SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

sp.zn. sukls207007/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU MIGRÄNERTON 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje paracetamolum 500 mg a monohydricum 5 mg. Pomocné látky se známým účinkem: obsahuje laktosu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. metoclopramidi hydrochloridum 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka Tvrdé neprůhledné tobolky, vrchní část světle zelená, spodní část světle hnědá, s potiskem MIG na jedné polovině tobolky, obsahující bílý nebo téměř bílý stejnorodý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba akutního migrenózního záchvatu s bolestmi hlavy, které obvykle doprovází vertigo, nauzea, vomitus. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí Obvyklá dávka přípravku Migränerton, užitá ihned při prvních známkách bolesti hlavy, respektive nauzey, předcházející migrenózní záchvat, činí 2 tobolky. V případě potřeby může být dávka opakována, maximální denní dávka je 6 tobolek (nebo při tělesné hmotnosti nižší než 60 kg pouze 0,5 mg metoklopramidu na 1 kg tělesné hmotnosti). Mezi dvěma dávkami musí být dodržen interval minimálně 6 hodin, především v případě zvracení či nepřijetí dávky (viz bod 4.4). Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů je nutno zvážit snížení dávky v závislosti na funkci ledvin, jater a celkovém stavu. Porucha funkce ledvin a jater Při onemocnění ledvin se dávkování upraví podle clearance kreatininu: při hodnotách <15 ml/min má být dávka snížena o 75 %, při hodnotách 15 60 ml/min má být dávka snížena o 50 %. U pacientů s vážnou poruchou funkce jater je přípravek kontraindikován. V případě vrozené zvýšené hladiny bilirubinu v krvi (Gilbertův syndrom nebo Meulengrachtova nemoc) je třeba redukovat dávku nebo prodloužit intervaly mezi podáním. Pediatrická populace Přípravek není určen pro použití u pediatrické populace. 1/9

Způsob podání a délka léčby Tobolky se polykají celé, nerozkousané a zapíjejí se větším množstvím tekutiny. Pokud obtíže neustupují při užívání přípravku Migränerton do 3 4 dnů, pacient by se měl obrátit na lékaře. Maximální délka léčby je 5 dnů. V případě dlouhodobého užívání vysokých dávek analgetik se může objevit bolest hlavy, která nesmí být léčena zvyšováním dávek léku. Obecně návykové užívání analgetik, zvláště kombinace více analgetik, může vést k trvalému renálnímu poškození s rizikem ledvinného selhání (analgetická nefropatie). V případě náhlého ukončení dlouhotrvajícího zneužívání vysokých dávek analgetik se může objevit bolest hlavy, dále únava, bolest svalů, nervozita a vegetativní symptomy. Pokud příznaky neodezní, není možno v užívání přípravku Migränerton ani jiného analgetika pokračovat. O opětovném užívání analgetik se má pacient poradit s lékařem. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na paracetamol, metoklopramid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6, - gastrointestinální krvácení, mechanické zablokování nebo gastrointestinální perforace, u nichž stimulace gastrointestinální motility představuje riziko, - potvrzený feochromocytom nebo podezření na něj, s ohledem na riziko epizod závažné hypertenze, - neuroleptiky nebo metoklopramidem vyvolaná tardivní dyskineze v anamnéze, - epilepsie (zvýšená frekvence a intenzita záchvatů), - Parkinsonova choroba, - kombinace s levodopou nebo dopaminergními agonisty (viz bod 4.5), - známý výskyt methemoglobinemie s metoklopramidem nebo deficience NADH cytochromu-b5, - prolaktin- dependentní nádory, - závažná jaterní insuficience provázená ascitem. - děti a dospívající do 18 let. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zejména u dětí a mladých dospělých a/nebo při použití vyšších dávek mohou nastat extrapyramidové poruchy. Tyto reakce se obvykle objevují na začátku léčby a mohou nastat po jediném podání. V případě extrapyramidových symptomů je nutno podávání metoklopramidu okamžitě přerušit. Tyto účinky jsou po přerušení léčby obvykle zcela reverzibilní, ale mohou vyžadovat symptomatickou léčbu (u pediatrické populace benzodiazepiny a/nebo anticholinergní antiparkinsonika u dospělých). Aby se předešlo předávkování, je nutno mezi podáními metoklopramidu dodržet odstup nejméně 6 hodin, jak je uvedeno v bodě 4.2, a to i v případě zvracení a nepřijetí dávky. Delší doba léčby metoklopramidem může způsobit tardivní dyskinesii, potenciálně nevratnou, zejména u starších osob. Pokud se objeví klinické příznaky tardivní dyskineze, je nutno léčbu ukončit. Při kombinaci metoklopramidu s neuroleptiky byly hlášeny případy neuroleptického maligního syndromu stejně jako při monoterapii metoklopramidem (viz bod 4.8). Při symptomech neuroleptického maligního syndromu je nutno metoklopramid okamžitě vysadit a zahájit vhodnou léčbu. Byly hlášeny případy methemoglobinemie, která by mohla souviset s nedostatkem NADH cytochrom b5 reduktázy. V takových případech je nutno metoklopramid okamžitě a trvale vysadit a zahájit vhodná opatření (jako např. léčbu metylenovou modří). Migränerton smí být podáván se zvláštní opatrností (např. s delšími intervaly a redukovanou dávkou) a pod lékařskou kontrolou: - při jaterních poruchách (např. způsobených chronickým alkoholismem, žloutenkou), - při poruchách funkce ledvin (doporučuje se snížení dávky), - při vrozeném zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (Gilbertův syndrom nebo Meulengrachtova nemoc). U pacientů se základním neurologickým onemocněním a u pacientů léčených jinými centrálně působícími léky je nutná zvláštní péče (viz bod 4.3). může zvýraznit symptomy Parkinsonovy choroby. 2/9

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Levodopa nebo dopaminergní agonisté a metoklopramid mají vzájemně antagonistický účinek (viz bod 4.3), proto je současné podání těchto přípravků kontraindikováno. může snížit biologickou dostupnost digoxinu. Je nutné pečlivé sledování koncentrací digoxinu v plazmě. zvyšuje biologickou dostupnost cyklosporinu (C max o 46 % a expozici o 22 %). Je nutné pečlivé sledování koncentrací cyklosporinu v plazmě. Klinický význam není zřejmý. Migränerton může měnit absorpci jiných léčivých látek, např. absorpce cimetidinu může být snížena, zatímco absorpce paracetamolu, levodopy a některých antibiotik (prokázáno u tetracyklinu a pivampicilinu), lithia a alkoholu může být zrychlena nebo zvýšena. V případě současného podání metoklopramidu a lithia může dojít ke zvýšení hladin lithia. Anticholinergní látky mohou snižovat účinek přípravku Migränerton. Migränerton může zesílit účinek sedativních léků. Při současném užívání přípravku Migränerton s neuroleptiky (např. fenothiaziny, thioxanteny, butyrofenony) se mohou častěji vyskytnout extrapyramidové poruchy (např. pohyby hlavy, krku a ramen podobné křečím) a také byly hlášeny případy neuroleptického maligního syndromu. Současné podání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) může způsobit zvýšení výskytu extrapyramidových poruch vrcholící serotoninovým syndromem. Migränerton může prodloužit účinek sukcinylcholinu. Při současném podání léků vyvolávajících enzymovou indukci v játrech, jako některých hypnotik a antiepileptik (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) stejně jako rifampicinu, může dojít k jaternímu poškození již po dávkách paracetamolu, které jsou jinak neškodné. Totéž platí pro nadměrné požívání alkoholu. Klinická významnost interakce mezi paracetamolem a kumarinovými deriváty nebyla zatím zhodnocena. Dlouhodobé podávání přípravku Migränerton nemocným, léčeným perorálními antikoagulancii, vyžaduje proto pravidelné lékařské kontroly. Při současné léčbě paracetamolem a chloramfenikolem může být významně zpožděna eliminace chloramfenikolu, což znamená riziko zvýšené toxicity. Při současné léčbě paracetamolem a AZT (zidovudin) dochází ke zvýšení výskytu neutropenie. Absorpce a nástup účinku paracetamolu může být zpožděn při současném užívání léků zpomalujících evakuaci žaludku, např. propanthelinu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Migränerton nemá být podáván během prvních třech měsíců těhotenství a během kojení, protože není k dispozici dostatek informací. Během posledních šesti měsíců těhotenství smí být podáván jen, je-li to nezbytně nutné. Další informace k metoklopramidu V případě klinické potřeby lze metoklopramid v těhotenství užívat. S ohledem na farmakologické vlastnosti (stejně jako u dalších neuroleptik) nelze v případě podání metoklopramidu na konci těhotenství vyloučit u novorozence extrapyramidální syndrom. Na konci těhotenství se metoklopramid nemá používat. Pokud je metoklopramid použit, je nutné neonatální sledování. je v nízké míře vylučován do mateřského mléka, tudíž u kojených dětí nelze vyloučit výskyt nežádoucích účinků. Během léčby metoklopramidem se proto kojení nedoporučuje. Další informace k paracetamolu Testy u početné (923) skupiny párů matka-dítě nepodaly žádný důkaz o korelaci mezi užíváním paracetamolu během prvních třech až čtyř měsíců těhotenství a výskytem malformací. Přesto paracetamol smí být používán pouze po přísném posouzení poměru prospěchu a rizika. nesmí být podáván dlouhodoběji, ve vysokých dávkách nebo v kombinaci s jinými léky, protože bezpečnost jeho použití v těchto dávkách nebyla potvrzena. 3/9

proniká do mateřského mléka. V případě jednotlivé dávky 650 mg byla naměřena průměrná koncentrace v mateřském mléce 11 mikrogramů/ml. Dosud nebyly zaznamenány nepříznivé důsledky pro dítě. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje může způsobit ospalost, závrať, dyskinesii a dystonie, které mohou ovlivnit vidění a mohou také narušit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Tento účinek je zesílen při současném užívání látek tlumících CNS nebo konzumaci alkoholu. 4.8 Nežádoucí účinky Četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až 1/10), méně časté ( 1/1000 až 1/100), vzácné ( 1/10000 až 1/1000), velmi vzácné ( 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Není známo: methemoglobinemie (viz bod 4.4), sulfhemoglobinemie, zejména při současném podání vysokých dávek léčivých přípravků uvolňujících síru Poruchy imunitního systému Méně časté: přecitlivělost Velmi vzácné: byly popsány hypersenzitivní reakce vyvolané paracetamolem (Quinckeho edém, dušnost, pocení, nauzea, pokles krevního tlaku až šok) Není známo: anafylaktická reakce (včetně anafylaktického šoku, zejména u intravenózní formy přípravku) Endokrinní poruchy Méně časté: amenorea*, hyperprolaktinemie Vzácné: galaktorea* Není známo: gynekomastie* Psychiatrické poruchy Časté: deprese Méně časté: halucinace Vzácné: stav zmatenosti Poruchy nervového systému Velmi časté: somnolence Časté: extrapyramidové poruchy (zejména u dětí a mladých dospělých a při překročení doporučené dávky, a to i po podání jediné dávky léku) (viz bod 4.4), Parkinsonova choroba, akatisie Méně časté: dystonie, dyskineze, snížená úroveň vědomí Vzácné: křeče, zejména u epileptických pacientů Není známo: tardivní dyskineze, která může být přetrvávající, během nebo po dlouhodobé léčbě, zejména u starších pacientů (viz bod 4.4), neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4) Srdeční poruchy Méně časté: bradykardie, zejména u intravenózní formy přípravku Není známo: zástava srdce, objevující se brzy po injekčním podání, následující po bradykardii (viz bod 4.4); AV blokáda, sinusová zástava, zejména u intravenózní formy přípravku; prodloužení QT intervalu v elektrokardiogramu; torsade de pointes Cévní poruchy Časté: hypotenze, zejména u intravenózní formy přípravku Není známo: šok, synkopa po injekčním podání, akutní hypertenze u pacientů s feochromocytomem (viz bod 4.3) 4/9

Gastrointestinální poruchy Časté: průjem Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: byly hlášeny případy závažných kožních reakcí (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, akutní generalizovaná exematózní pustulóza) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie * Endokrinní choroby během dlouhodobé léčby v souvislosti s hyperprolaktinemií (amenorea, galaktorea, gynekomastie). Následující reakce, někdy související, se častěji objevují při vyšších dávkách: - extrapyramidové symptomy: akutní dystonie a dyskineze, parkinsonovský syndrom, akatisie, a to i po podání jediné dávky léku, zejména u dětí a mladých dospělých (viz bod 4.4); - ospalost, snížená úroveň vědomí, zmatenost, halucinace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10; webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. 4.9 Předávkování a) Symptomy intoxikace Symptomy: somnolence, zmatenost, podrážděnost, zvýšený neklid, křeče, extrapyramidové motorické poruchy, poruchy kardiovaskulárních funkcí s bradykardií a vzestupem nebo poklesem krevního tlaku; může dojít k zástavě srdeční činnosti a dýchání. Projevy intoxikace paracetamolem se mohou objevovat s latencí 24 48 hodin. Mohou se objevit renální poruchy, způsobné nekrózou jaterních buněk až jaterním kómatem také s letálním koncem. Kromě toho bylo popsáno také renální poškození způsobené nekrózou tubulů. Jako symptomy intoxikace paracetamolem v 1. fázi (1. den) se mohou objevit nauzea, zvracení, pocení, somnolence a subjektivní pocit nemoci. V 2. fázi (2. den) se může objevit subjektivní pocit zlepšení, dále ale lehká abdominální bolest, zvětšení jater, zvýšení transamináz a bilirubinu, prodloužený tromboplastinový čas, snížení vylučování moči. Ve 3. fázi (3. den) následuje zvýšení hodnot transamináz, žloutenka, trombopatie, hypoglykemie, přechod k jaternímu kómatu. b) Terapie intoxikace V případě extrapyramidových symptomů, ať už souvisejících s předávkováním nebo ne, je léčba pouze symptomatická (u dětí benzodiazepiny a/nebo anticholinergická antiparkinsonika u dospělých). Je nutná symptomatická léčba a neustálé sledování srdečních a plicních funkcí v závislosti na klinickém stavu. I v případě podezření na intoxikaci paracetamolem je účelné: - během prvních 6 hodin výplach žaludku a - během prvních 8 hodin i.v. podání donátorů SH-skupin, např. N-acetylcysteinu. Koncentrace paracetamolu v plazmě může být snížena dialýzou. Je doporučeno měření plazmatických koncentrací paracetamolu. 5/9

Další postup terapie intoxikace paracetamolem musí být přizpůsoben závažnosti, stádiu a klinickým symptomům. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antimigrenikum; ATC kód: N02BE51 je centrální dopaminový antagonista, navíc prokazuje periferní cholinergní aktivitu. Projevuje se dvěma hlavními účinky: 1. působí antiemeticky a 2. urychluje evakuaci žaludku a pasáž v tenkém střevě. Antiemetický efekt je zprostředkován centrálním účinkem v mozkovém kmeni (chemoreceptorová zóna aktivující centra pro zvracení), pravděpodobně inhibicí dopaminergních neuronů. Zvýšení střevní motility je kontrolováno částečně též prostřednictvím mozkových center, na periferii se současně uplatňuje mechanismus aktivace postgangliových cholinergních receptorů a možná inhibice dopaminergních receptorů v žaludku a tenkém střevě. Nežádoucí účinky jsou hlavně extrapyramidové symptomy (mimovolní křečovité pohyby), které vznikají na základě blokády dopaminových receptorů v CNS. V případě dlouhodobého podávání může dojít v důsledku snížení dopaminové inhibice sekrece prolaktinu ke zvýšení sérové hladiny prolaktinu. Byla popsána galaktorea a poruchy menstruačního cyklu u žen a gynekomastie u mužů. Po vysazení léku dojde k vymizení těchto příznaků. má analgetický, antipyretický a velmi nízký antiflogistický účinek. Mechanismus účinku nebyl zatím jasně definován. Byla prokázána nesporná inhibice cerebrální syntézy prostaglandinů, zatímco periferní syntéza prostaglandinů je inhibována jen slabě. Kromě toho paracetamol inhibuje účinek endogenních pyrogenů na hypotalamické centrum regulace teploty. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti je po perorálním podání rychle absorbován, maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 30 120 minut. Biologická dostupnost činí 60 80%. Efekt prvního průchodu játry vykazuje širokou interindividuální variabilitu. Po podání 20 mg metoklopramidu per os je C max 40 138 ng/ml. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká. Distribuční objem činí 2,2 3,4 l/kg. přestupuje hematoencefalickou bariéru a přechází do mateřského mléka. Eliminační poločas je 2,6 4,6 hodin. Vylučován je ledvinami, částečně v nezměněné formě (20%), částečně po konjugaci s kyselinou glukuronovou nebo sírovou v játrech. Porucha funkce ledvin U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je clearance metoklopramidu snížena až o 70 %, přitom se prodlužuje poločas eliminace z plazmy (přibližně 10 hodin u clearance kreatininu 10 50 ml/min a 15 hodin u clearance kreatininu <10 ml/min). Porucha funkce jater U pacientů s cirhózou jater byla pozorována akumulace metoklopramidu, související s 50% snížením clearance z plazmy. je po podání per os rychle a téměř úplně absorbován. Biologická dostupnost je závislá na dávce a pohybuje se mezi 70 90%; C max je dosaženo za 0,5 1,5 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (do 10%), při předávkování se však může zvýšit. 6/9

Po konjugaci v játrech (konjugace s kyselinou glukuronovou asi 55%, s kyselinou sírovou asi 35%, dále s cysteinem na merkapturovou kyselinou) se farmakologicky inaktivní metabolity vylučují močí. Pouze 4% paracetamolu se vylučuje v nezměněné formě. V malých množstvích se vytvářejí toxické metabolity p-aminophenol a n-hydroxylizací n-acetyl-pbenzochinomin, které se váží s glutathionem a cysteinem. Eliminační poločas je 1,5 2,5 hodiny. Během 24 hodin je kompletní eliminace ukončena. Při poruchách funkce jater a ledvin, v případě předávkování a u novorozenců se eliminační poločas prodlužuje. Maximum a průměrná doba trvání účinku (4 6 hodin) jsou více méně v korelaci s plazmatickými koncentracemi. Současné podání obou léčivých látek je vhodné, protože: - absorpce léčivých látek zvláště paracetamolu je často snížena při snížené střevní motilitě u pacientů s migrénou v případě migrenózních záchvatů, - snížená absorpce se může vrátit k normální hodnotě po podání metoklopramidu. 5.3 Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku a) Akutní toxicita: - akutní toxicita byla testována u myší, potkanů a psů. Celkový obraz odpovídá příznakům, popsaným u člověka (viz 4.9). - dávky vyšší než 6 g, v závislosti na hladině, působí u člověka hepatotoxicky. Tento účinek je přímo závislý na výši plazmatické koncentrace v čase po podání a může vést k poškození jaterních buněk až k jaternímu kómatu s letálním koncem (200 300 μg/ 4 hod,100 150 μg/ 8 hod, 50 80 μg/ 12 hod, 30 45 μg/ 15 hod). Enzymové induktory a alkohol mohou také způsobit poškození jater při podání paracetamolu v jinak netoxických dávkách. b) Chronická toxicita: Po chronickém a subchronickém perorálním a intravenózním podávání u králíků a psů bylo pozorováno: snížení příjmu potravy, zmenšení váhového přírůstku, průjem, leukocytóza a anemie, zvýšení LDH a AP, sedace, anorexie; u potkanů vzestup SGOT, SGPT a celkového bilirubinu. Při chronickém perorálním podávání se nejnižší toxická dávka u potkanů a psů pohybuje v rozmezí 11 35 mg/kg, letální dávka činí 35 115 mg/kg. Nejnižší toxické dávkování u psů bylo v rozmezí 6 18 mg/kg i.v.; u králíků v rozmezí 2 10 mg i.v. Po chronickém a subchronickém perorálním podávání paracetamolu v toxických dávkách myším a potkanům byly zaznamenány léze v GIT, změny v krevním obraze, degenerativní změny až nekrózy parenchymu jater a ledvin. Tyto změny jsou přisuzovány jak mechanismu účinku paracetamolu, tak jeho toxickým metabolitům a korespondují se stejnými organickými lézemi, popsanými u člověka. Proto nesmí být paracetamol užíván ve vysokých dávkách a dlouhodobě. Případy reverzibilní, aktivní, chronické hepatitidy byly popsány po užívání paracetamolu v dávce 2,9 3,9 g denně po dobu delší než 1 rok. Závažná poškození jater byla popsána po dlouhodobém užívání zvýšených denních dávek (cca 6 g paracetamolu) déle než 3 týdny i v případě neexistujícího předchozího poškození jater, např. u nealkoholiků. Klinicko-epidemiologická data potvrzují oprávněné podezření, že dlouhodobé užívání analgetik může vést k nefropatii s nekrózami papil a intersticiální nefritidě stejně jako sekundární pyelonefritidě. Po stažení fenacetinu, navzdory zvýšenému používání paracetamolových analgetik, počet dialyzovaných pacientů s analgetickou nefropatií v různých zemích (Švédsko, Kanada, Nový Zéland, Austrálie) poklesl. Nefropatické riziko paracetamolu by proto mělo být méně významné než u fenacetinu. c) Mutagenní a kancerogenní účinek: Mutagenita metoklopramidu nebyla dostatečně testována, zkoušky, provedené na třech bakteriálních kmenech salmonely, mutagenní vlastnosti neprokázaly. 7/9

Při podávání metoklopramidu potkanům po dobu 77 týdnů v dávce 40krát vyšší než je terapeutická dávka pro člověka, nebyly zjištěny jakékoliv nálezy, svědčící pro kancerogenitu, kromě zvýšení hladiny prolaktinu. Také dosud nebyla ani v klinických ani neklinických studiích nalezena korelace mezi chronickým podáváním látek stimulujících prolaktin a vznikem tumorů v prsu. Četné zkoušky neprokázaly významné genotoxické riziko paracetamolu v terapeutickém, tj. netoxickém rozmezí dávek. Dlouhodobé studie u potkanů a myší neodhalily žádné významné tumorigenní účinky v dávkách nezpůsobujících hepatotoxicitu. d) Reprodukční toxicita: Reprodukční studie byly prováděny u tří zvířecích druhů (myš, potkan a králík). Až do nejvyšších testovaných dávek (116,2 nebo 200 mg/kg, podávaných perorálně) nebyly prokázány teratogenní nebo embryotoxické vlastnosti. U lidí jsou zkušenosti s podáváním během těhotenství asi u 200 párů matka dítě; asi 130 z nich v prvním trimestru. Nebyly popisovány žádné nepříznivé účinky u novorozenců, ale dosud dostupné údaje nejsou dostatečné, aby mohlo být s jistotou vyloučeno riziko takových účinků. Toxikologické zkoušky s metoklopramidem týkající se reprodukce ve vztahu k cytostatikům nejsou k dispozici. prochází přes placentu. Ve studiích na zvířatech a datech dostupných u lidí nebyly dosud prokázány žádné embryotoxické účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Kopovidon Mastek Tobolka: Natrium-lauryl-sulfát Želatina Indigokarmín (E132) Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Šelak Černý oxid železitý (E172) Propylenglykol Roztok amoniaku 30% 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 8/9

6.5 Druh obalu a obsah balení Al/PVC bílý, neprůhledný blistr, krabička. Velikost balení: 20 tobolek. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI DOLORGIET GmbH & Co. KG Otto-von-Guericke-Straße 1 53757 Sankt Augustin Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 33/146/94-C 9. DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 16.2.1994 Datum posledního prodloužení registrace: 23.12.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 9.1.2015 9/9