Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls118556/2010; sukls118559/2010; sukls118561/2010; sukls118563/2010; sukls118572/2010 a příloha k sp. zn. sukls109971/2010 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Fentanyl-ratiopharm 12 µg/h Fentanyl-ratiopharm 25 µg/h Fentanyl-ratiopharm 50 µg/h Fentanyl-ratiopharm 75 µg/h Fentanyl-ratiopharm 100 µg/h Transdermální náplast SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna transdermální náplast uvolňuje 12,5 mikrogramů fentanylu za hodinu. Náplast s plochou 3,75 cm 2 obsahuje fentanylum 2,063 mg. Jedna transdermální náplast uvolňuje 25 mikrogramů fentanylu za hodinu. Náplast s plochou 7,5 cm 2 obsahuje fentanylum 4,125 mg. Jedna transdermální náplast uvolňuje 50 mikrogramů fentanylu za hodinu. Náplast s plochou 15 cm 2 obsahuje fentanylum 8,25 mg. Jedna transdermální náplast uvolňuje 75 mikrogramů fentanylu za hodinu. Náplast s plochou 22,5 cm 2 obsahuje fentanylum 12,375 mg. Jedna transdermální náplast uvolňuje 100 mikrogramů fentanylu za hodinu. Náplast s plochou 30 cm 2 obsahuje fentanylum 16,5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem na krycí folii: fentanyl 12 µg/h. Průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem na krycí folii: fentanyl 25 µg/h. Průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem na krycí folii: fentanyl 50 µg/h. Průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem na krycí folii: fentanyl 75 µg/h. Průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem na krycí folii: fentanyl 100 µg/h. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí: - léčba silné chronické bolesti, která může být adekvátně zvládnuta pouze opioidními analgetiky. Děti: - k dlouhodobé léčbě silné chronické bolesti u dětí od 2 let, které jsou léčeny opioidy 1/13
4.2 Dávkování a způsob podání Transdermální podání. Fentanyl-ratiopharm by měl být aplikován na nepodrážděnou a neozářenou kůži na rovnou plochu trupu nebo horní části paže. U malých dětí se upřednostňuje horní část zad, aby se minimalizovala možnost odstranění náplasti dítětem. Na kůži nesmí být ochlupení. Pokud je třeba ochlupení odstranit, je lépe použít nůžky než holení. Pokud je třeba místo pro nalepení náplasti umýt, musí se použít voda. Mýdla, oleje, roztoky nebo jiné látky, které mohou dráždit kůži nebo měnit její vlastnosti, nesmějí být použity. Kůže musí být před nalepením náplasti úplně suchá. Náplast se před nalepením musí zkontrolovat. Náplasti, které jsou oříznuté, oddělené nebo jinak poškozené se nesmí použít. Fentanyl-ratiopharm by měl být aplikován ihned po vyjmutí z obalu. Je třeba nedotýkat se adhezivní strany náplasti. Po odstranění obou částí ochranné fólie je třeba transdermální náplast pevně přitisknout na místo pomocí tlaku dlaně ruky po dobu asi 30 vteřin. Zkontroluje se, zda je náplast úplně přilepená, zvláště na okrajích. Poté je třeba si omýt ruce. Fentanyl-ratiopharm by měl být trvale přilepen po dobu 72 hodin. Po odstranění náplasti by měla být další náplast aplikována na jinou oblast kůže. Stejné místo pro aplikaci je možné znovu použít po několika dnech. Potřeba kontinuální terapie by měla být v pravidelných intervalech přehodnocována. Dospělí: Stanovení počáteční dávky: Doporučuje se, aby byl Fentanyl-ratiopharm podáván pacientům, kteří v minulosti tolerovali opioidy. Při stanovení počáteční dávky je třeba brát v úvahu předchozí užívání opioidů pacientem, včetně možného výskytu tolerance, aktuální celkovou kondici a zdravotní stav pacienta. U pacientů, kteří v minulosti neužívali silné opioidy, by měl být pro počáteční dávku použit Fentanylratiopharm 25 μg/h. U pacientů, kteří v minulosti neužívali opioidy, jsou klinické zkušenosti s přípravkem Fentanylratiopharm omezené. Pokud je léčba pacientů, kteří v minulosti neužívali opioidy, přípravkem Fentanyl-ratiopharm považována za vhodnou, doporučuje se nejdříve titrovat dávku pomocí nízkých dávek krátce působících opioidů. Poté mohou být pacienti převedeni na Fentanyl-ratiopharm 25 μg/h. Dávka může být dále upravena směrem nahoru nebo dolů, pokud je to nutné, v přírůstcích po 12 nebo 25 μg/h, aby se dosáhlo nejnižší vhodné dávky přípravku Fentanyl-ratiopharm v závislosti na odpovědi a dodatečných potřebách analgezie (viz bod 4.4) U pacientů tolerujích opioidy by měla být počáteční dávka přípravku Fentanyl-ratiopharm založena na dávce opioidních analgetik potřebné během posledních 24 hodin. Doporučené schéma pro převod z perorálního morfinu na Fentanyl-ratiopharm je uvedeno v tabulce 1: Tabulka 1: Doporučená dávka přípravku Fentanyl-ratiopharm stanovená na základě perorální denní dávky morfinu: Perorální dávka morfinu (mg/24 h) < 90 25 90-134 37 135-189 50 190-224 62 225-314 75 315-404 100 405-494 125 Fentanyl-ratiopharm (μg/h) 2/13
495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 Předcházející analgetická léčba by měla být postupně vysazována od aplikace první náplasti až do dosáhnutí analgetické účinnosti přípravku Fentanyl-ratiopharm. U obou skupin pacientů, tedy u těch, kteří v minulosti neužívali opioidy, i u těch, kteří opioidy dobře tolerují, by nemělo být první hodnocení analgetického účinku přípravku Fentanyl-ratiopharm provedeno dříve než za 24 hodin po přiložení náplasti. Je to proto, že koncentrace fentanylu v séru se během této doby postupně zvyšuje. Titrace dávky a udržovací léčba Náplast by měla být vyměněna vždy za 72 hodin. Dávka by měla být individuálně titrována až do dosažení analgetické účinnosti. Pokud je na konci počáteční periody analgetický účinek nedostatečný, dávka může být zvýšena. Úprava dávkování, pokud je nutná, má probíhat v následujících titračních krocích od 25 μg/h až do 75 μg/h: 25 μg/h, 37 μg/h, 50 μg/h, 62 μg/h a 75 μg/h, následovně má být úprava dávky prováděna po 25 μg/h přírůstcích, i když je nutné brát v úvahu potřebu dodatečné analgezie (perorální morfin 90 mg/den ~ Fentanyl-ratiopharm 25 μg/h) a charakter pacientovy bolesti. K dosažení požadované dávky může být použito více náplastí Fentanyl-ratiopharm. Pacienti mohou potřebovat pravidelné doplňující dávky krátce působícího analgetika k potlačení průlomové bolesti. Doplňující nebo jiné metody analgezie by měly být zváženy, když dávka přípravku Fentanylratiopharm přesáhnedávku 300 μg/h. Ukončení terapie Pokud je nezbytné léčbu přípravkem Fentanyl-ratiopharm ukončit, jakákoliv náhrada jinými opioidy musí být postupná, je třeba začít nízkými dávkami a pomalu dávky zvyšovat. Je to proto, že hladina fentanylu klesá po odstranění náplasti postupně. Po odstranění náplasti klesá sérová koncentrace fentanylu postupně s průměrným terminálním poločasem v rozmezí 13-25 hodin. Obecně platí, že ukončení léčby opioidy musí být postupné, aby se předešlo vzniku abstinenčních příznaků. U některých pacientů se mohou abstinenční příznaky vyskytnout při změně nebo úpravě dávky (viz bod 4.8). Použití u starších pacientů Údaje ze studií s intravenózně podaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance, prodloužený poločas a mohou být citlivější na fentanyl, než mladší pacienti. Studie s přípravkem Fentanyl-ratiopharm u starších pacientů prokázaly, že farmakokinetika fentanylu se signifikantně neliší od mladších pacientů, ačkoli sérové koncentrace fentanylu byly vyšší. Starší, kachektičtí nebo oslabení pacienti by měli být pozorně sledováni pro příznaky toxicity fentanylu a pokud je to nutné, měla by jim být snížena dávka. Pediatrická populace Mladiství starší 16 let: dávkování jako u dospělých. Děti 2-16 let: Fentanyl-ratiopharm by měl být předepsán pouze dětským pacientům, kteří tolerují opioidy (věk 2-16 let), a kteří již dostávali alespoň 30 mg ekvivalent perorálního morfinu denně. Při převedení pediatrických pacientů z perorálních opioidů na Fentanyl-ratiopharm odkazujeme na tabulku 2 Doporučená dávka přípravku Fentanyl-ratiopharm stanovená na základě denní perorální dávky morfinu. 3/13
Tabulka 2: Doporučená dávka přípravku Fentanyl-ratiopharm stanovená na základě denní perorální dávky morfinu1 Perorální 24-hodinová dávka morfinu Fentanyl-ratiopharm (mg/den) (μg/h) Pediatričtí pacienti2 30-44 12 45-134 25 1 V klinických studiích byly použity tyto rozsahy denních perorálních dávek morfinu jako základ pro konverzi na Fentanyl-ratiopharm. 2 Konverze na transdermální fentanylové náplasti o síle větší než 25 μg/h je stejná pro dospělé i pediatrické pacienty. U dětí, které dostávají větší denní perorální dávku morfinu než 90 mg, nejsou dostupné dostatečné údaje z klinických studií. V pediatrických klinických studiích byla požadovaná dávka fentanylu v transdermální náplasti počítána konzervativně: denní perorální dávka 30 mg až 44 mg morfinu nebo ekvivalentní dávka opioidu byla nahrazena jednou náplastí Fentanyl-ratiopharm 12 μg/h. Je třeba poznamenat, že toto schéma konverze pro děti platí pouze pro převedení z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentu) na Fentanyl-ratiopharm náplasti. Toto schéma nemůže být použito při konverzi z přípravku Fentanyl-ratiopharm na jiné opioidy, protože by mohlo dojít k předávkování. Analgetický účinek první dávky přípravku Fentanyl-ratiopharm nemusí být během prvních 24 hodin optimální. Během prvních 12 hodin po změně na přípravek Fentanyl-ratiopharm by měl proto pacient dostávat pravidelnou dávku předchozích analgetik. Během dalších 12 hodin by měla být analgetika podávána podle klinického stavu pacienta. Vzhledem k tomu, že vrcholových koncentrací fentanylu je dosaženo po 12-24 hodinách léčby, doporučuje se u pacienta monitorovat nežádoucí účinky (k nimž může patřit i hypoventilace) po dobu alespoň 48 hodin po zahájení léčby přípravkem Fentanyl-ratiopharm náplastmi nebo po zvýšení dávky (viz bod 4.4). Stanovení dávky a udržovací dávka Jestliže analgetický efekt přípravku Fentanyl-ratiopharm není dostatečný, měl by být přidán morfin nebo jiný krátce působící opioid. V závislosti na potřebě dalšího analgetika nebo charakteru bolesti u dítěte, může lékař rozhodnout o zvýšení dávky. Úprava dávky by se měla provádět po 12 μg/h. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na fentanyl nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. - Akutní pooperační bolest, protože během krátké doby použití není dostatek času na titraci dávky. - Těžká porucha funkce CNS. - Závažná respirační deprese. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek by měl být používán pouze jako součást komplexní léčby bolesti u pacientů, jejichž stav byl posouzen jak z hlediska medicínského, tak i sociálního a psychologického. Léčba přípravkem Fentanyl-ratiopharm by měla být zahájena zkušeným lékařem, který je seznámen s farmakokinetikou a rizikem závažné hypoventilace. Pokud se u pacienta vyskytly závažné nežádoucí účinky, měl by být monitorován 24 hodin po odstranění náplasti, neboť sérová koncentrace fentanylu klesá postupně a je snížena o cca 50% za 17 hodin (v rozmezí 13-22 hodin). 4/13
U chronické benigní bolesti může být vhodné začít léčbu silnými opioidy s okamžitým uvolňováním (např. morfinem) a předepsat fentanylové transdermální náplasti až po stanovení účinnosti a optimální dávky silného opioidu. Transdermální náplasti by se neměly stříhat, protože není dostatek informací o kvalitě, účinnosti a bezpečnosti dělených náplastí. V případě potřeby vyšších dávek, než které odpovídají ekvivalentu 500 mg morfinu, se doporučuje znovu léčbu opioidy přehodnotit. Nejčastější nežádoucí reakce při podávání obvyklých dávek přípravku jsou ospalost, zmatenost, nauzea, zvracení a zácpa. Prvně jmenované jsou přechodného charakteru, v případě že tyto příznaky přetrvávají, měla by být stanovena jejich příčina. Naproti tomu zácpa při pokračování léčby nepřestává. Všechny tyto účinky je možné očekávat. Aby byla léčba optimalizovaná, mělo by se jejich vzniku předcházet, zejména v případě zácpy. Často je třeba korigující léčba (viz bod 4.8). Odstranění bolesti Studie ukázaly, že u téměř všech pacientů, bez ohledu na léčbu fentanylovými náplastmi, byla požadována doplňující léčba silnými rychle uvolňujícími léky k odstranění bolesti. Respirační deprese Jako u všech účinných opioidů mohou někteří pacienti léčení přípravkem Fentanyl-ratiopharm prodělat respirační depresi, a proto by měli být pro tento účinek sledováni. Respirační deprese může přetrvávat po odstranění náplasti. Incidence respirační deprese je vyšší, když se zvyšuje dávka fentanylu (viz bod 4.9.) Léčivé látky působící na CNS mohou zhoršovat respirační depresi (viz bod 4.5). Pacientům, u kterých se vyskytla respirační deprese by měl být fentanyl podáván s opatrností a v nižší dávce. Chronické onemocnění plic Pacienti s chronickou obstruktivní chorobou plic nebo jinou plicní chorobou mohou mít více závažných nežádoucích účinků. U těchto pacientů mohou opioidy snížit respirační úsilí a zvýšit rezistenci dýchacích cest. Léková závislost Vzácně se při léčbě nádorové bolesti může po opakovaném podávání opioidů vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost. Výskyt iatrogenní závislosti je vzácný. Pacienti s anamnézou drogové závislosti nebo abusu alkoholu mají vyšší riziko vzniku závislosti a abusu při léčbě opioidy. Pacienti se zvýšeným rizikem abusu opioidů by měli být léčeni lékovými formami opioidů s modifikovaným uvolňováním, nicméně tito pacienti budou vyžadovat monitorování známek nesprávného užívání, abusu nebo závislosti. Fentanyl může být nadužíván podobným způsobem jako ostatní opioidy. Abusus nebo záměrné zneužívání trandermálních náplastí obsahujících fentanyl může vést k předávkování a/nebo úmrtí. Zvýšený intrakraniální tlak Fentanyl-ratiopharm by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky retence CO2, jako jsou pacienti s prokázaným zvýšením intrakraniálního tlaku, poruchou vědomí nebo pacienti v kómatu. Fentanyl-ratiopharm by mohl být s opatrností použit u pacientů s nádory mozku. Srdeční onemocnění Fentanyl může způsobit bradykardii. Fentanyl-ratiopharm by měl být proto podáván s opatrností pacientům s bradyarytmiemi. Opioidy mohou vyvolat hypotenzi, zvláště u pacientů s akutní hypovolémií. Symptomatická hypotenze a/nebo hypovolémie by měla být korigována před zahájením léčby přípravkem Fentanylratiopharm. 5/13
Zhoršená funkce jater Fentanyl je metabolizován v játrech na inaktivní metabolity, u nemocných se zhoršenou funkcí onemocněním jater může být prodloužená eliminace. Pacienti se sníženou funkcí jater by měli být pečlivě sledování a v případě nutnosti by dávka měla být snížena (viz bod 5.2). Zhoršená funkce ledvin Méně než 10% fentanylu je vylučováno v nezměněné formě ledvinami a na rozdíl od morfinu, nejsou známy aktivní metabolity eliminované ledvinami. Údaje získané při intravenózním podání fentanylu u pacientů s renálním selháním ukázaly, že distribuční objem fentanylu může být změněn dialýzou. To může ovlivnit sérové koncentrace fentanylu. Jestliže pacienti se zhoršenou funkcí ledvin dostávají transdermální náplasti s fentanylem, měli by být pečlivě sledováni pro známky toxicity fentanylu a v případě potřeby by dávka měla být snížena (viz bod 5.2). Pacienti s horečkou/aplikací zevního tepla Farmakokinetický model ukazuje, že sérová koncentrace fentalu se může zvýšit asi o 1/3, pokud se teplota kůže zvýší na 40 0 C. Pacienti, u nichž se objeví horečka, by měli být monitorováni pro výskyt nežádoucích účinků způsobených opioidy a dávka přípravku by měla být v případě potřeby upravena. Je možné, že při vyšší teplotě se uvolní zvýšené množství fentanylu, což může vést k předávkování a úmrtí. Klinické farmakologické studie u zdravých dospělých subjektů ukázaly, že aplikace tepla přes náplast zvýšila střední hodnoty AUC fentanylu o 120% a střední hodnoty C max o 61%. Všichni pacienti by se měli vyvarovat vystavování náplastí externím zdrojům tepla jako jsou nahřívací polštářky, elektrické dečky, vyhřívaná vodní lůžka, nahřívací nebo opalovací lampy, intenzivní opalování, ohřívací láhve, dlouhá koupel v horké vodě, saunování a pobyt v teplé vodě vířivky. Interakce s jinými léčivými přípravky Interakce s inhibitory CYP3A4: Současné užívání fentanylu s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ritonavir, ketokonazol, itraconazol, flikonazol, voriconazol, troleandomycin, klarithromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem a amiodaron) může vést ke zvýšení koncentrace fentanylu v plazmě, která by mohla zvýšit nebo prodloužit jak léčebné tak nežádoucí účinky a může být příčinou respirační deprese. V těchto případech je potřeba pacientům věnovat zvýšenou pozornost. Souběžné používání trandermální náplati s fentanylem a inhibitorů CYP3A4 se nedoporučuje jestliže pacient není pečlivě sledován. Zejména u pacientů, kteří používají trandermální náplati s fentanylem a užívají inhibitory CYP3A4, by měli být sledovány příznaky respirační deprese a měla by u nich být zajištěna úprava dávkování. Starší pacienti Údaje ze studií s intravenózně podaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance a prodloužený poločas. Navíc mohou být starší pacienti citlivější k léčivé látce než mladší pacienti. Starší pacienti by měli být pečlivě sledováni a v případě potřeby by jim měla být dávka snížena. Pediatrická populacei Transdermální fentanylové náplasti nesmí být podávány pediatrickým pacientům, kteří dostávají opioidy poprvé (viz bod 4.2). Možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku transdermálně podaného fentanylu. Transdermální podávání fentanylu nebylo studováno u dětí a batolat do 2 let věku. Fentanyl se má podávat pouze dětem ve věku 2 roky a starším, které tolerují opioidy (viz bod 4.2). Fentanyl se nemá transdermálně podávat dětem a batolatům do 2 let věku. Aby se zabránilo náhodnému požití dítětem, je třeba pečlivě zvolit místo pro nalepení transdermální fentanylové náplasti (viz bod 4.2) a pečlivě kontrolovat adhezi náplasti. 6/13
Kojení Protože je fentanyl vylučován do mateřského mléka, mělo by být při léčbě přípravkem Fentanylratiopharm přerušeno kojení (viz také bod 4.6). Pacienti s myasthenia gravis Mohou se objevit ne-epileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myasthenia gravis je třeba opatrnosti. Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz bod 4.5.). Doping Užívání fentanylových transdermálních náplastí vede k pozitivním dopingovým testům. Užívání fentanylových transdermálních náplastí jako dopingu může být hazardem se zdravím. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné užívání jiných léků tlumících CNS, zahrnující opioidy, sedativa, hypnotika, celková anestetika, fenothiaziny, trankvilizéry, myorelaxancia, antihistaminika se sedativním účinkem a alkoholické nápoje, může způsobit vznik hypoventilace, hypotenze, hluboké sedace, komatu nebo může dojít k úmrtí. Proto při současném podávání výše uvedených léčivých přípravků a léčivých látek je třeba pacienty zvláště pečlivě sledovat. Fentanyl, léčivá látka s vysokou clearance, je rychle a extenzivně metabolizován enzymovým systémem CYP3A4. Současné užívání fentanylové transdermální náplasti s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, flikonazol, vorikonazol, troleandomycin, klarithromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem a amiodaron) může vést ke zvýšení koncentrace fentanylu v plazmě, která by mohla zvýšit nebo prodloužit, jak léčebné, tak nežádoucí účinky a může být příčinou respirační deprese. V těchto případech je potřeba pacientům věnovat zvýšenou pozornost. Souběžné používání trandermální náplati s fentanylem a inhibitorů CYP3A4 se nedoporučuje jestliže pacient není pečlivě sledován (viz bod 4.4). Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) Užívání fentanylových transdermálních náplastí se nedoporučuje pacientům, kteří jsou současně léčeni IMAO. Byly oznámeny závažné a nepředvídatelné interakce zahrnující zvýšený účinek opiátů nebo zvýšený serotoninergní účinek. Proto se fentanyl nemá používat během 14 dnů po ukončení léčby IMAO. Současné užívání směsi agonistů/antagonistů Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Tyto látky mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou vyvolat abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech (viz také bod 4.4). 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost fentanylu v těhotenství nebyla stanovena. Studie na laboratorních zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda existuje potenciální riziko u lidí. Fentanyl by proto neměl být používán během těhotenství, pokud to není považováno za absolutně nezbytné. Dlouhodobá léčba během těhotenství může způsobit abstinenční příznaky u dítěte. Fentanyl by se neměl používat během porodu (včetně císařského řezu), protože fentanyl prochází placentární bariérou a může způsobit respirační depresi u novorozence. 7/13
Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci a nebo respirační depresi u kojence. Kojení by proto mělo být přerušeno během léčby alespoň na dobu 72 hodin po odstranění náplasti Fentanyl-ratiopharm (viz bod 4.4). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Fentanyl-ratiopharm může mít významný vliv na schopnost řízení a obsluhu strojů. Toto je třeba očekávat zejména na začátku léčby, při změně dávkování a při současném podávání trankvilizérů nebo požívání alkoholu. U pacientů stabilizovaných na určité dávce nemusí být nutně omezena činnost vyžadující zvýšenou pozornost. Proto je třeba, aby se pacient poradil se svým lékařem, zda může řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost fentanylových transdermálních náplastí byla ověřena u 1854 subjektů, jež participovali na 11 klinických studiích (dvojitě slepé (placebo nebo aktivní kontrola) a/nebo označená fentanylová transdermální náplast (bez kontrol nebo aktivních kontrol)) použitých pro zvládnutí chronické maligní nebo non-maligní bolesti. Tyto subjekty použily nejméně 1 dávku fentanylové transdermální náplasti a poskytly údaje o bezpečnosti. Na základě shromážděných dat z této klinické studie nejběžněji zaznamenané nežádoucí účinky byly ( s % výskytu): nausea (35,7%), zvracení (23,2%), zácpa (23,1%), somnolence (15,0%), závratě (13,1%) a bolest hlavy (11,8). Záznamy o výskytu nežádoucích účinků přípravku Fentanyl-ratiopharm v klinických studiích a po jeho uvedení na trh jsou uvedeny níže. Následující údaje o frekvenci výskytu jsou použity pro hodnocení nežádoucích účinků: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100,<1/10), méně časté ( 1/1 000, <1/100), vzácné (1/10 000, <1/1000), velmi vzácné (1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit) Orgánový systém Nežádoucí účinky Frekvence výskytu Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo imunitního systému metabolismu výživy Psychiatrické poruchy nervového systému a Somnolence, závrať, bolest hlavy hypersenzitivit a anorexie Nespavost, deprese, úzkost, stav zmatenosti, halucinace, sedace, nervozita Tremor, parestézie Neklid, dezorientace, euforická nálada Hypestézie, křeče (zahrnující klonické křeče a grand mal) amnézie, poruchy řeči 8/13 klamné myšlenky, stavy excitovanost i ataxie Oční poruchy mióza amblyopie sluchu a závrať rovnováhy Srdeční poruchy Palpitace, Bradykardie, arytmie Anafylaktick ý šok, anafylaktická reakce, anafylaktoidn í reakce
tachykardie cyanóza Cévní poruchy hypertenze hypotenze vasodilatace respirační, hrudní a mediastinální dyspnoe Respirační deprese, dechová Apnoe, hypoventilac e Gastrointestináln í poruchy Nauzea, zvracení, zácpa Průjem, sucho v ústech, bolest břicha, bolest v nadbřišku, dyspepsie nedostatečnost ileus Subileus, škytavka Bolestivá plynatost bradypnoe kůže a podkožní tkáně muskuloskeletárn í a pojivové tkáně renálního a močového systému reprodukčního systému Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Hyperhidróza, pruritus, vyrážka, erytém, kožní reakce v místě aplikace náplasti Svalový spasmus Retence moči Vyčerpání, periferní otoky, astenie, malátnost, pocit chladu Ekzém, alergická dermatitida, poruchy kůže, dermatitida, kontaktní dermatitida, exantém Svalové záškuby Erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce Reakce v místě aplikace náplasti, onemocnění podobné chřipce, pocit změn tělesné teploty, hypersenzitivit a v místě aplikace, abstinenční příznaky Dermatitida v místě aplikace, ekzém v místě aplikace Cystalgie, oligurie Vyrážka, erytém a pruritus obvykle zmizí během jednoho dne po odstranění náplasti. Stejně jako u jiných opioidních analgetik, může i opakované používání fentanylové transdermální náplasti vést ke vzniku tolerance, fyzické a psychické závislosti (viz bod 4.4). Po převedení z dříve předepsaných opioidních analgetik na přípravek Fentanyl-ratiopharm nebo po náhlém přerušení léčby se mohou u pacientů objevit abstinenční příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třesavka) (viz bod 4.2). Byly popsány velmi vzácné případy novorozenců s 9/13
abstinenčními příznaky v případě, kdy matka během těhotenství dlouhodobě používala fentanylové transdermální náplasti (viz boz 4.6). Pediatrická populace Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících léčených transdermálními fentanylovými náplastmi byl podobný jako u dospělých pacientů. V pediatrické populaci nebylo zjištěno jiné riziko mimo to, které lze očekávat při použití opioidů k odstranění bolesti spojené s vážnými chorobami a nezdá se, že existuje specifické riziko pro pediatrické pacienty spojené s podáváním fentanylu dětem ve věku 2 let, pokud byl podáván tak, jak bylo předepsáno. K velmi častým nežádoucím účinkům zaznamenaným v pediatrických klinických studiích patřila horečka, zvracení a nauzea. 4.9 Předávkování Příznaky při předávkování Příznaky z předávkování fentanylu jsou dány rozšířením jeho farmakokinetického působení, např. letargie, kóma, respirační deprese s Cheyne-Stokesovým dýcháním a/nebo cyanózou. Dalšími příznaky mohou být hypotermie, snížený svalový tonus, bradykardie, hypotenze. Příznaky toxicity jsou hluboká sedace, ataxie, mióza, křeče a respirační deprese, která je hlavním příznakem. Léčba předávkování Pro zvládnutí respirační deprese je třeba okamžitě zahájit protiopatření, včetně odstranění náplasti a fyzické i verbální stimulace pacienta. Následně je možné podat specifické antidotum pro opioidy jako je naloxon. Pro dospělé je doporučená počáteční dávka naloxon hydrochloridu 0,4-2 mg i.v. V případě potřeby je možné tuto dávku podávat opakovaně každé 2 nebo 3 minuty, nebo podávat naloxon v kontinuální infuzi 2 mg v 500 ml isotonického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo v roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Rychlost infuze je třeba upravit podle předchozích bolusových injekcí a individuální odpovědi pacienta. Jestliže není možné intravenózní podání, naloxon hydrochlorid může být podán také intramuskulárně nebo subkutánně. Nástup účinku po intramuskulárním a subkutánním podání bude ve srovnání s intravenózním podáním pomalejší. Intramuskulární podání bude mít oproti intravenóznímu podání prodloužený účinek. Respirační deprese v důsledku předávkování může přetrvávat déle než účinek antagonistů opioidů. Interval mezi intravenózním podáním antagonistů opioidů by měl být pečlivě stanoven, protože existuje možnost renarkotizace po odstranění náplasti; může být potřeba opakovaná aplikace nebo kontinuální infúze naloxonu. Odstranění narkotického efektu může být provázeno náhlou bolestí a uvolněním katecholaminů. Pokud to vyžaduje klinický stav pacienta, doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče. Je třeba zajistit a udržovat průchodnost dýchacích cest, případně pomocí orofaryngeálního vzduchovodu nebo endotracheální trubice a podat kyslíkovou terapii případně zavést asistovanou nebo řízenou ventilaci. Měla by být udržována přiměřená tělesná teplota a přívod tekutin u pacienta. Jestliže přetrvává těžká hypotenze, je třeba uvažovat o hypovolémii, která by měla být zvládnuta parenterálním podáním tekutin podle potřeby. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: opioidy; deriváty fenylpiperidinu ATC kód: N02AB03 Fentanyl je opioidní analgetikum, které vzájemně reaguje hlavně s μ-receptory. Jeho základní terapeutické účinky jsou analgezie a sedace. Koncentrace fentanylu v séru, které mají minimální analgetický efekt u pacientů, kteří opioidy neužívali, kolísá mezi 0,3-1,5 ng/ml; zvýšený výskyt nežádoucích reakcí je pozorován, přesáhnou-li sérové hladiny 2 ng/ml. Nejnižší účinná koncentrace fentanylu i koncentrace způsobující nežádoucí účinky se budou zvyšovat se vznikem narůstající tolerance. Tendence k vývoji tolerance individuálně značně kolísá. 10/13
Pediatrická populace Bezpečnost transdermálně podaného fentanylu byla zhodnocena ve třech otevřených klinických studiích provedených na 293 pediatrických pacientech s chronickou bolestí, ve věku 2 roky až 18 let, z toho bylo 66 dětí ve věku 2 až 6 let. V těchto studiích byl perorálně podaný morfin v denní dávce 30 mg až 45 mg nahrazen jednou náplastí uvolňující 12,5 mikrogramů/hodina. Počáteční dávky 25 mikrogramů/hodina a vyšší byly použity u 181 pacientů, kteří dostávali před tím denní perorální dávku morfinu alespoň 45 mg. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po podání přípravku Fentanyl-ratiopharm se fentanyl kontinuálně vstřebává kůží po dobu 72 hodin. V důsledku polymerové matrix a difúze fentanylu vrstvami kůže zůstává rychlost uvolňování relativně konstantní. Absorpce Po prvním přípravku Fentanyl-ratiopharm se koncentrace v séru postupně zvyšují a obvykle se ustálí mezi 12-24 hodinami po podání a pak zůstávají relativně konstantní do konce 72 hodinového aplikačního intervalu. Dosažené koncentrace v séru jsou proporcionální k velikosti fentanylové transdermální náplasti. Po opakovaném podání, kdy každé trvá 72 hodin dosahují koncentrace v séru ustáleného stavu, který je udržován do dalšího podání náplasti stejné velikosti. Distribuce Vazba fentanylu na plazmatické proteiny je 84 %. Biotransformace Fentanyl je metabolizován hlavně v játrech cestou CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, není aktivní. Eliminace Při ukončení léčby náplastmi Fentanyl-ratiopharm se koncentrace fentanylu snižují postupně, pokles je přibližně 50 % během 13-22 hodin u dospělých nebo 22-25 hodin u dětí. Kontinuální absorpce fentanylu z kůže vede k pomalejšímu snižování koncentrace v séru než se pozoruje po intravenózní infuzi. Přibližně 75 % absorbované látky je eliminováno močí hlavně ve formě metabolitů, méně než 10 % jako nezměněná léčivá látka. Asi 9 % dávky je vylučováno v metabolizované formě stolicí. Farmakokinetika u vybraných skupin Starší a oslabené osoby mohou mít sníženou clearance fentanylu vedoucí k následnému prodloužení terminálního poločasu. U pacientů s poškozenou funkcí jater nebo ledvin může být clearance fentanylu změněna vzhledem ke změnám plazmatických bílkovin a metabolické clearance vedoucím ke zvýšení koncentrací fentanylu v séru. Pediatrická populace Podle tělesné hmotnosti, se zdá být clearance (1/h/kg) u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let vyšší o 82 % a o 25 % vyšší u dětí ve věku 6-10 let ve srovnání s dětmi ve věku 11-16 let, které mají pravděpodobně stejnou clearance jako dospělí. Tyto nálezy byly zváženy při stanovení doporučeného dávkování u pediatrických pacientů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické údaje podložené konvenčními studiemi farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity neodhalily zvláštní riziko pro lidi. Studie na zvířatech ukázaly u plodů potkanů sníženou fertilitu a zvýšenou mortalitu. Teratogenní účinky nebyly prokázány. Dlouhodobé studie na karcinogenitu fentanylu nebyly prováděny. 11/13
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Adhezivní vrstva: adhezivní polyakrylátová fólie Krycí fólie: polypropylénová fólie, modrý inkoust Ochranná odnímatelná fólie: silikonizovaná pegoterátová fólie 100 μm 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Každá transdermální náplast je vložena do zvláštního sáčku. Kompozitní fólie obsahuje následující vrstvy z vnějšku dovnitř: potahovaný Kraft papír/ldpe/al/surlyn (termoplastický kopolymer kyseliny ethylen-methakrylové). Fentanyl-ratiopharm 12 μg/h Velikost balení: 2, 3, 4, 5, 8, 10, 16, 20 transdermálních náplastí. Fentanyl-ratiopharm 25 μg/h Fentanyl-ratiopharm 50 μg/h Fentanyl-ratiopharm 75 μg/h Fentanyl-ratiopharm 100 μg/h Velikost balení: 3, 4, 5, 10, 16, 20 transdermálních náplastí. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Po použití zůstává v transdermální náplasti ještě značné množství fentanylu. Použité transdermální náplasti je třeba složit lepicí vrstvou dovnitř a zlikvidovat nebo dle možnosti vrátit do lékárny. Veškeré nepoužitelné léčivé přípravky je třeba zlikvidovat nebo vrátit do lékárny. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Fentanyl-ratiopharm 12 μg/h: 65/580/07-C Fentanyl-ratiopharm 25 μg/h: 65/349/06-C Fentanyl-ratiopharm 50 μg/h: 65/350/06-C Fentanyl-ratiopharm 75 μg/h: 65/351/06-C Fentanyl-ratiopharm 100 μg/h: 65/352/06-C 12/13
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Fentanyl-ratiopharm 12 μg/h: 19.9.2007 / 24.3.2011 Fentanyl-ratiopharm 25 μg/h: 13.9.2006 / 24.3.2011 Fentanyl-ratiopharm 50 μg/h: 13.9.2006 / 24.3.2011 Fentanyl-ratiopharm 75 μg/h: 13.9.2006 / 24.3.2011 Fentanyl-ratiopharm 100 μg/h: 13.9.2006 / 24.3.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 10.8.2011 13/13