sp.zn. sukls94288/2010 a sukls89483/2014 Souhrn údajů o přípravku 1. Název přípravku Maninil 5 5 mg, tablety 2. Kvalitativní a kvantitativní složení Glibenclamidum 5 mg v 1 tabletě. Pomocné látky se známým účinkem: Monohydrát laktosy, barvivo Ponceau 4R (E124). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. Léková forma Tablety Růžové ploché tablety s půlicí rýhou na jedné straně a se zkosenými hranami. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. Klinické údaje 4.1. Terapeutické indikace - non-inzulín dependentní diabetes mellitus u dospělých (NIDDM, typ 2), pokud jiná opatření, např. důsledné dodržování diabetické diety, snížení tělesné hmotnosti u obézních pacientů a přiměřená fyzická aktivita, nevedou k uspokojivé kontrole hladiny glukózy v krvi. - Maninil 5 může být užíván jako monoterapie nebo v kombinaci s metforminem. 4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování Nastavení pacienta na přípravek Maninil 5 musí provést pouze lékař a současně musí být zavedena úprava jídelníčku. Dávkování odpovídá výsledkům metabolických testů (glukózy v krvi a moči). Doporučuje se, aby léčba byla zahajována co nejnižší dávkou. Platí to zejména pro pacienty s mimořádnou predispozicí k hypoglykémii nebo tělesnou hmotností pod 50 kg. Počáteční dávkování - ½ (až 1) tablety(a) přípravku Maninil 5 (což odpovídá 2,5 až 5 mg glibenklamidu) denně. Jestliže je úprava metabolismu nedostatečná, dávkování by mělo být postupně zvyšováno v intervalech několika dnů až 1 týdne až na terapeuticky požadovanou dávku maximálně 3 tablety přípravku Maninil 5 (což odpovídá 15 mg glibenklamidu) denně. Převedení z jiných antidiabetik Převedení z jiných perorálních antidiabetik na Maninil 5 je třeba provádět opatrně, zahajuje se: - ½ (až) 1 tablety(ou) přípravku Maninil 5 (což odpovídá 2,5 až 5 mg glibenklamidu) denně. Zvláštní populace U starších pacientů, oslabených nebo podvyživených pacientů a také pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater se počáteční i udržovací dávka snižuje kvůli riziku hypoglykémie. Úprava dávkování dále přichází v úvahu při změně tělesné hmotnosti nebo životního stylu pacienta. Kombinace s jinými antidiabetiky 1/8
V odůvodněných případech může být u pacientů s nesnášenlivostí metforminu navíc indikováno podávání glitazonů (rosiglitazonu, pioglitazonu). Maninil 5 může být kombinován také s inzulín-nestimulujícími perorálními antidiabetiky (guar galaktomannan nebo akarbóza). O kombinaci s inzulínem se lze pokusit na počátku sekundárního selhávání. Monoterapie inzulínem je indikována, pokud sekrece endogenního inzulínu zcela ustane. Způsob podání Tablety se polykají celé a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny (nejlépe sklenicí vody) před jídlem. Při denní dávce vyšší než 2 tablety přípravku Maninil 5 se doporučuje rozdělit celkové množství léku v poměru 2:1 na podání ráno a večer. Je důležité užívat tablety pokaždé ve stejnou dobu. Chyby v užívání, např. vynechání tablety, nesmí být nikdy napravovány zvýšením množství užitých tablet. Délka užívání odpovídá průběhu onemocnění. V doporučených pravidelných intervalech by měly být prováděny kontroly stavu metabolismu. Pravidelně se kontroluje zejména hladina glukózy v krvi a moči; dále se doporučuje kontrolovat HbA 1c a/nebo fruktosamin a také další parametry (např. hodnoty krevních tuků). Pediatrická populace Tento léčivý přípravek nesmí být užíván k léčbě dětí, protože nejsou dostatečné zkušenosti s použitím u dětí. 4.3. Kontraindikace Maninil 5 nesmí být podáván: - při hypersenzitivitě na léčivou látku, barvivo Ponceau 4R nebo na kteroukoli jinou pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 - při hypersenzitivitě na jiné deriváty sulfonylurey, sulfonamidy, sulfonamidová diuretika a probenecid z důvodu možných zkřížených alergií - v následujících případech diabetes mellitus, kdy je vyžadován inzulín: inzulín dependentní diabetes mellitus typu 1, při úplném sekundárním selhání léčby glibenklamidem u diabetes mellitus typu 2, při acidóze, při prekomatu nebo diabetickém komatu, po resekci pankreatu - při závažné poruše funkce jater - při závažné poruše funkce ledvin - v těhotenství a v období kojení (viz také bod 4.6) 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní opatrnost je třeba u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin nebo nedostatečnou činností štítné žlázy, hypofýzy nebo kůry nadledvin. Riziko dlouhotrvající hypoglykémie existuje u pacientů v pokročilém věku. Léčba pacientů z této věkové skupiny proto musí být zahajována obzvláště opatrně a pacienti musí být v počáteční fázi léčby pečlivě sledováni. Pokud je to vhodné, v této věkové skupině se zpočátku dává přednost derivátům sulfonylurey s kratším účinkem. Pacienti s jasnými známkami cerebrální sklerózy a nespolupracující pacienti jsou obvykle více ohroženi hypoglykémií. Dlouhotrvající hladovění, nedostatečný příjem sacharidů, nezvyklá fyzická námaha, průjem nebo zvracení jsou okolnosti, které představují vysoké riziko pro výskyt hypoglykémie (viz také bod 4.8). 2/8
Centrálně působící léčivé přípravky a beta-blokátory a také autonomní neuropatie mohou maskovat varovné příznaky hypoglykémie. Alkohol při jednorázové nebo opakované konzumaci může nepředvídatelným způsobem zvyšovat nebo oslabovat účinek přípravku Maninil 5 na snížení hladiny glukózy v krvi. Chronický abusus laxativ může způsobit zhoršení stavu metabolismu. Hladina glukózy v krvi se může zvýšit při nedodržování léčebného plánu, zatím nedostatečném účinku přípravku Maninil 5 na její snížení nebo v konkrétních stresových situacích. Příznaky hyperglykémie mohou být silný pocit žízně, sucho v ústech časté močení, svědění a/nebo suchá kůže, plísňová onemocnění nebo infekce kůže a také snížená výkonnost. V mimořádně stresových situacích (např. při zranění, operacích, horečnatých infekcích) se může metabolismus zhoršit, následkem může být hyperglykémie, což znamená, že dočasně může být potřebná léčba inzulínem. Pacient má být poučen, aby okamžitě informoval ošetřujícího lékaře, jestliže se během léčby přípravkem Maninil 5 vyskytnou jiná onemocnění a při změně lékaře (např. při pobytu v nemocnici, po nehodě, při onemocnění na dovolené) upozornil na existující diabetes. Hemolytická anémie může být vyvolána léčbou deriváty sulfonylurey u pacientů s nedostatkem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD). Protože glibenklamid patří do skupiny derivátů sulfonylurey, může být užíván jen s opatrností pacienty s nedostatkem G6PD a mělo by být zváženo převedení na alternativní lék. Pacienti s vzácnou dědičnou nesnášenlivostí galaktózy, závažnou deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmí tento přípravek užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné užívání jiných léčivých přípravků může zesílit nebo oslabit účinek přípravku Maninil 5. Jiné léčivé přípravky musí být proto užívány jen se souhlasem ošetřujícího lékaře. Hypoglykemické reakce jako vyjádření zesílení účinku léčivého přípravku se mohou vyskytnout při současné léčbě: - perorálními antidiabetiky a inzulínem - ACE inhibitory - anabolickými steroidy a mužskými pohlavními hormony - antidepresivy (např. fluoxetin, inhibitory MAO) - beta-blokátory - deriváty chinolonu - chloramfenikolem - klofibrátem a jeho analogy - kumaronovými deriváty - disopyramidem - fenfluraminem - mikonazolem - para-aminosalicylovou kyselinou - pentoxifylinem, vysokými parenterálními dávkami - perhexilinem - deriváty pyrazolonu - probenecidem - salicyláty - sulfonamidy - tetracykliny 3/8
- tritochalinem - cytostatiky cyklofosfamidového typu Vnímání varovných známek nízké hladiny glukózy mohou narušit beta-blokátory, klonidin, guanethidin a reserpin. Hyperglykemické reakce jako vyjádření oslabení účinku léčivého přípravku se mohou vyskytnout při současné léčbě: - acetazolamidem - beta-blokátory - barbituráty - diazoxidem - diuretiky - glukagonem - isoniazidem - kortikosteroidy - nikotináty - deriváty fenothiazinu - fenytoinem - rifampicinem - hormony štítné žlázy - ženskými pohlavními hormony (progestiny, estrogeny) - sympatomimetiky H 2 antagonisté, klonidin a reserpin mohou vyvolat jak zvýšení tak i snížení hypoglykemického účinku. V ojedinělých případech může pentamidin vyvolat silnou hypoglykémii nebo hyperglykémii. Účinek kumarinových derivátů může být zesílen nebo zeslaben. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Maninil 5 je kontraindikován v těhotenství (viz také bod 4.3). Protože perorální antidiabetika neregulují hladinu glukózy v krvi tak spolehlivě jako inzulín, jsou zcela nevhodná pro léčbu diabetu v těhotenství. Úprava diabetu inzulínem je léčbou volby v těhotenství. Je-li to možné, perorální antidiabetika by měla být vysazena již před plánovaným otěhotněním a nahrazena inzulínem. Kojení Není známo, zda se glibenklamid vylučuje do mateřského mléka, Maninil 5 je kontraindikován v období kojení (viz také bod 4.3). Pacientky, které kojí, mají být léčeny inzulíněm nebo ablaktátem. Fertilita Reprodukční studie na potkanech a králících neprokázaly při dávkách glibenklamidu až 500krát vyšších, než je obvyklá dávka pro člověka, poruchy fertility nebo škodlivost pro plod, i přes dlouhodobé používání glibenklamidu v klinické praxi nejsou v současné běžné literatuře v tomto ohledu k dispozici informace o škodlivém vlivu léčiva. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Hypoglykémie může snižovat u pacientů schopnost soustředit se a reagovat. To může představovat riziko v situacích, při nichž jsou tyto schopnosti zejména důležité (např. při řízení automobilu nebo obsluze strojů). Pacient by měl být poučen o preventivních opatřeních, aby se vyhnul hypoglykémii při řízení a obsluze strojů. Je to důležité především u pacientů s častými epizodami hypoglykémie nebo sníženým či chybějícím vnímáním varovných příznaků hypoglykémie. V těchto případech by mělo být opakovaně hodnoceno, zda řízení a obsluha strojů jsou vhodné. 4.8. Nežádoucí účinky 4/8
Při hodnocení nežádoucích účinků se používají následující četnosti výskytu: Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až < 1/10 Méně časté 1/1000 až < 1/100 Vzácné 1/10000 až < 1/1000 Velmi vzácné < 1/10000 Není známo z dostupných údajů nelze určit Poruchy metabolismu a výživy Časté: - Nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě glibenklamidem je hypoglykémie. Může být vleklá a přejít do závažné hypoglykémie s život ohrožujícím komatem. Při velmi záludném průběhu hypoglykémie, při autonomní neuropatii nebo podpůrné léčbě sympatolytiky (viz bod 4.5) mohou být typické varovné příznaky oslabeny nebo mohou chybět. Možné příčiny hypoglykémie jsou popsány v bodu 4.4. Hypoglykémie je definována jako pokles glukózy v krvi pod 3 mmol/l. Následující varovné příznaky mohou upozornit pacienta nebo jeho okolí na nadměrný pokles glukózy v krvi: náhlé pocení, palpitace, třes, pocit hladu, neklid, brnění v ústech, bledost, bolest hlavy, ospalost, poruchy spánku, úzkost, nejisté pohyby, přechodné neurologické obtíže (např. poruchy řeči a zraku, známky paralýzy nebo poruchy vnímání). Při progresi hypoglykémie může pacient ztratit nad sebou kontrolu a upadnout do bezvědomí. Pak má obvykle vlhkou, studenou kůži a sklon ke křečím. Diabetik může upravit mírnou hypoglykémii požitím cukru nebo potravy či nápoje, které obsahují hodně cukru. Proto musí s sebou vždy nosit 20 g glukózy. Pokud není možné hypoglykémii upravit okamžitě, musí být neprodleně zavolán lékař. - zvýšení tělesné hmotnosti Poruchy oka - Zejména na začátku léčby se mohou objevit poruchy zraku a akomodace způsobené změnami hladiny glukózy v krvi.. Gastrointestinální poruchy Méně časté: - nauzea - tlak v žaludku - pocit plnosti - zvracení - bolesti břicha - průjem - říhání - kovová pochuť Tyto obtíže jsou často přechodné a obvykle nevyžadují vysazené léku. Poruchy jater a žlučových cest - přechodné zvýšení AST, ALT, ALP, hepatitida vyvolaná léčivem, intrahepatální cholestáza, zřejmě vyvolaná alergickou-hyperergní reakcí jaterní tkáně 5/8
Tyto poruchy funkce jater jsou reverzibilní po vysazení přípravku Maninil 5, ale mohou také vyvolat život ohrožující selhání jater. Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: - svědění - kopřivka - erythema nodosum - exantém podobný spalničkám nebo makulopapulární - zvýšená fotosenzitivita - purpura Tyto obtíže jsou přechodnými hypersenzitivními reakcemi, velmi vzácně však mohou přejít v život ohrožující stavy s dýchacími obtížemi a poklesem krevního tlaku až život ohrožující šok. - generalizované hypersenzitivní reakce s kožní vyrážkou, artralgií, horečkou, proteinurií a žloutenkou. - život ohrožující alergická vaskulitida Pokud se vyskytnou kožní reakce, je třeba okamžitě informovat lékaře. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: - trombocytopenie - leukocytopenie, erytrocytopenie, granulocytopenie až agranulocytóza Ojedinělé případy: - pancytopenie, hemolytická anémie Uvedené změny krevního obrazu jsou obvykle reverzibilní po vysazení léku, ale velmi vzácně mohou být také život ohrožující. Další nežádoucí účinky - mírný diuretický účinek - přechodná proteinurie - hyponatremie - reakce podobná disulfiramové - je možná zkřížená alergie na sulfonamidy, deriváty sulfonamidů a probenecid. Barvivo Ponceau 4R může vyvolávat alergické reakce. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. 4.9. Předávkování Akutní, zřejmé předávkování přípravkem Maninil 5, ale i dlouhodobé užívání trochu vyšších dávek, může vyvolat závažnou, dlouhotrvající a život ohrožující hypoglykémii. - Příznaky předávkování 6/8
Při předávkování se záměrem abusu lze očekávat vleklou hypoglykémii, která se obvykle po úspěšné počáteční léčbě znovu opakuje po několika dnech. Hypoglykemický šok, který je charakterizovaný bezvědomím, tachykardií, vlhkou kůží, hypertermií, motorickým neklidem, hyperreflexií, parézou s pozitivním Babinského reflexem, se může rozvinout rychle u pacientů s zastřeným vědomím. - Léčebná opatření při předávkování Léčba mírné hypoglykémie viz bod 4.8 Při náhodném předávkování by mělo být vedle i.v. podání glukózy nejprve u pacientů bez sklonu ke křečím vyvoláno zvracení nebo proveden výplach žaludku. U pacientů v bezvědomí musí být glukóza podána intravenózně okamžitě (injekce 40 80 ml 40% infúze glukózy a navazující infúze 5 10% roztoku glukózy). Navíc lze podat 1 mg glukagonu i.m. nebo i.v. Pokud potom nedojde k úpravě bezvědomí, podání může být opakováno. Může být potřeba i další intenzivní péče. Při vleklé hypoglykémii je nutné několikadenní sledování pacienta, pravidelné kontroly glukózy v krvi a je-li to vhodné, léčba infúzemi. 5. Farmakologické vlastnosti 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Perorální antidiabetikum, derivát sulfonylurey. ATC kód - A10BB01 Maninil 5 snižuje hladinu glukózy v krvi zvýšením sekrece inzulínu z B-buněk pankreatu jak u zdravých jedinců, tak i u pacientů s non-inzulín dependentním diabetes mellitus (NIDDM, typ 2). Tento účinek závisí na koncentraci glukózy v okolí B-buněk Langerhansových ostrůvků. Popsána byla také inhibice uvolňování glukagonu z A-buněk pankreatu a extrapankreatické účinky (replikace inzulínových receptorů, zvýšení citlivosti periferních tkání na inzulín). Klinická významnost těchto účinků však není objasněna. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Glibenklamid se absorbuje po perorálním podání rychle a téměř úplně. Absorpce glibenklamidu není ve větší míře ovlivňována současným příjmem potravy. Distribuce Glibenklamid se váže z více než 98 % na plasmatické bílkoviny. Maximální koncentrace v séru po jednorázovém podání přípravku Maninil 5 je dosaženo v průměru po 2,5 hodinách a tato koncentrace je přibližně 100 ng/ml. Po 8 10 hodinách poklesne koncentrace v séru na 10 20 ng/ml, a to v závislosti na podané dávce. Plasmatický poločas po intravenózním podání je přibližně 2 hodiny, po perorálním podání je přibližně 7 hodin. Některé studie ukazují, že může být u diabetiků prodloužen na 8 10 hodin. Biotransformace Glibenklamid se zcela metabolizuje v játrech. Hlavním metabolitem je 4-trans-hydroxyglibenklamid, dalším metabolitem je 3-cis-hydroxyglibenklamid. Metabolity nepřispívají ve větší míře k snižování hladiny glukózy v krvi glibenklamidem. Eliminace Metabolity se vylučují přibližně ve stejné míře v moči a v žluči a jejich vyloučení je dokončeno po 45 72 hodinách. 7/8
Porucha ledvin a jater Eliminace léčivé látky z plasmy je prodloužena u pacientů s poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce ledvin se kompenzačně zvyšuje vylučování metabolitů v žluči v závislosti na stupni poškození. Při středně závažné poruše funkcí ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min) se celková eliminace nemění, k akumulaci může docházet při závažné poruše funkce ledvin. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Z hodnocení chronické toxicity nevyplývají podezření, že by se u lidí mohly objevit nežádoucí účinky dodnes neznámé. V in vitro studiích nebyl prokázán ani mutagenní potenciál. Obvyklé dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. Výzkumy na potkanech, myších a králících nepotvrdily známky teratogenních účinků. 6. Farmaceutické údaje 6.1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, bramborový škrob, želatina, magnesium-stearát, mastek, Ponceau 4R (E124) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5. Druh obalu a obsah balení Lahvička z bezbarvého skla se zátkou z plastické hmoty nebo PVC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 120 tablet. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. Držitel rozhodnutí o registraci Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Německo 8. Registrační číslo 18/540/70-C 9. Datum první registrace / prodloužení registrace Datum první registrace: 1970 Datum posledního prodloužení registrace: 20.8.2014 10. Datum revize textu 20.8.2014 8/8