Jedna tobolka obsahuje doxycyclinum 40 mg (ve formě doxycyclinum monohydricum).

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls80521/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ORACEA 40 mg tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje doxycyclinum 40 mg (ve formě doxycyclinum monohydricum). Pomocná látka: jedna tvrdá tobolka obsahuje 102 až 150 mg sacharózy a 26,6 až 29,4 µg hlinitého laku červeně allura AC (E129). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky s řízeným uvolňováním Popis přípravku: béžové tobolky, velikost č. 2, s potiskem GLD 40. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek ORACEA je indikován k omezení papulopustulózních lézí u dospělých pacientů s obličejovou rosaceou. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí, včetně starších osob: Perorální podání Denní dávka je 40 mg (1 tobolka). Tobolku je nutno užít ráno a zapít odpovídajícím množstvím vody, aby se snížilo riziko podráždění a ulcerace jícnu (viz bod 4.4). Pacienty je nutno po 6 týdnech vyšetřit, přičemž pokud není zjevný žádný účinek, je nutno zvážit ukončení léčby. V klinických hodnoceních byli pacienti léčeni 16 týdnů. Po vysazení měly léze během 4týdenního následného pozorování tendenci objevit se znovu. Proto se doporučuje vyšetřit pacienty 4 týdny po ukončení léčby. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávkování nutná. 1/10

Porucha funkce jater Přípravek ORACEA se musí pacientům s poruchou funkce jater nebo pacientům léčeným potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky podávat opatrně (viz bod 4.4) Děti a dospívající Doxycyklin je kontraindikován u dětí mladších 12 let (viz bod 4.3). 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku, jiné tetracykliny nebo na kteroukoli z pomocných látek. Děti do 12 let věku. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6). Současná léčba perorálními retinoidy kvůli riziku zvýšení intrakraniálního tlaku (viz bod 4.5). Pacientům, o nichž je známo, že trpí achlorhydrií nebo u nichž je na ni podezření, nebo pacientům, kteří podstoupili chirurgický zákrok, kterým se obchází nebo vyřazuje duodenum z místa vstřebání, nesmí být doxycyklin předepisován. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek ORACEA obsahuje doxycyklin v lékové formě navržené k dosahování protizánětlivých plasmatických hladin pod antimikrobiálním prahem. Přípravek ORACEA se nesmí používat k léčbě infekcí způsobených organismy citlivými na doxycyklin (nebo s předpokládanou citlivostí na doxycyklin). Pevné lékové formy tetracyklinů mohou vést k podráždění nebo ulceraci jícnu. Kzamezení podráždění nebo ulcerace jícnu je nutno tento léčivý přípravek zapíjet odpovídajícím množstvím tekutiny (vody) (viz bod 4.2). Přípravek ORACEA se musí polykat ve vzpřímené poloze vsedě nebo vestoje. Zatímco během klinických hodnocení přípravku ORACEA nebylo zaznamenáno žádné přerůstání oportunních mikroorganismů, jako jsou kvasinky, léčba tetracykliny ve vyšších dávkách může k přerůstání necitlivých mikroorganismů, včetně hub, vést. I když nebylo pozorováno vklinických hodnoceních přípravku ORACEA, může užívání tetracyklinů ve vyšších dávkách vést kvyšší incidenci vaginální kandidózy. Přípravek ORACEA se musí u pacientů se sklonem k přerůstání kandidy používat opatrně. Pokud existuje podezření na superinfekci, je nutno přijmout vhodná opatření, včetně zvážení ukončení léčby přípravkem ORACEA. Léčba vyššími dávkami tetracyklinů je spojena s výskytem rezistentních střevních bakterií, jako jsou enterokoky a enterobakterie. I když během klinických hodnocení nízkých dávek doxycyklinu (40 mg/den) nebylo pozorováno, nelze u pacientů léčených přípravkem ORACEA riziko vzniku rezistence v normální mikroflóře vyloučit. Hladiny doxycyklinu u pacientů léčených přípravkem ORACEA jsou nižší, než u pacientů léčených obvyklými antimikrobiálními dávkami doxycyklinu. Jelikož však nejsou pro tuto nižší dávku k dispozici žádné údaje podporující bezpečnost u pacientů s poruchou funkce jater, musí se přípravek ORACEA podávat pacientům s poruchou funkce jater nebo pacientům léčeným potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky opatrně. Antianabolické účinky tetracyklinů mohou způsobit zvýšení dusíku močoviny v krvi. Dosavadní studie naznačují, že k tomuto jevu nedochází při používání doxycyklinu u pacientů s poruchou funkce ledvin. 2/10

Při léčbě pacientů s myasthenií gravis je nutno postupovat opatrně, protože mohou být ohroženi zhoršením stavu. Všichni pacienti léčení doxycyklinem, včetně přípravku ORACEA, musí být poučeni, aby se během užívání doxycyklinu vyhýbali nadměrnému slunění nebo umělému ultrafialovému světlu a pokud se fototoxicita objeví (např. kožní vyrážky atd.), aby léčbu ukončili. Je nutno zvážit užívání opalovacích krémů. Při prvních známkách fotosenzitivity je nutno léčbu ukončit. Při léčbě doxycyklinem stejně jako při užívání antimikrobiálních léčiv obecně existuje riziko vzniku pseudomembranózní kolitidy. Pokud se objeví během léčby přípravkem ORACEA průjem, je nutno myslet na možnost pseudomembranózní kolitidy a zahájit příhodnou léčbu. Ta může zahrnovat vysazení doxycyklinu a zahájení specifické antibiotické léčby. Léčiva inhibující peristaltiku se v této situaci nesmějí užívat. Přípravek ORACEA se nesmí užívat u pacientů s očními projevy rosacey (jako je oční rosacea a/nebo blefaritida/meibomianitida), protože u této populace pacientů jsou jen omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti. Pokud se tyto projevy objeví během léčby, musí být přípravek ORACEA vysazen a pacient předán oftalmologovi. U lidí může používání tetracyklinů během vývoje zubů způsobit trvalé změny zbarvení zubů (žluto-šedo-hnědé). Tato reakce je běžnější během dlouhodobého užívání léčivého přípravku, nicméně byla pozorována po opakovaných krátkodobých kúrách. Rovněž byla hlášena hypoplazie zubní skloviny. Stejně jako jiné tetracykliny vytváří doxycyklin v každé tkáni tvořící kost stabilní komplex s vápníkem. U předčasně narozených dětí, kterým byl podáván perorálně tetracyklin v dávkách 25 mg/kg každých 6 hodin byl pozorován zpomalený růst fibuly. Bylo prokázáno, že tato reakce je reverzibilní po vysazení léčivého přípravku. V případě těžké akutní hypersenzitivní reakce (např. anafylaxe) musí být léčba přípravkem ORACEA ihned ukončena a musí být přijata obvyklá urgentní opatření (např. podání antihistaminik, kortikosteroidů, sympatomimetik a, v případě potřeby, umělá ventilace). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharózo-izomaltázovou deficiencí nesmějí tento přípravek užívat. Potiskový inkoust použitý na tobolce obsahuje hlinitý lak červeně allura AC (E129), který může způsobovat alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Níže uvedená doporučení týkající se potenciálních interakcí mezi doxycyklinem a jinými léčivými přípravky jsou založena na zkušenostech s většími dávkami obecně používanými v antimikrobiálních formulacích doxycyklinu, spíše něž s přípravkem ORACEA. V současnosti však není dostatek údajů k potvrzení domněnky, že interakce popsané při vyšších dávkách doxycyklinu se u přípravku ORACEA neobjeví. Interakce ovlivňující doxycyklin: Absorpce doxycyklinu z gastrointestinálního traktu může být inhibována dvoj- či trojmocnými ionty, jako jsou ionty hlinité, zinečnaté, vápenaté (nacházejí se např. v mléce, mléčných výrobcích a ovocných šťávách obsahujících vápník), magnesiem (nachází se např. v antacidech) nebo přípravky s obsahem železa, aktivním uhlím, cholestyraminem, bismutovými cheláty a sukralfátem. Proto je nutno takové léčivé přípravky nebo potraviny požívat 2 až 3 hodiny po užití doxycyklinu. 3/10

Léčivé přípravky, které zvyšují hodnotu ph v žaludku, mohou snížit absorpci doxycyklinu a musí se užívat alespoň 2 hodiny po doxycyklinu. Chinapril může snížit absorpci doxycyklinu v důsledku vysokého obsahu magnesia v tabletách s chinaprilem. Rifampicin, barbituráty, karbamazepin, difenylhydantoin, primidon, fenytoin a chronické nadužívání alkoholu mohou zrychlit rozklad doxycyklinu v důsledku indukce jaterních enzymů, čímž se zkrátí jeho biologický poločas. To může vést k subterapeutickým koncentracím doxycyklinu. Bylo hlášeno, že současné užívání cyklosporinu snižuje biologický poločas doxycyklinu. Interakce ovlivňující jiné léčivé přípravky: Současné užívání se nedoporučuje: Pokud se doxycyklin podává krátce před, během nebo po kúrách isotretinoinu, existuje možnost potenciace mezi těmito léčivými přípravky, která způsobí reverzibilní vzestup tlaku v intrakraniální dutině (pseudotumur cerebri). Současnému užívání je proto třeba zamezit. Bakteriostatické léčivé přípravky, včetně doxycyklinu, mohou interferovat s baktericidním účinkem penicilinu a beta-laktamových antibiotik. Proto se nedoporučuje používat doxycyklin a beta-laktamová antibiotika v kombinaci. Další interakce: Bylo hlášeno, že tetracykliny a methoxyfluran používané v kombinaci vedou ke smrtelné renální toxicitě. Bylo prokázáno, že doxycyklin potencuje hypoglykemické účinky sulfonylmočovinových perorálních antidiabetik. Pokud se podává v kombinaci s těmito léčivými přípravky, je nutno sledovat hladiny krevní glukózy a, v případě potřeby, je nutno dávky sylfonylmočoviny snížit. Bylo prokázáno, že doxycyklin snižuje plasmatickou aktivitu protrombinu, čímž potencuje účinky antikoagulancií dikumarolového typu. Pokud se podává v kombinaci s těmito léčivy, musí se monitorovat parametry koagulace včetně INR a, v případě potřeby, snížit dávku antikoagulancia. Je nutno mít na mysli možnost zvýšeného rizika krvácivých příhod. Používání tetracyklinů souběžně s perorálními kontraceptivy vedlo v několika případech buď k intermenstruačnímu krvácení nebo k otěhotnění. 4.6 Fertilita,těhotenství a kojení Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky. U lidí používání tetracyklinů během omezeného počtu těhotenství dosud neodhalilo žádné specifické malformace. Podávání tetracyklinů během druhého a třetího trimestru vede u potomka k trvalé změně zbarvení mléčných zubů. V důsledku toho je doxycyklin ve druhém a třetím trimestru těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Do mateřského mléka kojících žen se vylučují nízké hladiny tetracyklinů. Doxycyklin mohou kojící matky užívat pouze krátkodobě. Dlouhodobé užívání doxycyklinu může vést k významné absorpci na straně kojence, a proto se nedoporučuje s ohledem na teoretické riziko změny barvy zubů a zpomalení růstu kostí. 4/10

Perorální podávání doxycyklinu samcům a samicím potkanů kmene Sprague-Dawley mělo nepříznivý vliv na fertilitu a reprodukční výkonnost (viz bod 5.3). Účinky přípravku ORACEA na lidskou fertilitu nejsou známy. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Doxycyklin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky V pivotních placebem kontrolovaných studiích spřípravkem ORACEA při rosacee bylo 16 týdnů léčeno 269 pacientů přípravkem ORACEA 40 mg jednou denně a 268 placebem. Celkově se gastrointestinální nežádoucí účinky vyskytly u většího podílu pacientů léčných přípravkem ORACEA (13,4 %), než u pacientů léčených placebem (8,6 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených přípravkem ORACEA, tj. těmi, které se vyskytly s 3% četností u přípravku ORACEA a s četností alespoň o 1 % vyšší, než u placeba, byly nazofaryngitida, průjem a hypertenze. Níže předložená tabulka uvádí nežádoucí účinky při užívání přípravku ORACEA v pivotních klinických hodnoceních, tj. nežádoucí účinky, u nichž je četnost při užívání přípravku ORACEA vyšší, než při užívání placeba (o 1 %). Nežádoucí účinky hlášené u tetracyklinových antibiotik jako třídy jsou uvedeny za tabulkou. Použitými kategoriemi četnosti jsou: časté: 1/100 až < 1/10 méně časté: 1/1 000 až < 1/100 vzácné: 1/10 000 až < 1/1 000 velmi vzácné: < 1/10 000 Nežádoucí účinky a u přípravku ORACEA v pivotních, placebem kontrolovaných studiích při rosacee: Třída orgánových systémů dle MedDRA Časté: Četnost 1/100, < 1/10 Infekce a infestace Nazofaryngitida Sinusitida Houbové infekce Psychiatrické poruchy Úzkost Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Hypertenze Průjem Bolesti vhorní části břicha Sucho v ústech Bolesti zad Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Bolest Vícenásobná vyšetření Zvýšení AST Zvýšení krevního tlaku Zvýšení LDH v krvi Zvýšení krevní glukózy a Definováno jako nežádoucí příhody, kdy četnost u přípravku ORACEA byla vyšší než u placeba (alespoň o 1 %) Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů užívajících tetracykliny: 5/10

Infekce a infestace: Velmi vzácné: anogenitální kandidóza Poruchy krve a lymfatického systému: Vzácné: trombocytopenie, neutropenie, eosinofilie Velmi vzácné: haemolytická anémie Poruchy imunitního systému: Vzácné: hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe Existují rovněž hlášení: anafylaktoidní purpury Endokrinní poruchy: Velmi vzácné: při dlouhodobém užívání tetracyklinů byla hlášena černohnědá mikroskopická změna barvy tkáně štítné žlázy. Funkce štítné žlázy je normální. Poruchy nervového systému: Vzácné: benigní intrakraniální hypertenze Velmi vzácné: vydutí fontanely u dětí Pokud se objeví průkazy zvýšeného intrakraniálního tlaku, musí se léčba ukončit. Tyto stavy při vysazení léky rychle vymizely. Srdeční poruchy: Vzácné: perikarditida Gastrointestinální poruchy: Vzácné: nauzea, zvracení, průjem, anorexie Velmi vzácné: glositida, dysfagie, enterokolitida. Ezofagitida a ulcerace jícnu byly hlášeny nejčastěji u pacientů, kterým se podávala hyklátová sůl ve formě tobolek.většina těchto pacientů lék užila těsně před ulehnutím. Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: hepatotoxicita Poruchy kůže a podkožní tkáně: Vzácné: makulopapulární a erytematózní vyrážky, kožní fotosenzitivita, kopřivka Velmi vzácné: exfoliativní dermatitida, angioneurotický edém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Velmi vzácné: exacerbace systémového lupus erythematodes Poruchy ledvin a močových cest: Vzácné: zvýšení hladin močoviny v krvi. Nežádoucí účinky typické pro tetracyklinovou třídu léčiv se při užívání přípravku ORACEA objeví s menší pravděpodobností, a to kvůli nižší dávce a relativně nízkým dosahovaným plasmatickým hladinám. Ošetřující lékař si však má vždy být možnosti výskytu nežádoucích účinků vědom a musí podle toho pacienta sledovat. 4.9 Předávkování Symptomy: Dosud nebyly žádné významné akutní toxicity po požití jediné perorální dávky představující násobky terapeutické dávky doxycyklinu popsány. V případě předávkování však existuje riziko poškození parenchymu jater a ledvin a riziko pankreatitidy. 6/10

Léčba: Obvyklá dávka přípravku ORACEA představuje méně než polovinu obvyklých dávek doxycyklinu používaných při antimikrobiální léčbě. Ošetřující lékaři proto mají mít na mysli, že v mnoha případech pravděpodobně předávkování navodí krevní koncentrace doxycyklinu v terapeutickém rozmezí pro antimikrobiální léčbu, pro něž existuje velké množství dat dokládajících bezpečnost léčivého přípravku. V těchto případech se doporučuje pozorování. V případech výrazného předávkování musí být léčba doxycyklinem ihned ukončena a podle potřeby přijata symptomatická opatření. Vstřebávání nevstřebaného doxycyklinu ve střevě je nutno minimalizovat podáním antacid obsahujících hořečnaté nebo vápenaté soli, aby s doxycyklinem vznikly nevstřebatelné chelátové komplexy. Je nutno zvážit výplach žaludku. Dialýza nemění biologický poločas doxycyklinu v séru, a proto se neočekává, že by při léčbě předávkování znamenala přínos. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, tetracykliny. ATC kód: J01AA02. Mechanismus účinku: patofyziologie zánětlivých lézí rosacey je zčásti projevem procesu zprostředkovaného neutrofily. Bylo prokázáno, že doxycyklin inhibuje aktivitu neutrofilů a několika prozánětlivých reakcí, včetně reakcí spojených s fosfolipázou A 2, endogenním oxidem dusnatým a interleukinem-6. Klinický význam těchto zjištění není znám. Plasmatické koncentrace doxycyklinu po podání přípravku ORACEA jsou dostatečně nízko pod úrovní vyžadovanou k inhibici mikroorganismů běžně spojovaných s bakteriálními chorobami. Mikrobiologické studie in vivo využívající podobné expozice léčivé látce po dobu 6 až 18 měsíců neprokázaly žádné účinky na dominantní bakteriální flóru odebranou z ústní dutiny, kůže, střevního traktu a vaginy. Nelze však vyloučit, že dlouhodobé užívání přípravku ORACEA může vést ke vzniku rezistentních střevních bakterií, jako jsou Enterobacteriaceae a enterokoky a k obohacení genů rezistence. Přípravek ORACEA byl hodnocen ve dvou pivotních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích trvajících 16 týdnů na 537 pacientech s rosaceou (10 až 40 papul a pustul a dvěma nebo méně noduly). V obou studiích byla střední hodnota snížení celkového počtu zánětlivých lézí významně vyšší u skupiny léčené přípravkem ORACEA, než u skupiny léčené placebem: Střední hodnota změny výchozích hodnot 16. týden s ohledem na celkový počet zánětlivých lézí: Studie 1 Studie 2 ORACEA 40 mg (N = 127) Placebo (N = 124) ORACEA 40 mg (N = 142) Placebo (N = 144) Střední hodnota (standardní -11,8 (9,8) -5,9 (13,9) -9,5 (9,6) -4,3 (11,6) 7/10

odchylka) změny výchozích hodnot Střední hodnota rozdílu -5,9-5,2 mezi skupinami (95% interval spolehlivosti) (-8,9, -2,9) (-7,7, -2,7) hodnota p a 0,0001 < 0,0001 a Hodnota p rozdílu výchozích hodnot při léčbě (ANOVA) 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Doxycyklin se po perorálním podání téměř úplně vstřebá. Po perorálním podání přípravku ORACEA byly střední hodnoty maximálních plasmatických koncentrací po jediné dávce 510 ng/ml a v rovnovážném stavu 600 ng/ml (7. den). Maximálních plasmatických koncentrací se obecně dosáhlo 2 až 3 hodiny po podání. Současné podání s tučným jídlem s vysokým obsahem proteinů, které zahrnovalo mléčné výrobky, snížilo biologickou dostupnost (AUC) doxycyklinu z přípravku ORACEA asi o 20 % a snížilo maximální plasmatické koncentrace o 43 %. Distribuce, metabolismus a eliminace: Doxycyklin je z více než 90 % navázán na plasmatické proteiny a má zdánlivý distribuční objem 50 litrů. Hlavní metabolické cesty doxycyklinu nebyly zjištěny, nicméně enzymové induktory biologický poločas doxycyklinu zkracují. Doxycyklin se vylučuje do moči a stolice jako nezměněná léčivá látka. Mezi 40 a 60 % podané dávky lze po 92 hodinách zjistit vmoči a přibližně 30 % ve stolici. Terminální biologický poločas doxycyklinu po podání přípravku ORACEA byl přibližně 21 hodin po podání jediné dávky a 23 hodin v rovnovážném stavu. Farmakokinetika u zvláštních populací: Biologický poločas doxycyklinu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin významně ovlivněn. Doxycyklin se při hemodialýze výraznou měrou neeliminuje. O farmakokinetice doxycyklinu u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech s opakovanou dávkou zahrnují hyperpigmentaci štítné žlázy a degeneraci ledvinných tubulů. Tyto účinky byly pozorovány při hladinách expozice 1,5- až 2krát přesahujících hladiny pozorované u lidí po podání přípravku ORACEA v doporučené dávce. Klinický význam těchto zjištění není znám. Doxycyklin nevykázal žádnou mutagenní aktivitu a žádný přesvědčivý důkaz klastogenní aktivity. Ve studii karcinogenity na potkanech byla u samic zaznamenána zvýšení počtu benigních tumorů prsní žlázy (fibroadenom), uteru (polypy) a štítné žlázy (adenom C-buněk). U potkanů dávky doxycyklinu 50 mg/kg/den vedly k poklesu lineární rychlosti spermií, ale neměly vliv na fertilitu samců ani samic ani na morfologii spermií. Při této dávce se předpokládá, že systémová expozice u potkanů 4krát přesahuje systémovou expozici pozorovanou u lidí užívajících přípravek ORACEA v doporučené dávce. V dávkách vyšších 8/10

než 50 mg/kg/den byla fertilita a reprodukční výkon u potkanů nepříznivě ovlivněny. Peri/postnatální studie toxicity na potkanech neodhalila při terapeutických dávkách žádné významné účinky. Je známo, že doxycyklin prostupuje placentu, přičemž literární údaje ukazují, že tetracykliny mohou mít na vyvíjející se plod toxické účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Želatinová tobolka Želatina Černý oxid železitý Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Oxid titaničitý Potiskový inkoust Šelak Propylenglykol Černý oxid železitý Hlinitý lak indogokarmínu Hlinitý lak červeně allura AC (E129) Hlinitý lak brilantní modře FCF Hlinitý lak chinolinové žluti Obsah tobolky Hypromelóza Kopolymer kyselina MA/EA (1:1) Triethyl-citrát Mastek Hypromelóza, oxid titaničitý, makrogol 400, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, Polysorbát 80 Zrněný cukr (kukuřičný škrob, sacharóza) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Al/PVC/Aclar bistr Velikost balení: 56 tobolek ve 4 stripech po 14 tobolkách 28 tobolek ve 2 stripech po 14 tobolkách 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku 9/10

Žádné zvláštní požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GALDERMA INTERNATIONAL Tour Europlaza - La Défense 4 20, av.a.prothin 92927 La Défense Cedex FRANCIE 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/370/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 8.6.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 8.6.2011 10/10