Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls44962/2010 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Salofalk 250 enterosolventní tablety Souhrn údajů o přípravku 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ Léčivá látka: jedna enterosolventní tableta obsahuje mesalazinum 250 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tablety Popis přípravku: kulaté okrové hladké bikonvexní enterosolventní tablety 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace - léčba akutní fáze a prevence relapsu ulcerózní kolitidy, - léčba akutní fáze Crohnovy choroby. 4.2. Dávkování a způsob podání Dospělí včetně starších pacientů: Pro terapii chronických zánětlivých střevních onemocnění (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) může být užíván jak Salofalk sobsahem 250 mg léčivé látky, tak i Salofalk s obsahem 500 mg léčivé látky v jedné tabletě. Při použití dávek vyšších než 1,5 g mesalazinu denně jsou vhodnější enterosolventní tablety Salofalk 500. Dávkování přípravku je vždy individuální v závislosti na klinickém stavu pacienta a fázi onemocnění: Crohnova Ulcerózní kolitida choroba akutní fáze akutní fáze Profylaxe relapsu /dlouhodobá léčba Mesalazin (léčivá látka) 1,5 g 4,5 g 1,5 3 g 1,5 g Salofalk 250, enterosolventní tablety 3x6 tablet 3x4 tablety Pediatrická populace: Dokumentace prokazující účinek u dětí a mladistvých ve věku 6-18 let je pouze omezená. Děti a mladiství ve věku 6 let a starší: Strana 1 (celkem 7)
Akutní fáze: Dávkování je individuální, počáteční dávka 30-50 mg/kg/den, podává se rozděleně v dílčích dávkách. Maximální dávka: 75 mg/kg/den, podává se rozděleně v dílčích dávkách. Celková denní dávka by neměla překročit 4g/den. Udržovací léčba (ulcerózní kolitida): Dávkování je individuální, počáteční dávka 15-30 mg/kg/den, podává se rozděleně v dílčích dávkách. Celková denní dávka by neměla překročit dávku doporučovanou pro dospělé. Obecně platí, že dětem s tělesnou hmotností do 40 kg může být podána polovina dávky pro dospělé a dětem a mladistvým nad 40 kg tělesné hmotnosti dávka stejná jako u dospělých pacientů. Děti do 6 let: Přípravek by neměl být užíván u dětí do 6 let vzhledem knedostatečným zkušenostem s podáváním mesalazinu v tomto věku. Doporučené denní dávkování u dětí nad 6 let s hmotností do 40 kg: Crohnova choroba Ulcerózní kolitida akutní fáze akutní fáze remise (dlouhodobá léčba) Mesalazin (léčivá látka) 0,75 2,25 g 0,75 1,5 g 0,75 g Salofalk 250, enterosolventní tablety 3x1 tableta 3x3 tablety 3x1 tableta 3x1 tableta Tablety se užívají nerozkousané, ráno, v poledne a večer, vždy jednu hodinu před jídlem. Zapíjejí se hojně tekutinou. Dávkování Salofalku je třeba přísně dodržovat jak v akutní fázi onemocnění, tak při dlouhodobé profylaktické léčbě, protože jen tak je možno dosáhnout žádaného léčebného účinku. Akutní fáze ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby obvykle ustupuje po 8 12 týdnech. Pro dlouhodobé podávání k prevenci relapsu ulcerózní kolitidy jsou dávky obvykle redukovány na 1,5 g mesalazinu na den (dospělí a dospívající s tělesnou hmotností nad 40 kg) a 0,75 g mesalazinu na den (děti a dospívající). Poznámka U pacientů po částečné resekci střeva v ileocékální oblasti a odstranění valvula ileocaecalis se ojediněle následkem příliš rychlé střevní pasáže po požití Salofalku 250 mohou objevit ve stolici nerozpuštěné tablety. 4.3. Kontraindikace Salofalk 250 se nesmí užívat při: - přecitlivělosti na kyselinu salicylovou a její deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. - těžkých poruchách funkce jater a ledvin - žaludečním nebo dvanáctníkovém vředu Strana 2 (celkem 7)
- hemoragické diatéze 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Léčba Salofalkem 250 by měla probíhat pod lékařským dozorem. Ošetřující lékař určí intervaly vyšetření krve (krevní obraz, jaterní enzymy jako ALT nebo AST, sérový kreatinin) a moči (testovací proužky, sediment). Obvykle se doporučuje provést vyšetření před zahájením léčby, za 14 dní po zahájení léčby a dále pak ještě 2 3krát ve čtyřtýdenních intervalech. Při normálních hodnotách se následující kontrolní vyšetření provádějí jedenkrát za čtvrt roku, při potížích ihned. Nutná je opatrnost při podávání přípravku pacientům se sníženou funkcí jater. Salofalk 250 by neměl být podáván u pacientů s renální dysfunkcí. Při zhoršení renálních funkcí během léčby Salofalkem je nutné uvovat o mesalazinem navozené nefrotoxicitě. Při plicních onemocněních, obzvláště u bronchiálního astmatu, je třeba při léčbě přípravkem průběžně sledovat klinický stav pacienta. U nemocných se známou přecitlivělostí na přípravky obsahující sulfasalazin by léčba Salofalkem 250 měla být prováděna pod pečlivou lékařskou kontrolou. Při výskytu akutních projevů nesnášenlivosti bolestech v břiše, horečce, silných bolestech hlavy, kožní vyrážce je třeba léčbu ihned přerušit. Přípravek by neměl být užíván u dětí do 6 let. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly prováděny žádné specifické studie zabývající se interakcemi přípravku. K interakcím by mohlo dojít při současné léčbě enterosolventními tabletami Salofalk 250 a níže uvedenými léčivými přípravky, i když možnost jejich vzniku je spíše teoretická. - antikoagulancia kumarinového typu možné zvýšení protisrážlivého účinku (nebezpečí krvácení ze zívacího traktu) - glukokortikoidy zvýšené riziko nežádoucího působení těchto přípravků na zívací trakt - sulfonylmočovinová antidiabetika možné zvýšení hypoglykemického účinku - metotrexát zvýšení toxicity metotrexátu - probenecid/sulfinpyrazon možné oslabení urikosurického účinku - spironolakton/furosemid možné oslabení diuretického účinku - rifampicin možné snížení tuberkulostatického účinku Při současné léčbě s azathioprinem nebo 6merkaptopurinem by neměla být opomenuta možná potenciace jejich myelosupresivního účinku. 4.6. Těhotenství a kojení Dostupné údaje o použití Salofalku 250 u gravidních žen nejsou dostatečné, nicméně u omezeného počtu gravidních žen, které byly léčeny mesalazinem, nebyly pozorovány žádné negativní účinky na těhotenství nebo na zdraví plodu a novorozence. Strana 3 (celkem 7)
Žádná další epidemiologická data nejsou k dispozici. Byl zaznamenán jeden izolovaný případ renálního selhání u novorozence matky, která v těhotenství dlouhodobě užívala vysoké dávky mesalazinu ( 2 4 g denně per os). Ve studiích u experimentálních zvířat mesalazin nevykázal embryotoxické, fetotoxické ani teratogenní účinky. Rovněž nebyl zjištěn nepříznivý vliv na fertilitu, březivost, porod, velikost vrhu, přežití, hmotnost ani chování mláďat. Přesto by během těhotenství měly být enterosolventní tablety Salofalk 250 užívány tehdy, pokud léčebný užitek převuje nad možným rizikem pro plod. N-acetyl-5-aminosalicylová kyselina a v menším rozsahu mesalazin přecházejí do mateřského mléka. Zkušenosti s podáváním mesalazinu kojícím ženám jsou zatím velmi omezené. Nelze vyloučit průjem u kojenců jako projev přecitlivělosti. Enterosolventní tablety Salofalk 250 by proto měly být v období kojení užívány jen tehdy, pokud léčebný užitek převuje nad možným rizikem. Pokud se u kojence objeví průjem, kojení by se mělo přerušit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Gastrointestinální poruchy (vzácné, 1/10000 <1/1000): Bolesti v břiše, průjem, flatulence, nevolnost, zvracení. Poruchy nervového systému (vzácné 1/10000 <1/1000): Bolesti hlavy, závratě. Poruchy ledvin a močových cest (velmi vzácné, < 1/10000, není známo): Renální dysfunkce včetně akutní a chronické intersticiální nefritidy, selhání ledvin. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace (velmi vzácné< 1/10000, není známo): Alergický exantém, léková horečka, bronchospasmus, perikarditida, myokarditida, akutní pankreatitida, alergická alveolitida, pankolitida, lupus erythematodes-like syndrom. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně (velmi vzácné < 1/10000, není známo) Svalové bolesti a bolesti kloubů (myalgie a artralgie). Poruchy krve a lymfatického systému (velmi vzácné, < 1/10000, není známo) Změny v krevním obrazu (aplastická anémie, agranulocytóza, pancytopénie, neutropénie, leukopénie, trombocytopénie). Poruchy jater a žlučových cest (velmi vzácné, < 1/10000, není známo) Změny parametrů jaterních funkcí (zvýšení aminotransferáz a parametrů cholestázy), hepatitida, cholestatická hepatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně (velmi vzácné, < 1/10000, není známo) Alopécie (vypadávání vlasů). 4.9. Předávkování Strana 4 (celkem 7)
Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování, není známo specifické antidotum. V případě nezbytnosti se provádí forsírovaná diuréza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: střevní protizánětlivá léčiva ATC kód: A07EC02 Mechanismus protizánětlivého účinku mesalazinu není zatím úplně vysvětlen. V in vitro studiích byla prokázána inhibice lipoxygenázové aktivity. Kromě toho byl dokázán vliv na prostaglandiny přítomné ve střevní sliznici. Mesalazin váže volné radikály, čímž také tlumí projevy zánětu. Perorálně podávaný mesalazin působí místně protizánětlivě na střevní mukózu a submukózu. Proto je důležité, aby byl mesalazin dostupný v zánětem postižených oblastech střeva. Systémová biologická dostupnost mesalazinu nemá žádný vliv na terapeutickou účinnost, ale je důležitá z hlediska bezpečnosti přípravku. Ve snaze splnit tato kriteria jsou tablety Salofalku poteny Eudragitem L, proto jsou odolné vůči žaludeční šťávě a uvolňování mesalazinu je závislé na ph ve střevě. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Základní farmakokinetické vlastnosti mesalazinu Absorpce: Absorpce mesalazinu je nejvyšší v proximálním úseku a nejnižší v distálním úseku střeva. Biotransformace: Mesalazin je metabolizován jak ve střevní sliznici, tak v játrech na farmakologicky neúčinnou N- acetyl-5-aminosalicylovou kyselinu (N-Ac-5-ASA). Ukazuje se, že acetylace je nezávislá na pacientově acetylátorovém fenotypu. Určitý podíl mesalazinu je acetylován bakteriemi tlustého střeva. 43 % mesalazinu a 78 % jeho metabolitu je vázáno na plazmatické bílkoviny. Eliminace: Mesalazin a jeho metabolit (N-acetyl-5-aminosalicylová kyselina) jsou vylučovány stolicí (větší podíl), močí (mezi 20 a 50 % v závislosti na typu podání, lékové formě přípravku a způsobu uvolňování) a žlučovými cestami (malý podíl). Ledvinami se mesalazin vylučuje hlavně ve formě N-acetyl-5-aminosalicylové kyseliny. Přibližně 1 % perorálně podaného mesalazinu přechází do mateřského mléka, především jako N-acetyl-5-aminosalicylová kyselina. Specifické údaje o farmakokinetických vlastnostech enterosolventních tablet Salofalk 250 Distribuce: Kombinovaná (farmakoscintigrafická/farmakokinetická) studie u pacientů ukázala, že tablety Salofalku se v ileu rozpouštějí přibližně za 3 4 hodiny, jestliže byly podány souběžně s jídlem (testovací dieta). Střední doba vyprazdňování žaludku se pohybovala kolem 3 hodin. Do tračníku se tablety dostaly přibližně během 7 hodin. V další studii u zdravých dobrovolníků činil čas duodeno-ileálního průchodu přibližně 3 hodiny, přičemž maximální koncentrace 5-ASA byla zjištěna vileu za 7 8 hodin po podání tablet spolu s jídlem. Přibližně 75 % podaného mesalazinu je v tračníku přítomno v nemetabolizované formě. Strana 5 (celkem 7)
Absorpce: Uvolňování mesalazinu z tablet Salofalku začíná se zpožděním přibližně 3 4 hodin. Maximální plazmatické koncentrace je doseno přibližně po 5 hodinách (v ileocékální oblasti) a v ustáleném stavu při dávkování 3x denně 500 mg mesalazinu/den (t.j. Salofalku 250 mg) jsou 2,1 ± 1,7 μg/ml pro ASA a 2,8 ± 1,7 μg/ml pro N-Ac-5-ASA. Eliminace: Při dlouhodobé terapii enterosolventními tabletami Salofalk 250 v denní dávce 3x500 mg (ustálený stav) byl podíl vylučování mesalazinu a N-Ac-5-ASA ledvinami přibližně 55 % (hodnota za 24 hodin po posledním podání). Nemetabolizovaná frakce mesalazinu byla přibližně 5 %. Biologický poločas eliminace byl 0,7 2,4 hodiny (průměr 1,4 ± 0,6 hodin) při dávce 3x denně 500 mg mesalazinu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Údaje získané z běžných studií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenity (prováděno na potkanech) nebo reprodukční toxicity neodhalily žádné riziko pro lidi. Renální toxicita (renální papilární nekróza a poškození epitelu proximální části Henleovy kličky nebo celého nefronu) byla zaznamenána ve studiích toxicity po opakovaném podávání vysokých orálních dávek mesalazinu. Klinický význam těchto nálezů není plně objasněn. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Calcium-stearát, základní butylovaný methakrylátový kopolymer, kopolymer MA/MMA 1:1 (kyseliny methakrylové a methyl-methakrylátu 1:1), glycin, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hypromelosa, makrogol 6000, mikrokrystalická celulosa, uhličitan sodný, povidon, mastek. Barviva: oxid titaničitý (E 171), oxid železitý žlutý (E 172) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5. Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistr, krabička Balení: 50, 100 enterosolventních tablet 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Přípravek je vázán na lékařský předpis. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky Strana 6 (celkem 7)
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstrasse 5 Postfach 6529 79108 Freiburg Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 29/026/87-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 15.6.1987 / 14.10.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 4.8.2010 Strana 7 (celkem 7)