Čtyřletá klinická studie zkoumající vliv tiotropia na chronickou obstrukční plicní nemoc UPLIFT

Převzato z Farmakoterapie č. 1/29 Čtyřletá klinická studie zkoumající vliv tiotropia na chronickou obstrukční plicní nemoc UPLIFT MUDr. Viktor Kašák LERYMED spol. s r.o., Oddělení respiračních nemocí, Praha Cíl studie Předchozími klinickými studiemi s tiotropiem bylo prokázáno zlepšení mnohočetných sledovaných parametrů u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Čtyřletá studie UPLIFT (Understanding the Potential Long-term Impact on Function of ) měla ověřit dlouhodobý účinek léčby tiotropiem na průběh CHOPN. Metodika Jednalo se o čtyřletou randomizovanou, dvojitě zaslepenou, paralelně probíhající klinickou studii kontrolovanou placebem, do níž byli zařazeni pacienti se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN. Primárním sledovaným parametrem byl roční pokles hodnoty FEV 1 (hodnota usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu). Byla sledována tzv. trough, to znamená prebronchodilatační hodnota FEV 1 (Pre-BD FEV 1 ), a postbronchodilatační hodnota FEV 1 (Post-BD FEV 1 ), tedy hodnota po použití studijní medikace. Sekundárními sledovanými parametry byly roční deklinace hodnoty FVC (usilovně vydechnutá vitální kapacita) a roční deklinace hodnoty SVC (pomalu vydechnutá vitální kapacita), čas do první exacerbace, čas do první exacerbace vyžadující hospitalizaci, počet exacerbací, počet exacerbací vyžadujících hospitalizaci, hodnocení kvality života měřené jako celkové skóre respiračního dotazníku Nemocnice Sv. Jiří (SGRQ), celková mortalita z jakékoliv příčiny a mortalita v důsledku onemocnění dolních cest dýchacích. Samozřejmě byla sledována bezpečnost tiotropia. Nemocní dostávali tiotropium v dávce 18 µg denně nebo placebo pomocí inhalačního systému HandiHaler. Byly povoleny veškeré léky určené k léčbě respiračního systému s výjimkou ostatních inhalačních anticholinergik. Všem pacientům bylo doporučeno zanechat kouření a při každé studijní návštěvě bylo jejich kuřácké chování zaznamenáno. Po ukončení studijního tabulka 1 Základní charakteristika pacientů zařazených do studie Charakteristika (n = 2 986) Placebo (n = 3 6) Muži (%) 75,4 73,9 Věk (roky) 64,5 ± 8,4 64,5 ± 8,5 BMI 26, ± 5,1 25,9 ± 5,1 Kouření Současný kuřák (%) 29,3 29,9 Bývalý kuřák (balení/rok) 49, ± 28, 48,4 ± 27,9 Trvání CHOPN (roky) 9,9 ± 7,6 9,7 ± 7,4 Základní spirometrie Před podáním bronchodilatancia FEV 1 (l) 1,1 ±,4 1,9 ±,4 FEV 1 (% náležité hodnoty) 39,5 ± 12, 39,3 ± 11,9 FVC (l) 2,63 ±,81 2,63 ±,83 Poměr FEV 1 : FVC 42,4 ± 1,5 42,1 ± 1,5 Po podání bronchodilatancia FEV 1 (l) 1,33 ±,44 1,32 ±,44 FEV 1 (% náležité hodnoty) 47,7 ± 12,7 47,4 ± 12,6 FVC (l) 3,9 ±,86 3,9 ±,9l Poměr FEV 1 : FVC 43,6 ± 1,8 43,3 ± 1,7 Stadium podle GOLD II (%) 46 45 III (%) 44 44 IV (%) 8 9 Celkové skóre SGRQ ( j.) 45,7 ± 17, 46, ± 17,2 Respirační medikace Jakákoliv (%) 93,4 93,1 Inhalační anticholinergika SAMA (%) 44,9 44,1 LAMA (%) 2, 1,6 Inhalační β-agonisté LABA (%) 68,5 68,1 SABA (%) 6,1 6,1 Kortikosteroidy Inhalační (%) 61,6 61,9 Perorální (%) 8,4 8,3 Teofyliny (%) 28,4 28,5 Mukolytika (%) 7,4 6,9 Antagonisté leukotrienových receptorů (%) 3,3 3,1 DDOT (%) 2,3 1,9 Plus-minus hodnoty jsou medián ± standardní odchylka, BMI je hmotnost v kilogramech děleno čtvercem výšky v metrech, FEV 1 označuje objem usilovného výdechu za 1. sekundu, FVC usilovnou vitální kapacitu a SGRQ dotazník SGRQ (St. George s Respiratory Questionnaire). V této kategorii chyběly údaje pro 2 % subjektů. Zahrnutí tří pacientů s CHOPN ve stadiu I podle kritéria Globální iniciativy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD) znamenalo porušení protokolu, ale údaje o těchto pacientech byly zahrnuty do studie. Jedná se o údaje pro 2 888 subjektů ve skupině s tiotropiem a 2 99 subjektů ve skupině s placebem. Skóre na stupnici SGRQ se pohybuje od do 1, nižší skóre odpovídá zlepšení, změna o 4 a více jednotek se považuje za klinicky významnou. Tato medikace byla použita samostatně nebo ve fixní kombinaci. 8 www.farmakoterapie.cz

klinické studie období bylo všem pacientům doporučeno užívat ipratropium v dávce 4x denně 2 vdechy po dobu 3 dnů, tj. do doby konečného zhodnocení. Studie probíhala ve 487 centrech ve 37 zemích, do studie byli zařazeni pacienti s diagnózou CHOPN starší 4 roků, s kuřáckou anamnézou alespoň 1 balíčkoroků, Post-BD hodnotou FEV 1 7 % náležité hodnoty, nebo hodnotou FEV 1 7 % Post-BD hodnoty FVC. První studijní návštěva po randomizaci proběhla za 1 měsíc, další za 3 měsíce a tříměsíční intervaly studijních návštěv přetrvaly po celé další studijní čtyřleté období. Spirometrie byla prováděna při randomizaci, za jeden měsíc po ní a každých 6 měsíců během studie a za 3 dní po jejím ukončení. Při studijním bronchodilatačním testu, který byl proveden po adekvátním časovém vysazení veškeré medikace a před podáním další dávky studijní medikace, tedy tiotropia nebo placeba, byla nejprve provedena spirometrie, poté byly podány 4 vdechy ipratropia (8 µg), za 6 minut byly podány 4 vdechy salbutamolu (4 µg) a postbronchodilatační měření bylo provedeno za dalších 3 minut. Spirometrie byla prováděna ve všech centrech na stejném spirometru s identickým softwarem. Údaje získané spirometrickým vyšetřením byly elektronicky odesílány do centra, které mj. hodnotilo i kvalitu provedení spirometrie. Během studie bylo provedeno celkem 19 358 spirometrií, z nichž bylo 99,2 % měření akceptováno. Dotazník kvality života byl prováděn před spirometrickým vyšetřením a byl opakován každých 6 měsíců trvání studie. Exacerbace byla definována jako nový výskyt příznaků nebo jejich zhoršení trvající alespoň tři dny a vyžadující léčbu antibiotiky nebo systémovými kortikosteroidy. Výsledky Výsledky studie byly předneseny na setkání v Berlíně dne 3. 1. 28 a následně na několika sympoziích během kongresu Evropské respirační společnosti v Berlíně 5. 1. 28, první ucelený text byl publikován 9. 8. 28 v New England Journal of Medicine. 1 První pacient ve studii UPLIFT byl randomizován v lednu 23, poslední v březnu 24, první pacient kompletně dokončil studii v lednu 27, poslední v únoru 28. Pravděpodobnost (%) obrázek 1 Studii dokončilo více pacientů na tiotropiu (kompletní dokončení > 45 měsíců studijní léčby) 1 8 6 4 2 Nekompletní: : 36,2 % : 44,6 % HR:,89 (p <,1) 63,8 % 55,4 % 6 12 18 24 3 36 42 48 obrázek 2 Trvalé zlepšení FEV 1 (průměrná hodnota pro každý časový bod) FEV 1 (litry) FEC (litry) 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 Post-BD FEV 1 = 47 65 ml (n = 2 516) (n = 2 374) (n = 2 494) (n = 2 363) 1, p <,1 vs kontrola Pre-BD FEV 1 = 87 13 ml 1 6 12 18 24 3 36 42 48 obrázek 3 Trvalé zlepšení FVC (průměrná hodnota pro každý časový bod) 3,3 3,1 2,9 2,7 2,5 p <,1 vs kontrola; p <,5 vs kontrola 1 6 12 18 24 3 36 42 48 Den 3 (Ustálený stav) Post-BD FVC = 32 65 ml (n = 2 516) (n = 2 374) (n = 2 494) Pre-BD FVC = 17 24 ml (n = 2 363) 29;5(1):1 112 81

klinické studie obrázek 4 Přetrvávající statisticky signifikantní zlepšení celkového skóre SGRQ během 48 měsíců studie Zlepšení SGRQ celkové skóre (j.) 5 45 4 35 p <,1 vs kontrola (n = 2 478) 6 12 18 24 3 36 42 48 = 2,3 3,3 j. Do studie bylo randomizováno celkem 5 993 pacientů (2 987 ve skupině s tiotropiem, 3 6 ve skupině s placebem). Základní charakteristika souboru je uvedena v tabulce 1. Studii kompletně dokončilo celkem 3 535 pacientů (1 887 ve skupině s tiotropiem, 1 648 ve skupině s placebem). Retence pacientů ve skupině s tiotropiem byla 63,8 %, resp. ztráta činila 36,2 %, retence pacientů ve skupině s placebem byla 55,5 %, resp. ztráta činila 44,6 %. Medián podávání studijní medikace byl 1 436 dnů ve skupině s tiotropiem a 1 435 dnů ve skupině s placebem. Vyšší procento pacientů, kteří nedokončili studii, bylo ve skupině s placebem (44,6 %) než ve skupině s tiotropiem (36,2 %, p <,1) (obrázek 1). Hlavní příčinou přerušení studie byly nežádoucí příhody. Průměrný věk pacientů byl tabulka 2 Roční míry poklesu FEV 1 a FVC před podáním bronchodilatačního přípravku (b. p.) a po jeho podání a skóre kvality života v souvislosti se zdravím (HRQL) Placebo Rozdíl mezi tiotropiem Hodnota p Ukazatel Počet Medián Počet Medián a placebem (95% CI) subjektů deklinace subjektů deklinace FEV 1 Před podáním b. p. 2 557 3 ± 1 ml/rok 2 413 3 ± 1 ml/rok ± 2 ( 4 až 4),95 Po podání b. p. 2 554 4 ± 1 ml/rok 2 41 42 ± 1 ml/rok -2 ± 2 ( 6 až 2),21 FVC Před podáním b. p. 2 557 43 ± 3 ml/rok 2 413 39 ± 3 ml/rok 4 ± 4 ( 4 až 12),3 Po podání b. p. 2 554 61 ± 3 ml/rok 2 41 61 ± 3 ml/rok 1 ± 4 ( 7 až 9),84 Celkové skóre SGRQ 2 55 1,25 ±,9 j./rok 2 362 1,21 ±,9 j./rok,4 ±,13 (,2 až,3),78 Plus-minus hodnoty jsou medián ± standardní odchylka. Hodnoty míry poklesu (tj. deklinace) objemu usilovného výdechu za 1. sekundu (FEV 1 ) a usilovné vitální kapacity (FVC) jsou vyjádřeny v mililitrech za rok. Hodnoty byly měřeny od 3. dne do konce studie (včetně 3 dnů po ukončení léčby). Do analýzy plicní funkce byli zahrnuti pacienti se třemi a více měřeními po 3. dni. Hodnoty p jsou bez úpravy. Hodnoty skóre kvality života v souvislosti se zdravím (HRQL) na stupnici dotazníku SGRQ (St. George s Respiratory Questionnaire) jsou vyjádřeny v jednotkách za rok. Skóre na stupnici SGRQ se pohybuje od do 1, nižší skóre odpovídá snížení kvality života, změna o 4 a více jednotek se považuje za klinicky významnou. Do analýzy SGRQ byli zahrnuti pacienti se dvěma a více měřeními po 6. měsíci. tabulka 3 Exacerbace CHOPN a související hospitalizace Ukazatel (na pacienta za rok) Placebo Relativní riziko pro tiotropium Hodnota p vs placebo (95% CI) Exacerbace Počet,73 ±,2,85 ±,2,86 (,81,91) <,1 Vedoucí k hospitalizaci,15 ±,1,16 ±,1,94 (,82 1,7),34 Počet dnů 12,11 ±,32 13,64 ±,35,89 (,83,95),1 Počet dnů hospitalizace 3,17 ±,17 3,13 ±,17 1,1 (,87 1,18),86 Pacienti s exacerbací Celkem 2 1 (67, %) 2 49 (68,2 %) bezpředmětné,35 Vedoucí k hospitalizaci 759 (25,4 %) 811 (27, %) bezpředmětné,18 Plus-minus hodnoty jsou medián ± standardní odchylka. Relativní rizika v této kategorii byla stanovena výpočtem za použití Poissonovy regrese korigované na expozici vůči medikaci a nadměrný rozptyl. Srovnání v této kategorii byla stanovena výpočtem za použití Fisherova exaktního testu. 82 www.farmakoterapie.cz

klinické studie 65 ± 8 roků, 75 % bylo mužů a 3 % kuřáků. Průměrná Pre-BD hodnota FEV 1 byla 1,1 ±,4 l (39 % náležité hodnoty), průměrná Post-BD FEV 1 byla 1,32 ±,44 l (48 % náležité hodnoty). Průměrné zlepšení hodnoty FEV 1 po maximální bronchodilataci bylo 23 ± 18 %. Procentuální zastoupení pacientů v jednotlivých stadiích CHOPN (podle GOLD) bylo 46 % pacientů ve stadiu II, 44 % pacientů ve stadiu III a 9 % pacientů ve stadiu IV. Více než 9 % pacientů dostávalo při zařazení do studie respirační léčbu. Během nejméně jedné klinické studijní návštěvy bylo zjištěno, že 74 % pacientů bylo léčeno inhalačními kortikosteroidy (IKS), 72 % pacientů bylo léčeno inhalačními β 2 -agonisty s dlouhodobým účinkem (LABA) a 46 % pacientů bylo léčeno jednou ze dvou fixních kombinací. V primárním sledovaném parametru, kterým byl roční pokles Pre-BD nebo Post-BD hodnoty FEV 1, nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi skupinou s tiotropiem a skupinou s placebem (tabulka 2). Avšak ve skupině s tiotropiem bylo prokázáno signifikantní zlepšení (p <,1) Pre-BD hodnoty FEV 1 (87 13 ml) i Post-BD hodnoty FEV 1 (47 65 ml) a Pre-BD hodnoty FVC (17 24 ml, p <,1) i Post-BD hodnoty FVC (32 65 ml, p <,5) po celou dobu trvání studie ve srovnání se skupinou s placebem (obrázek 2 a 3). Korekce s ohledem na výchozí hodnotu FEV 1, věk, pohlaví, výšku a stav kuřáctví přinesly stejné výsledky. Subanalýza roční deklinace Post-BD FEV 1 u 1 554 pacientů, kteří nedostávali ani IKS, ani LABA, vykazovala signifikantně lepší hodnoty (p =,46) ve skupině s tiotropiem (4 ± 3 ml) ve srovnání se skupinou s placebem (47 ± 3 ml). Hodnocení kvality života pomocí celkového skóre SGRQ vyznělo ve prospěch tiotropia pro všechny časové body po celou dobu sledování (p <,1) (obrázek 4 a tabulka 2). Navíc větší podíl pacientů ve skupině s tiotropiem, ve srovnání se skupinou s placebem, vykazoval zlepšení 4 jednotky ve srovnání s výchozí hodnotou v 1. roce studie (49 % vs 41 %), ve 2. roce studie (49 % vs 39 %), ve 3. roce studie (46 % vs 37 %) i ve 4. roce studie (45 % vs 36 %). Léčba tiotropiem byla ve studii spojena s prodloužením času do první exacerbace (medián 16,7 měsíce) ve srovnání s placebem (medián 12,5 měsíce) a rovněž s prodloužením času do exacerbace vyžadující Pravděpodobnost exacerbace (%) obrázek 5 Snížení rizika exacerbace 8 6 4 2 14% snížení rizika Poměr rizik (HR) =,86 (95% CI:,81,91) p <,1 (log-rank test) 6 12 18 24 3 36 42 48 obrázek 6 Snížení rizika exacerbace vedoucí k hospitalizaci Pravděpodobnost exacerbace vedoucí k hospitalizaci (%) 4 3 2 1 14% snížení rizika Poměr rizik (HR) =,86 (95% CI:,78,95) p <,2 (log-rank test) 6 12 18 24 3 36 42 48 obrázek 7 Snížení mortality tiotropiem během léčby (on-treatment) Pravděpodobnost úmrtí z jakékoliv příčiny (%) 2 15 1 5 16% snížení rizika Poměr rizik (HR) =,84 (95% CI:,73,97) p <,16 (log-rank test) 6 12 18 24 3 36 42 48 29;5(1):1 112 83

klinické studie tabulka 4 Míra výskytu závažných nežádoucích příhod na 1 pacientů za rok Nežádoucí příhoda (n = 2 986) Placebo (n = 3 6) Relativní riziko pro tiotropium vs placebo (95% CI) Srdeční 3,56 4,21,84 (,73,98) Angina pectoris,51,36 1,44 (,91 2,26) Fibrilace síní,74,77,95 (,68 1,33) Selhání srdce,61,48 1,25 (,84 1,87) Městnavé selhání srdce,29,48,59 (,37,96) Onemocnění věnčitých tepen,21,37,58 (,33 1,1) Infarkt myokardu,69,97,71 (,52,99) Dolní cesty dýchací 11,32 13,47,84 (,77,92) Bronchitida,37,31 1,2 (,73 1,98) Exacerbace CHOPN 8,19 9,7,84 (,76,94) Dušnost,38,62,61 (,4,94) Pneumonie 3,28 3,46,95 (,81 1,11) Respirační selhání,9 1,31,69 (,52,92) Uvedené míry výskytu závažných nežádoucích příhod (kromě rakoviny plic) jsou údaje nahlášené více než 1 % subjektů v každé ze studijních skupin podle třídy orgánů během doby hodnocení (od prvního dne podání hodnoceného léku do posledního dne plus 3 dnů). p <,5 hospitalizaci. Ve skupině s tiotropiem bylo riziko exacerbace,86 (95% CI:,81,91) (tabulka 3) a v porovnání se skupinou s placebem došlo ke statisticky významnému (p <,1) snížení počtu hospitalizací o 14 % (obrázek 5) a statisticky významnému (p =,2) snížení rizika exacerbace vedoucí k hospitalizaci rovněž o 14 % (obrázek 6). Údaje o mortalitě (vital status) byly systematicky sbírány a analyzovány pro všechny pacienty, kteří předčasně ukončili studii, definitivní zhodnocení bylo provedeno po 1 47 dnech (4 roky studie plus 3 dnů navazujícího období) od vstupu do studie. K dispozici byly údaje od 98 % pacientů s tiotropiem, resp. od 97 % pacientů s placebem. Během období 1 47 dnů bylo v ITT analýze (intention-to-treat) zaznamenáno celkem 941 úmrtí zemřelo 14,9 % pacientů ve skupině s tiotropiem a 16,5 % pacientů ve skupině s placebem (riziko úmrtí,89; 95% CI:,79 1,2). Během období 1 44 dnů (4 roky studie) bylo v analýze ITT zaznamenáno celkem 921 úmrtí 14,4 % pacientů ve skupině s tiotropiem a 16,3 % pacientů ve skupině s placebem (riziko úmrtí,87; 95% CI:,76,99). Analýza mortality v režimu během léčby (on-treatment) prokázala statisticky významné (p =,16) snížení mortality při léčbě tiotropiem, a to o 16 % (riziko úmrtí,84; 95% CI: 73,97) (obrázek 7). Bezpečnost léčby byla monitorována po celou dobu, kdy pacienti dostávali studijní medikaci, tj. po čtyřleté studijní období a po dobu následujících 3 dnů. Nežádoucí příhody byly zaznamenány v 92,6 % ve skupině s tiotropiem a v 92,3 % v placebové skupině. Podíl závažných nežádoucích příhod byl 51,6 % ve skupině s tiotropiem a 5,2 % v placebové skupině. Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 381 pacientů (12,8 %) ve skupině s tiotropiem a 411 pacientů (13,7 %) v placebové skupině (riziko úmrtí,84; 95% CI:,73,97). Četnost závažných nežádoucích příhod na 1 pacientů za rok je uvedena v tabulce 4. Nejčastějšími nežádoucími příhodami, jež byly zaznamenány ve skupině s tiotropiem i v placebové skupině, byly respirační nežádoucí příhody, zahrnující i exacerbace CHOPN (64,8 %, resp. 66,1 %; relativní riziko,84; 95% CI:,79,89), pneumonie (14,5 %, resp. 13,9 %; relativní riziko,96; 95% CI:,84 1,1) a dyspnoe (12,2 %, resp. 14,7 %, relativní riziko,75; 95% CI:,65,86). K respiračnímu selhání došlo u 88 pacientů ve skupině s tiotropiem a u 12 pacientů v placebové skupině (relativní riziko,67; 95% CI:,51,89). Infarkt myokardu se vyskytl u 67 pacientů ve skupině s tiotropiem a u 85 pacientů v placebové skupině (relativní riziko,73; 95% CI:,53 1,) a cévní mozková příhoda se vyskytla u 82 pacientů ve skupině s tiotropiem a u 8 pacientů v placebové skupině (relativní riziko,95; 95% CI:,7 1,29). Byly též zaznamenány konzistentně se vyskytující nežádoucí příhody při léčbě tiotropiem, jako je sucho v ústech a obstipace. Závěr Na základě výsledků studie UPLIFT lze konstatovat, že tiotropium v dlouhodobé léčbě pacientů s CHOPN trvale udržuje zlepšení funkce plic a zlepšenou kvalitu života, snižuje riziko exacerbací i riziko exacerbací vedoucích k hospitalizaci a snižuje respirační i kardiovaskulární morbiditu. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 28; 359:1543 54. 84 www.farmakoterapie.cz

klinické studie Komentář ke studii UPLIFT MUDr. Viktor Kašák LERYMED spol. s r.o., Oddělení respiračních nemocí, Praha Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je v současnosti definována jako léčitelné onemocnění, kterému lze předcházet a které má vyznamné mimoplicní účinky, jež mohou zvyšovat jeho závažnost u jednotlivých nemocných. Jeho plicní složka je charakterizována omezením průtoku vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), které není plně reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny. CHOPN však stále zůstává celoživotní nemocí, která nejen progreduje, ale invalidizuje a zabíjí. V našich podmínkách je hlavní vyvolávající příčinou kouření tabáku v České republice kouří přibližně 32 % obyvatel (35 % mužů, 27 % žen), doba mezi první cigaretou a smrtí je 4 5 let. Exacerbace CHOPN je nyní definována jako příhoda v průběhu nemoci, která je charakterizována změnou obvyklé dušnosti, kašlem a/nebo vykašláváním nad obvyklé každodenní kolísání těchto obtíží, která začíná náhle a může zdůvodňovat změnu v zavedené léčbě nemocného s CHOPN. Exacerbace CHOPN akcelerují průběh nemoci s nepříznivými dopady na celkový zdravotní stav nemocného, na prognózu nemoci a kvalitu života pacientů, výrazným způsobem ovlivňují i mortalitu na CHOPN, a mají rovněž výrazné negativní ekonomické důsledky, neboť 5 75 % ročních přímých nákladů na léčbu CHOPN jde na vrub léčby exacerbací. Přímé náklady na léčbu exacerbace CHOPN rostou s tíží CHOPN. V hlavním dokumentu Světové iniciativy o chronické obstrukční plicní nemoci (GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), vydaném pod záštitou WHO, jsou uvedeny hlavní cíle léčby CHOPN: zmírnění příznaků, zabránění vývoji nemoci, zvýšení tělesné zdatnosti, resp. zvýšení tolerance fyzické zátěže, zlepšení celkového zdravotního stavu, zabránění komplikacím a jejich léčba, prevence exacerbací a snížení úmrtnosti. Farmakoterapie stabilizované CHOPN je stále pouze symptomatická, prvním lékem volby jsou inhalační bronchodilatancia (SABA inhalační β 2 -agonisté s krátkodobým účinkem [short-acting beta2-agonists], či SAMA inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem [short-acting anticholinergic], nebo jejich kombinace). Od středně těžké CHOPN (stadium II) jsou již indikována inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem (LABA inhalační β 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem [long-acting beta2-agonists], LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem [long-acting muscarinic antagonists]). Pravidelné podávání inhalačních kortikosteroidů (IKS) je indikováno pro léčbu nemocných s těžkou až velmi těžkou CHOPN (stadium III a IV) a největší přínos z této léčby mají pacienti s poklesem FEV 1 pod 5 % náležité hodnoty a s četnými exacerbacemi, tj. dvěma a více exacerbacemi za rok. Od postavení IKS v léčbě CHOPN se odvíjí i postavení fixních kombinací (IKS + LABA v jednom inhalačním systému). bromid se řadí mezi inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem (LAMA). bromid je kineticky selektivní, kompetitivní, reverzibilní antagonista M 1 - a M 3 -cholinergních receptorů s 24hodinovým působením. má v současné době sofistikované postavení v léčbě stabilizované CHOPN. Je indikováno od středně těžké CHOPN (stadium II), neboť zlepšuje plicní hyperinflaci, zlepšuje toleranci fyzické zátěže, snižuje četnost exacerbací, zlepšuje kvalitu života a snižuje mortalitu. V předchozích studiích s tiotropiem, které trvaly 6 12 měsíců, byl prokázán pokles roční deklinace hodnoty FEV 1, 2 což mj. vedlo ke stanovení ročního poklesu hodnoty FEV 1 jako primárního sledovaného parametru ve studii UPLIFT. Studie UPLIFT, trvající 4 roky, splňovala všechna kritéria pro rozsáhlou multicentrickou randomizovanou klinickou studii kontrolovanou placebem. Předně je nutno si uvědomit, že pacienti s CHOPN stadia II IV, kteří byli zařazeni do studie, dostávali buď tiotropium, nebo placebo, ale byla povolena jakákoliv další respirační medikace, vyjma inhalačních anticholinergik, v obou komparativních větvích studie. Již z tohoto důvodu by se měla skupina bez tiotropia nazývat výstižněji skupinou kontrolní. Ve skupině s tiotropiem dostávalo LABA na počátku studie 6 % pacientů, na konci studie 72 %, a IKS dostávalo na počátku studie 62 % pacientů, na konci studie 74 % pacientů. V kontrolní skupině dostávalo LABA 6 % pacientů na počátku studie a 72 % pacientů na konci studie, IKS dostávalo 62 % pacientů na počátku studie a 73 % pacientů na konci studie. Navíc bylo ve studii zařazeno 46 % pacientů s CHOPN stadia II, z nichž 57,6 % dostávalo IKS. I tyto skutečnosti jistě hrály roli ve výsledku primárního sledovaného parametru, kterým bylo zpomalení ročního poklesu hodnoty FEV 1. Ve studii UPLIFT dosahoval v obou skupinách průměrný roční pokles Pre-BD hodnoty FEV 1 3 ml a Post- -BD hodnoty FEV 1 41 ml. Pokud porovnáme roční pokles hodnoty FEV 1 u skupiny pacientů s tiotropiem ve studii UPLIFT s výsledky post-hoc analýzy tříleté studie TORCH (Towards a Revolution in COPD Health), 3 která měla tři farmakologicky aktivní ramena, dojdeme k závěru, že průměrná hodnota ročního poklesu hodnoty FEV 1 byla ve 3. roce studie UPLIFT 37 ml, ve 4. roce studie UPLIFT 4 ml, na konci studie TORCH v rameni se salmeterolem 44 ml, v rameni s fluticasonem 42 ml a v rameni s fixní kombinací salmeterol/fluticason 39 ml. Z toho je patrné, že žádná současná farmakologická léčba není schopna příznivě ovlivnit dlouholetý průběh CHOPN. Ve studii UPLIFT byly dvě podskupiny pacientů, u nichž byl prokázán signifikantní účinek tiotropia ve srovnání s kontrolou na omezení poklesu hodnoty FEV 1. Roční pokles Post-BD hodnoty FEV 1 byl snížen u pacientů, kteří nebyli léčeni ani IKS, ani LABA (p =,8), a také u pacientů s CHOPN stadia II (p <,5), což podporuje indikaci tiotropia v časných stadiích CHOPN v reálné klinické praxi (tabulka 1). U pacientů s CHOPN stadia II je obecně roční pokles hodnoty FEV 1 největší a příznivý účinek podávání tiotropia v tomto stadiu CHOPN ve srovnání s ostatními stadii se projevuje největším snížením počtu exacerbací a nejvýraznějším zlepšením kvality života. 29;5(1):1 112 85

klinické studie tabulka 1 Roční deklinace FEV 1 CHOPN stadium II: důvod pro časnou léčbu Pre-BD FEV 1 Stadium podle GOLD kontrola Hodnota p Počet pacientů Průměrná hodnota Počet pacientů Průměrná hodnota Průměr II 1 221 35 ml/rok 1 157 37 ml/rok 3 ml/rok,32 III 1 17 27 ml/rok 1 33 26 ml/rok 1 ml/rok,65 IV 193 2 ml/rok 185 9 ml/rok 11 ml/rok,13 Post BD FEV 1 Stadium podle GOLD kontrola Hodnota p Počet pacientů Průměrná hodnota Počet pacientů Průměrná hodnota Průměr II 1 218 43 ml/rok 1 156 49 ml/rok 6 ml/rok,2 III 1 14 39 ml/rok 1 31 38 ml/rok ml/rok,88 IV 194 32 ml/rok 185 23 ml/rok 9 ml/rok,24 Výsledky studie UPLIFT, které se týkaly bezpečnosti léčby tiotropiem, byly velmi netrpělivě očekávány, neboť bezprostředně před uveřejněním výsledků studie UPLIFT byla publikována rozsáhlá metaanalýza týkající se nežádoucích účinků léčby anticholinergiky, především kardiovaskulárních. 4 Výsledky metaanalýzy nebyly k inhalačním anticholinergikům příznivé. Studie UPLIFT však potvrdila statisticky významný pokles rizika úmrtí o 16 % (p =,16) a statisticky významné snížení kardiovaskulární (p =,5) i respirační morbidity (p =,5) během čtyř roků léčby tiotropiem. Dlouhodobá léčba tiotropiem přináší pacientům s CHOPN stabilní zlepšení jejich nemoci, snižuje počet exacerbací, zlepšuje kvalitu života a prodlužuje přežití. Studie UPLIFT prokázala, že nejúčinnější je léčba tiotropiem v časných stadiích CHOPN, tj. ve stadiu II (středně těžká CHOPN), kde je dnes možno tiotropium považovat za lék první volby. 1 Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. GOLD 27, dostupný na www.goldcopd.org 2 Anzueto A, Tashkin D, Menjoge S, et al. One-year analysis of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD receiving tiotropium. Pulmonary Pharmacol Ther 25;18:75 81. 3 Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 28;178:332 8. 4 Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics risks of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systemic review and meta- -analysis. JAMA 28;3:1439 5. klinické studie Azithromycin vs montelucast a spotřeba kortikosteroidů u astmatu V průběhu několika posledních let stále častěji slýcháme o možném příznivém, donedávna nerozpoznaném, účinku makrolidů na průběh bronchiálního astmatu. Na souboru 292 dětí ve věku 6 17 let, u kterých bylo po šestitýdenní léčbě budesonidem s cílem stabilizace choroby zahájeno podávání azithromycinu, montelucastu, nebo placeba společně s budesonidem a salmeterolem, se ukázalo, že ani azithromycin, ani montelucast nemají výraznější vliv na současnou spotřebu kortikosteroidů u dětí se středně těžkou až těžkou formou perzistujícího astmatu. Modulace aktivity lymfocytů levocetirizinem Levocetirizin je lokálně působící antihistaminikum 2. generace, u kterého je navíc popisován také imunomodulační účinek. Nedávno bylo zjištěno, že u pacientů s alergickou rinitidou levocetirizin v porovnání s placebem výrazně omezuje kýchání (p <,1), svědění v nose (p <,1), nosní kongesci a rinoreu (p <,1). Současně však byla prokázána i nižší přítomnost eosinofilů v nosní laváži (p <,5) a tří subpopulací T-lymfocytů CD4+CD29+, CD4+CD212+ a CD4+CD54+ (p <,5). Podání levocetirizinu navíc korelovalo i se zvýšením T-lymfocytů CD4+CD25+ (p <,1). Strunk RC, Bacharier LB, Phillips BR, et al. Azithromycin or montelukast as inhaled corticosteroid-sparing agents in moderate-to-severe childhood asthma study. J Allergy Clin Immunol 28;122:1138 44. Mahmoud F, Arifhodzic N, Haines D, et al. Levocetirizine modulates lymphocyte activation in patients with allergic rhinitis. J Pharmacol Sci 28;18:149 56. 86 www.farmakoterapie.cz