ed. New York: The Parthenon Publishing Group 1997: 69 85. 61. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Diseases. 3rd ed. New York: The Parthenon Publishing Group 1997: 112 116. 62. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Diseases. 3rd ed. New York: The Parthenon Publishing Group 1997: 117 144. doručeno do redakce 3. 4. 2008 přijato k publikování 12. 4. 2008 MUDR. OLGA RÙ IÈKOVÁ REVMATOLOGICKÝ ÚSTAV PRAHA RUZIC@REVMA.CZ 82 ÈES GER REV 2008; 6(2): 73 82