Rizikové faktory vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu v programu asistované reprodukce R. Hudeček, M. Huser, P. Ventruba, J. Šarmanová Souhrn: Autoři informují o rizikových faktorech vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS) v programu léčby neplodnosti metodami in vitro fertilizace, o klasifikaci syndromu a jeho patogenezi. Zaměřují se na podrobný rozbor jednotlivých rizikových faktorů, specifikují míru jejich vlivu na rozvoj OHSS a definují rizikovou pacientku. Klíčová slova: ovariální hyperstimulační syndrom rizikové faktory léčba neplodnosti data mining Summary: The authors inform of the risk factors of the development of ovarial hyperstimulation syndrome (OHSS) in the programme of infertility treatment by method of in vitro fertilisation, of the classification of the syndrome and its pathogenesis. They address the detailed analysis of individual risk factors, they specify the extent of their influence on the OHSS development and they define the risk patient. Key words: ovarial hyperstimulatuon syndrome risk factors infertility treatment data mining Úvod a definice OHSS Asistovaná reprodukce (AR) se v České republice během svého více než dvacetiletého vývoje stala nedílnou součástí reprodukční medicíny. Techniky in vitro fertilizace (IVF) zaznamenaly obrovský rozvoj a korespondují s celosvětovým nárůstem počtu párů s poruchou fertility. Jak dokládají závěry Národního registru asistované reprodukce a Evropského registru [11,12,13], podobná situace jako v České republice je i v ostatních zemích Evropské unie [6,7,8]. Z prognostického hlediska se asistovaná reprodukce stává oborem, jehož uplatnění bude v budoucnosti pravděpodobně nabývat na stále větším významu. Tab. 1. Klasifikace OHSS dle Rabaua (1967). mírný střední závažný jen laboratorní známky OHSS ovaria do 5 5 cm distenze břicha ovaria do 12 12 cm ascites, či hydrotorax ovaria nad 12 12 cm hemokoncentrace s poruchou koagulace Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS), především jeho závažný nebo kritický stupeň, se stává zásadní, potenciálně nebezpečnou iatrogenní komplikací kontrolované ovariální stimulace v programu léčby neplodnosti technikou IVF. Klinicky se OHSS nejčastěji projevuje mnohočetným cystickým zvětšením ovarií, bolestmi v hypogastriu, hemokoncentrací a přesunem intravaskulárních tekutin do 3. prostoru s tvorbou ascitu, eventuálně hydrotoraxu nebo hydroperikardu [2]. Právě vzestup kapilární permeability se podílí na vzniku sekundárních komplikací. Plně rozvinutý kritický OHSS může provázet alterace celkového stavu pacientky podmíněná renálním selháním s oligurií, hypovolemickým šokem, tromboembolickou příhodou, nebo syndromem dechové tísně (ARDS). Patofyziologie OHSS Současné poznatky o patofyziologii OHSS poukazují především na vzestup kapilární permeability. Přestože je ve hře více teorií a definitivní patofyziologický mechanizmus Tab. 2. Klasifikace OHSS dle Golana (1987). mírný střední těžký ovaria do 10 cm abdominální distenze nauzea, vomitus, diarea navíc USG známky ascitu ovaria nad 10 cm navíc klinické známky ascitu či hydrotoraxu (dyspnoe) ovaria nad 12 cm hemokoncentrace, hyperkoagulace, poruchy elektrolytického metabolizmu, oligurie až počínající renální selhání vzniku a rozvoje OHSS je i nadále předmětem výzkumu, ve vzniku OHSS hraje stále klíčovou roli porucha kapilární permeability pod vlivem uvolněných vazoaktivních látek produkovaných vaječníky v průběhu ovariální stimulace [3]. Dříve se zájem upíral na roli a vliv histaminu, serotoninu, prostaglandinů a prolaktinu. V současnosti se považují za etiologicky zodpovědné systémy renin-angiotenzin, cytokiny a interleukiny, tumor-nekrotizující faktor alfa (TNFα), endotelin-1 a cévní endoteliální růstový faktor (VEGF). Dominantní role těchto systémů Tab. 3. Klasifikace OHSS dle Navota (1992). závažný kritický různě zvětšená ovaria masivní ascites hydrotorax hematokrit > 45 % leukocyty > 15 000 oligurie kreatinin > 100 150 mmol/l, clearence kreatininu > 50 ml/min jaterní dysfunkce, anasarka různě zvětšená ovaria excesivní ascites event. hydrotorax či perikardiální výpotek hematokrit > 55 % leukocyty > 25 000 oligo/a-nurie kreatinin > 160, renální selhávání tromboembolické projevy ARDS 6
Naše klasifikace klinického stupně obtížnosti OHSS je 4stupňová a vychází z maximálních laboratorních hodnot 17-β-estradiolu v séru pacientky v den aplikace hcg a počtu získaných oocytů při folikulocentéze ve stimulovaném cyklu AR (tab. 4). Za sledované období jsme celkem registrovali 2 456 případů OHSS v průběhu 12 527 provedených stimulačních cyklů (19,7 %). Klinicky závažný těžký stupeň OHSS (614 případů; 4,9 %) a kritický stupeň OHSS (488 případů; 3,9 %) tvoří dohromady 8,8 %, což koresponduje spíše s horní hranicí literárních údajů. Mírný a střední stupeň OHSS je klinicky relativně přijatelný, vyskytuje se celkem v 10,8 % případů stimulovaných cyklů a je pacientkami při dodržení režimových opatření zpravidla dobře tolerován. Jeho frekvence je odrazem intenzivní farmakologické podpory folikulogeneze za účelem získání dostatečného počtu oocytů (tab. 5). Obr. 1. Ultrazvukový obraz OHSS. ve změně kapilární permeability vysvětluje převážnou většinu symptomů OHSS. Incidence a klasifikace OHSS Dle literárních zdrojů se incidence OHSS pohybuje u středního stupně od 0,005 % do 7 % stimulovaných cyklů a těžký stupeň OHSS se vyskytuje u 0,008 10 % léčebných cyklů s gonadotropiny indukovanou ovulací v programu AR. Tento velký rozptyl v absolutních číslech je odrazem nejednotné klasifikace OHSS 1. Tak jak se historicky v čase vyvíjejí a postupně zlepšují techniky a možnosti léčby poruch plodnosti, tak i klasifikační kritéria klinické obtížnosti OHSS doznala řady změn. Klasifikace dle Rabauna, Golana či Navota (tab. 1, 2, 3) vycházejí zpravidla z laboratorních ukazatelů, ultrazvukových kritérií a měření, či klinického stavu pacientky s již rozvinutým OHSS. Tyto klasifikace však neodrážejí potenciálně rizikové parametry monitorovaných atributů samotného léčebného cyklu, tzn. klinické a laboratorní parametry, které jsou sledovány před zahájením léčby a v průběhu řízené ovariální stimulace. Řešení tohoto problému umožnila existence klinického registru léčebných cyklů AR na našem pracovišti v elektronické podobě SW-programu PC PAR. Databáze klinického registru zahrnuje v dnešní době více než 12 000 léčebných cyklů AR provedených u 5 000 pacientek v centru asistované reprodukce CAR 01 Gynekologicko-porodnické kliniky LF MU v Brně. Objem dat a jejich elektronická forma představují z hlediska matematických a statistických analýz adekvátní zdroj informací. Díky úzké spolupráci s informatiky z Fakulty elektrotechniky a informatiky Vysoké školy báňské v Ostravě jsme v průběhu grantu IGA MZ ČR č. 4916-3 4 úspěšně aplikovali metody pro dolování znalostí z databází (data mining) v asistované reprodukci, a tyto získané zkušenosti pak využili k analýze a definování rizikových faktorů vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu v rámci řešení grantu IGA MZ ČR č. 7696 3 5. Dolování z dat (data mining) a rizikové faktory OHSS Metody mnohorozměrné analýzy automaticky generují a formulují všechny teoreticky možné hypotézy jistého typu, testují je a hypotézy s dostatečnou významností předkládají analytikovi k další úvaze. Takovým analýzám se také říká explorační analýzy (angl. explore prozkoumat, probádat ). Provádějí tzv. orientační studie s daty, objevují i nové poznatky. Dávají odpovědi s menší vahou, ale odpovídají i na otázky nevyslovené, typu: Co je v datech zajímavé a neprůměrné? Jako výsledek formulují hypotézy podporované zkoumanými daty a předkládají je k dalšímu ověřování a testování. Analýza rizikových faktorů vzniku OHSS v průběhu léčebného cyklu asistované reprodukce byla provedena pomocí počítačového systému pro získávání znalostí z databází SHLUK (obr. 2) metodou analýzy četnosti neúspěchů (ACETN). Metoda ACETN analyzuje samostatně případy cyklů s rozvojem OHSS proti cyklům bez vzniku OHSS a hledá statisticky signifikantní rozdíly mezi vstupními atributy eta- Tab. 4. Klasifikace OHSS pro data mining Hudeček & Huser (2003). mírný 17βE2 max: 10 15 mmol/l počet oocytů: < 10 střední 17βE2 max: 10 15 mmol/l počet oocytů: 10 15 těžký 17βE2 max: 15 20 mmol/l počet oocytů: 15 20 kritický 17βE2 max: > 20 mmol/l počet oocytů: > 20 Tab. 5. Incidence OHSS v závislosti na klinickém stupni obtížnosti. OHSS počet % / stimulačních cyklů (12 527) mírný 592 4,7 % střední 762 6,1 % těžký 614 4,9 % kritický 488 3,9 % Celkem 2 456 19,6 % www.praktickagynekologie.cz 7
Tab. 6. Test významnosti ACETN. silně podprůměrná hodnota = statisticky signifikantní podprůměrná hodnota. průměrná hodnota + nadprůměrná hodnota ++ silně nadprůměrná hodnota = statisticky signifikantní Tab. 7. Věk pacientky. Stupeň Věk Věk mírný N.S. N.S. střední < 30 let > 35 let těžký < 30 let > 30 let kritický < 30 let > 30 let Obr. 2. Systém pro dolování znalostí z databází SHLUK. Tab. 8. Délka menstruačního cyklu a incidence OHSS. Stupeň Cyklus Cyklus mírný 27 29 dnů N.S. střední 30 35 dnů N.S. těžký 30 35 dnů N.S. kritický 30 35 dnů 22 27 dnů Tab. 9. Výskyt OHSS v závislosti na faktoru neplodnosti. Stupeň Faktor neplodnosti Faktor neplodnosti mírný andrologický/imunologický ovariální střední andrologický/imunologický ovariální těžký andrologický/imunologický ovariální kritický andrologický/imunologický ovariální py ovariální stimulace. Diskrepance mezi vstupními parametry úspěšných a neúspěšných případů jsou statisticky testovány testem významnosti a automaticky jsou zobrazeny signifikantní vztahy (tab. 6). Statisticky signifikantní rizikové faktory vzniku OHSS věk pacientky délka menstruačního cyklu faktor neplodnosti výskyt OHSS v anamnéze typ stimulačního protokolu celková dávka gonadotropinů sérové hladiny 17-β-estradiolu Věk pacientky Na základě provedených analýz je patrné, že jednu z klíčových rolí při vzniku OHSS hraje věk pacientky. Statisticky signifikantně častější výskyt ovariálního hyperstimulačního syndromu byl zaznamenán u pacientek do 30 let věku (tab. 7). Jedná se zpravidla o pacientky, které přivádí do centra pro léčbu neplodnosti existence andrologického faktoru neplodnosti u partnera. Naproti tomu výskyt OHSS, především jeho klinicky závažnějších forem, je signifikantně nižší u pacientek nad 30 let. Délka menstruačního cyklu Za další prognosticky významný faktor rizika vzniku OHSS lze považovat charakter menstruačního cyklu. Analýzy zaměřené na délku menstruačního cyklu prokázaly u pacientek s oligomenoreou signifikantně častější výskyt klinicky závažných forem OHSS (tab. 8). Protektivní vliv normální délky menstruačního cyklu nebyl statisticky významně prokázán. Faktor neplodnosti Zajímavou kapitolou je analýza jednotlivých faktorů neplodnosti a jejich potenciálního vlivu n. Na základě dolování z dat byl prokázán statisticky signifikantně vyšší výskyt OHSS v případě imunologického faktoru neplodnosti pozitivita některých z následujícího souboru protilátek: anti-ovarium Ig anti-sperma Ig anti zona pellucida anti kardiolipin IgG, IgA, IgM alergická reakce při styku IgE v séru anti-latex, anti-sperma, anti-ejakulát, anti-seminální plazma a sediment. Statisticky významně vyšší výskyt OHSS byl zaznamenán i u případů andrologického faktoru neplodnosti klasifikovaného dle platných kritérií WHO. Analytickými metodami byla prokázána protektivní role ovariálního faktoru neplodnosti před vznikem OHSS ve stimulovaném cyklu. Pacientky, charakterizované jako low responders, se známkami typického hypergonadotropního hypoestrinizmu při vyšetření sérových hladin E2, LH a FSH 2. 3. den menstruačního cyklu před zahájením vlastní stimulace měly signifikantně menší výskyt klinicky závažných forem OHSS (tab. 9). OHSS v předchozích cyklech AR a riziko opakovaní OHSS Analytické metody dolování z dat prokázaly u pacientek, u kterých se již v předchozích léčebných cyklech AR vyskytla klinicky závažná forma OHSS (jednou nebo vícekrát) a signifikantně vyšší riziko opakovaného rozvoje hyperstimulačního syndromu. 8
Tab. 10. Výskyt OHSS v předchozích cyklech AR. dříve OHSS dříve mírný 1krát a více N.S. střední 1krát a více N.S. těžký 1krát a více N.S. kritický 1krát a více N.S. Tab. 11. Výskyt OHSS v závislosti na typu stimulačního protokolu. Stupeň Stimulace typ Stimulace typ mírný 1krát a více N.S. střední 1krát a více N.S. těžký 1krát a více N.S. kritický 1krát a více N.S. Tab. 12. Incidence OHSS v závislosti na celkové dávce gonadotropinů. Stupeň Dávka Dávka mírný > 975 IU < 975 IU střední > 975 IU < 975 IU těžký > 1 125 IU < 975 IU kritický > 1 125 IU < 975 IU Anamnestický údaj o výskytu OHSS v předchozích cyklech je tedy dalším významným faktorem ovlivňujícím strategii léčby neplodného páru (tab. 10). Typ stimulačního protokolu Rozbor dat z historických počátků asistované reprodukce v České republice, kdy na trhu nebylo dostatečně dostupné portfolio účinných gonadotropních preparátů ke stimulaci folikulogeneze, prokazuje signifikantně nižší výskyt všech stupňů OHSS. Pokud i dnes používáme k indukci ovulace antiestrogeny (clomifencitrát CC), močové gonadotropiny (lidský menopauzální gonadotropin HMG, folikulostimulační hormon FSH) nebo jejich vzájemné kombinace, zaznamenáváme u pacientek signifikantně nižší výskyt OHSS. Nutno podotknout, že tento typ stimulace je v současné době používán v nízkých dávkách především před intrauterinní inseminací (IUI). Z klasického protokolu IVF-cyklu byly tyto preparáty vytlačeny účinnějšími vysoce čištěnými (FSH HP) a rekombinantními (rfsh) gonadotropiny v kombinaci s GnRH analogy v krátkém nebo dlouhém protokolu (SP/LP), či antagonisty GnRH. Statisticky signifikantně vyšší výskyt všech klinických forem OHSS je zaznamenán ve stimulačních protokolech hmg/fsh+gnrh SP/LP, FSH HP+GnRH SP/LP, rfsh+gnrh SP/LP, rfsh+gnrh/antagonisté (tab. 11). Celková dávka gonadotropinů S rozvojem hyperstimulačního syndromu úzce souvisí i celková použitá dávka gonadotropních hormonů v průběhu stimulace folikulogeneze. Při analýzách souboru byl zaznamenán statisticky signifikantně nižší výskyt OHSS v léčebných protokolech, kde celková dávka gonadotropních hormonů nepřekročila 975 IU. Při dávkování gonadotropinů nad 1 125 IU je riziko vzniku klinicky závažných forem OHSS signifikantně vyšší. Vzhledem k tomu, že tato dávka je v klinické praxi ve většině léčebných cyklů pravidelně překračována hovoříme o tzv. řízené nebo také kontrolované hyperstimulaci má zcela zásadní význam zhodnocení ostatních rizikových faktorů a adekvátní monitorování průběhu stimulace (tab. 12). Hladina 17-β-estradiolu v séru Stanovení hladiny 17-β-estradiolu v den aplikace hcg se ukázalo být klíčovým faktorem pro predikci potencionálního rizika rozvoje OHSS. Na základě analýz maximálních sérových hladin 17-β-estradiolu metodami dolování z dat byla stanovena i klasifikace OHSS (tab. 4). Signifikantně častěji jsou rozvojem těžkého stupně OHSS ohroženy pacientky se sérovou hladinou 17-β-estradiolu 16 20 nmol/l v den aplikace hcg. Pokud hladina 17-β-estradiolu přesahuje hodnotu 20 nmol/l, je signifikantně častější výskyt kritické formy OHSS. Naopak statisticky méně často vzniká klinicky závažná forma OHSS u pacientek s maximální hodnotou 17-β-estradiolu pod 10 nmol/l (tab. 13). Prevence vzniku a terapie ovariálního hyperstimulačního syndromu I přes stále rozsáhlejší vědomosti o patofyziologických mechanizmech rozvoje OHSS kauzální léčba této závažné iatrogenní komplikace léčby neplodnosti zatím neexistuje [10]. K dispozici je pouze symptomatická terapie komplikací porušené stability vnitřního prostření a omezené spektrum výkonů, které průběh OHSS zmírňují. O to větší důraz je třeba klást na preventivní opatření a včasné rozpoznání incipientních forem časného ovariálního hyperstimulačního syndromu. Možnost účinné prevence OHSS však komplikuje skutečnost, že dosud obecně platná klasifikační kritéria stupně obtížnosti OHSS vycházejí z laboratorních ukazatelů a klinického stavu pacientky s již rozvinutým syndromem, a často je obtížné dohledat primární laboratorní hodnoty Tab. 13. Výskyt OHSS a maximální sérové hladiny 17-β-estradiolu. Stupeň 17-β-E2 max. 17-β-E2 max. mírný < 10 nmol/l N.S. střední 11 15 nmol/l N.S. těžký 16 20 nmol/l < 10 nmol/l kritický > 20 nmol/l < 10 nmol/l před zahájením léčby a celkové parametry léčebného cyklu AR 9. Základním krokem aktivní prevence vzniku OHSS u rizikových pacientek zůstává zaměření lékaře odpovědného za vedení a průběh léčebného cyklu IVF na rizikové faktory příslušné pacientky a následná úprava typu stimulačního protokolu, dávkování gonadotropinů a především pečlivý monitoring. Dolování z dat a analýza atributů léčebného cyklu AR Analýza mnohorozměrných dat prostřednictvím data mining představuje moderní progresivní přístup k hledání obecně platných vztahů mezi příčinami a následky. Metody dolování z dat nacházejí uplatnění v řadě nelékařských oborů, především v ekonomice, sociologii a dalších. Představují alternativní přístup k hodnocení medicínských dat. Aplikační spektrum těchto analytických metod je prakticky limitováno pouze dostatečnou velikostí studované databáze a její elektronickou formou. Metody umožňují v reálně kratším čase než klasické klinické studie postulovat základní hypotézy definující problematiku příslušného oboru. Závěr definice rizikové pacientky Za rizikovou pacientku potenciálně ohroženou rozvojem klinicky významné formy OHSS lze považovat ženu do 30 let, u které byl zaznamenán výskyt OHSS v předchozích cyklech AR: pacientku s oligomenoreou a v případech imunologického a andrologického faktoru neplodnosti. Vyšší výskyt klinicky závažných forem OHSS je zazna- www.praktickagynekologie.cz 9
menán ve stimulačních protokolech s vysoce účinnými gonadotropními hormony (hmg/ /FSH+GnRH SP/LP, FSH HP+GnRH SP/LP, rfsh+gnrh SP/LP, rfsh+gnrh/ antagonisté), kde celková dávka gonadotropinů přesahuje 1 125 IU a maximální hodnota sérové hladiny 17-β-estradiolu přesahuje hodnotu 20 nmol/l. Literatura 1. Aboulghar MA, Mansour RT. Ovarian hyperstimularion syndrome: classification and critical analysis of preventive measures. Hum Rep Update 2003; 9(3): 275 289. 2. Beerendonk CC, Van Dop PA, Braat DD, Mercus JM. Ovarian hyperstimulation syndrome: facts and fallacies. Obstet Gynecol Surv 1998; 53(7): 439 449. 3. Elchalal U, Schenker JG. The pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome views and ideas. Hum Rep 1997; 12: 1129 1137. 4. Hudeček R, Ventruba P, Šarman Z, Šarmanová J, Solár T. Dolování z dat v asistované reprodukci prostřednictvím shlukovací metody pro analýzu dat SHLUK a neuronové sítě NEUL 3. Asistovaná reprodukce 2000; 1: 10 11. 5. Hudeček R, Ventruba P, Crha I, Šarmanová J, Šarman Z, Solár T. Analýza faktorů ovlivňujících výsledky asistované reprodukce pomocí systému pro dolování znalostí z databází SHLUK. Čes Gynek 2001; 66(4): 270 276. 6. International Working Group for Registers on Assisted Reproduction: World Colaborative Report on In Vitro Fertilization. Preliminary Data for 1995. J Assist Reprod Genet 1997; 14 (Suppl): 251S 265S. 7. International Working Group for Registers on Assisted Reproduction: World Colaborative Report on In Vitro Fertilization. Preliminary Data for 1996. J Assist Reprod Genet 1999; 16 (Suppl): 251S 265S. 8. International Working Group Edit. Jones H W, Cohen J. IFFS Surveillance 98. Human Reprod 1999; 14: 251 265. 9. Navot D, Relou A, Birkenfeld A. Risc factors and prognostic variables in the ovarian hypersumilation syndrome. Am J Obstet Gynecol 1988; 159, 210 215. 10. Navot D, Bergh PA, Laufner N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 58: 249 261. 11. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R. Kam směřuje vývoj asistované reprodukce v České republice? Národní registr ART 1993 1996. Prakt Gyn 1997; 1(5): 20. 12. Ventruba P, Mardešič T, Pilka L, Crha I, Višňová H, Hudeček R. Registr asistované reprodukce: výsledky a analýza komplikací. Čes Gynek 1998; 63: 39 41. 13. Ventruba P, Višňová H, Hudeček R, Lokajová J. 10 let národního registu asistované reprodukce v ČR. Asistovaná reprodukce 2000; 1: 5 6. as. MUDr. Robert Hudeček 1 MUDr. Martin Huser 1 prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc. 1 doc. RNDr. Jana Šarmanová, CSc. 2 1 Gynekologicko porodnická klinika LF MU, Brno 2 Fakulta elektrotechniky a informatiky VŠB, Ostrava 10