STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, PRAHA , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS263686/2012 PharmDr. Alena Drábková ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g, 39h a 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 67, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 93/1 preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace, tj.: ATIMOS 12 MCG INH SOL PSS 100X12RG FORADIL INH PLV CPS 60X12RG FORMANO INH PLV CPS 60X12RG FORMOTEROL EASYHALER INH PLV 120X12RG FORMOTEROL-RATIOPHARM 12 MCG INH PLV CPS 60X12RG+APL FORMOVENT 12 MCG INH PLV CPS 60X12RG SEREVENT DISKUS INH PLV DOS 60X50RG 1. Stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) a v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v návaznosti na ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) pro referenční skupinu č. 93/1 preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace, základní úhradu ve výši 11,3890 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD ). F-CAU N/ Strana 1 (celkem 32)

2 Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, tj. k výrokům č , které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími. 2. Zařazuje léčivý přípravek: ATIMOS 12 MCG INH SOL PSS 100X12RG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny č. 93/1 preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace, dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ), a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 569,45 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění zůstávají nestanoveny. 3. Zařazuje léčivý přípravek: FORADIL INH PLV CPS 60X12RG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny č. 93/1 preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace, dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 341,67 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění zůstávají nestanoveny. 4. Zařazuje léčivý přípravek: FORMANO INH PLV CPS 60X12RG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny č. 93/1 preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace, dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., F-CAU N/ Strana 2 (celkem 32)

3 a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 341,67 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění zůstávají nestanoveny. 5. Zařazuje léčivý přípravek: FORMOTEROL EASYHALER INH PLV 120X12RG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny č. 93/1 preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace, dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 683,34 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění zůstávají nestanoveny. 6. Zařazuje léčivý přípravek: FORMOTEROL-RATIOPHARM 12 MCG INH PLV CPS 60X12RG+APL na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny č. 93/1 preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace, dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 341,67 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění zůstávají nestanoveny. 7. Zařazuje léčivý přípravek: FORMOVENT 12 MCG INH PLV CPS 60X12RG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny č. 93/1 preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace, dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., F-CAU N/ Strana 3 (celkem 32)

4 a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 341,67 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění zůstávají nestanoveny. 8. Zařazuje léčivý přípravek: SEREVENT DISKUS INH PLV DOS 60X50RG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny č. 93/1 preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace, dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů, a mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 341,67 Kč, a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění zůstávají nestanoveny. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS263686/2012, s těmito účastníky řízení: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Rakouská republika Zastoupena: Chiesi CZ, s. r. o. IČ: Na Květnici 33, Praha 4, Česká republika Novartis, s. r. o. IČ: Na Pankráci 1724/129, Praha 4 Nusle, Česká republika (dále Novartis s.r.o. ) TEMAPHARM SP. Z O. O. PL ul. Zwirki i Wigury 81, Warszawa, Polská republika Zastoupena: MEDIMPORT, spol. s r.o. IČ: Sázavská 11, Praha 2, Česká republika Orion Corporation Orionintie 1A, FI Espoo, Finská republika F-CAU N/ Strana 4 (celkem 32)

5 ratiopharm GmbH DE Graf Arco Strasse 3, D Ulm, Spolková republika Německo Zastoupena: Teva Pharmaceuticals CR, s r. o. IČ: Business park Futurama, Sokolovská 651/136A, Praha 8, Česká republika (dále ratiopharm GmbH ) ITALCHIMICI S. P. A., POMEZIA (ROME) Via Pontina 5 km. 29, Pomezia (Rome) Italská republika Zastoupena: S & D Pharma CZ, spol. s. r. o. IČ: Písnická 22/546, Praha 4, Česká republika Glaxo Group Limited Great West Road 980, TW8 9GS Brentford Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: GlaxoSmithkline, s. r. o. IČ: Hvězdova 1734/2c, Praha 4, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice, Česká republika Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4, Česká republika Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9, Česká republika Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská F-CAU N/ Strana 5 (celkem 32)

6 Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena: MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 2020/4, Praha 3, Česká republika Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 93/1 preventivní antiastmatika ze skupiny dlouhodobě působící betamimetika, inhalační aplikace. Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce sp.zn. SUKLS263686/2012 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne , a sejmuté dne Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: ATIMOS 12 MCG INH SOL PSS 100X12RG ATIMOS 12 MCG INH SOL PSS 100X12RG FORADIL INH PLV CPS 60X12RG FORMANO INH PLV CPS 60X12RG FORMOTEROL EASYHALER INH PLV 120X12RG F-CAU N/ Strana 6 (celkem 32)

7 FORMOTEROL-RATIOPHARM 12 MCG INH PLV CPS 60X12RG+APL FORMOVENT 12 MCG INH PLV CPS 60X12RG SEREVENT DISKUS INH PLV DOS 60X50RG Zároveň Ústav v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny [ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb. (dále jen referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále jen skupina v zásadě zaměnitelných přípravků )], má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do hodnotící zprávy. Dne obdržel Ústav podání ve věci: Žádost o nevyvěšení písemnosti. V tomto podání společnost Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129, Praha 4 Nusle, Česká republika, uvádí, že od do je uzavřena pobočka Novartis a z toho důvodu není Novartis schopen zajistit reakci na písemnosti vydané Ústavem od do v dostatečném rozsahu a kvalitě. K tomu Ústav uvádí, že nelze vyhovět uvedené žádosti, neboť jsou Ústavu dány zákonné lhůty pro rozhodnutí, které nelze prodlužovat s odkazem na žádost účastníka řízení o nečinnost Ústavu v dotčeném správním řízení z důvodu překážky, která je zjevně na straně účastníka řízení. Ve správním řízení jsou šetřeny zájmy dalších účastníků řízení a z důvodu ekonomie řízení a především v řízeních, kde je předpokládáno dosažení úspor z veřejného zdravotního pojištění, je třeba vydávat písemnosti a činit úkony ve správním řízení bez zbytečného odkladu. Vzhledem k tomu, že v tomto správním řízení byly do spisu vloženy cenové reference, další podklady pro stanovení základní úhrady a protokol jejího stanovení, včetně výše nově stanovené základní úhrady dne , lhůta pro podání důkazů a činění návrhů uplynula dne , má Ústav zato, že účastník řízení Novartis se mohl v dostatečném rozsahu a kvalitě k podkladům vyjádřit a nebylo dotčeno právo účastníka řízení reagovat ve stanovené lhůtě. Účastníci řízení v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění byli oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15ti dnů ode dne zahájení řízení. V této době obdržel Ústav tato podání účastníků řízení: F-CAU N/ Strana 7 (celkem 32)

8 Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení společnosti ratiopharm GmbH. Účastník řízení uvádí, že řízení bylo zahájeno ex-offo a Ústav by tak měl, dle názoru účastníka řízení, zajistit nezbytné podklady sám a nepřenášet důkazní povinnost na účastníky řízení. Účastník řízení uvádí, že je samozřejmě připraven poskytnout Ústavu veškerou nezbytnou součinnost se zajišťováním nutných podkladů pro rozhodnutí. Účastníci řízení však v současné době nevědí, jaké skutečnosti bude třeba v řízení prokazovat, když Ústav svůj postup v řízení nijak nespecifikoval. Ústav k tomu uvádí, že společně s oznámením o zahájení správního řízení byl dne do spisu vložen i návrh hodnotící zprávy, ze kterého je zřejmý postoj Ústavu k otázkám např. vzájemné terapeutické zaměnitelnosti předmětných léčivých přípravků, výším ODTD či ke znění podmínek úhrady. Ústav dále uvádí, že dne byly do spisu vloženy cenové reference, další podklady pro stanovení základní úhrady a protokol jejího stanovení, včetně výše nově stanovené základní úhrady. Ústav konstatuje, že ke všem uvedeným podkladům se mohli účastníci řízení ve stanovené lhůtě 15 dní od zahájení správního řízení vyjadřovat a činit také svoje návrhy a navrhovat důkazy. Dále dne (do spisu vloženo dne ) Ústav obdržel společné stanovisko České pneumologické a ftizeologické společnosti (ČPFS) a České společnosti pro alergologii a klinickou imunologii (ČSAKI) k návrhu hodnotící zprávy ze dne Odborné společnosti mají výhrady týkající se zastaralé zdrojové dokumentace týkající se astmatu i chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a indikace léčby LABA pacientů s CHOPN. Odborné společnosti upozorňují, že Globální iniciativa pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD) vydala v prosinci roku 2011 novou revizi svého základního dokumentu Globální strategie pro diagnózu, léčbu a prevenci CHOPN. Tento dokument přinesl novou diagnózu, novou klasifikaci a nové terapeutické přístupy CHOPN. Nová kombinovaná klasifikace dělí CHOPN na čtyři diagnosticko léčebné kategorie (A, B, C, D), kde je zohledněno příznakové skóre hodnocené buď podle modifikované škály dušnosti - mmrc (Medical Research Council) nebo podle dotazníku CAT (COPD Assessment Test), dále spirometrická klasifikace, která je nově označená arabskými číslicemi 1-4 a která je hodnocená podle postbronchodilatační hodnoty usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu (post-bd FEV1) vyjádřené v procentech náležité hodnoty, a frekvence exacerbací v posledních 12 měsících. Odborné společnosti dále uvádějí přehled odpovídající farmakoterapie, která se podle GOLD 2011 řídí podle kategorií. Odborné společnosti také upozorňují, že ČPFS připravila v roce 2012/2013 inovovaný standard pro léčbu stabilizované CHOPN, který prochází závěrečným externím připomínkováním. Klasifikace CHOPN vychází z kombinované klasifikace GOLD 2011 a navíc obsahuje dominující fenotyp či fenotypy, přítomnost či nepřítomnost respiračního selhávání a komorbidity. Např. CHOPN 2/B (CHOPN se středním stupněm obstrukce, výraznými příznaky a nízkým rizikem) bronchitického fenotypu s hypertenzí. Odborné společnosti uvádějí také základní fenotypy CHOPN. Určení fenotypu umožní individualizaci fenotypicky specifické nefarmakologické i farmakologické léčby. Strategie léčby pacientů s CHOPN je čtyřkroková, 1. krok - eliminace rizik, 2. krok - paušální bronchodilatační léčba, 3. krok - fenotypicky cílená léčba a 4. krok - léčba respirační insuficience a léčba terminálních stadií. LABA jsou indikována pro léčbu CHOPN od kategorie A v monoterapii nebo v zatím volné kombinaci s LAMA (inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem) resp. U-LAMA (inhalační anticholinergika s ultradlouhodobým účinkem) od kategorie B. Ústav k tomu uvádí, že výše uvedené doporučené postupy (tj. GOLD 2011, resp. GOLD 2012 či inovovaný standard pro léčbu stabilizované CHOPN připravený ČPFS) zohlednil ve finální hodnotící zprávě, včetně postavení LABA v terapii pacientů s CHOPN. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS263686/2012, č.j. F-CAU N/ Strana 8 (celkem 32)

9 sukl131605/2013 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Ústav v této lhůtě neobdržel žádná podání účastníků řízení. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1) Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online], dostupné z: <:// 2) Global Initiative for Asthma (GINA) Global Strategy for Asthma Management and Prevention [online]. Updated 2012, dostupné z: 3) Strategie diagnostiky, prevence a léčby astmatu. Uvedení globální strategie do praxe v ČR. ČIPA, Jalna 2012; 90 str., str.: 17-28, 29-40, 59-67, ) Salajka F, Kašák V, Konštacký S. Asthma bronchiale. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, Praha 2013; 16 s. 5) DDD dle WHO, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; ATC index 2013; 6) ROZ v revizním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny 93/1, vedeném pod sp.zn.: SUKLS94121/2009, ze dne , které nabylo právní moci dnem ) Kašák V: Klinický význam konceptu tíže a kontroly astmatu. Farmakoterapie. 2009; 5 (1); , dostupné z 8) Kašák V., Roflumilast první perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 uvedený do klinické praxe pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci, čas. Farmakoterapie, 2012;8(1):16-26, dostupné z: 9) Musil J., Salajka F., Kos S., Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) stabilní fáze, Praha, , aktualizace , dostupné z 10) Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011) GOLD, Rodriguez-Roisin R., Vetsbo J., Anzueto A. et al., dostupné z: 11) Koblížek V. a kol., Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN; ČPFS 2013; korekce z , dostupné z: 12) Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Updated 2013) GOLD, dostupné z: 13) Musil J., Kašák V., Konštacký S., Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. Chronická obstrukční plicní nemoc. Novelizace 2013, Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, Společnost všeobecného lékařství, U Hranic 16, Praha 10, dostupné z: 14) Kašák V., Indacaterol. Farmakoterapie 2010; 6(1):21-30, dostupné z: 15) Kollár P., Kotolová H., SROVNÁNÍ INHALAČNÍCH BETA2-MIMETIK S DLOUHODOBÝM PŮSOBENÍM (FORMOTEROL VS. SALMETEROL), čas. Česká a slovenská farmacie, ročník LV, č. 5, září 2006, dostupné z: 16) Pauk N., Klinika pneumologie a hrudní chirurgie FN Na Bulovce, Praha, Indacaterol - nový lék pro pacienty s CHOPN, dostupné z: nebo 17) Vondra V., Anticholinergika, Bronchodilatancia v terapii chronické obstrukční plicní nemoci a bronchiálního astmatu I. část, dostupné z: 18) Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med Oct 9;359(15): Epub 2008 Oct 5. 19) Marel M., Nové možnosti léčby chronického zánětu spojeného s CHOPN, čas. Medicína po promoci, č. 2/2011, dostupné z: 20) Koblížek V., Sedlák V., Plicní klinika FN Hradec Králové, Časná léčba CHOPN kdy podat tiotropium?, čas. ZDN, Příloha: Lékařské listy, č. 1/2010, dostupné z: 21) Nightingale J.A., Rogers D.F., Barnes P.J., Comparison of the Effects of Salmeterol and Formoterol in Patients With Severe Asthma, j. Chest 2002; 121: , dostupné z: ) Stockley R.A., Rennard S.I., Rabe K., Celli B., Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Practical Guide to Management, Blackwell Publishing 2007, str. 675 F-CAU N/ Strana 9 (celkem 32)

10 23) Cazzola M., Molimard M., The scientific rationale for combining long-acting ß 2 agonists and muscarinic antagonists in COPD, J. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010), p , dostupné z: nebo z: 24) Doporučené dávkování salmeterolu a formoterolu dle: Drug summary MICROMEDEX 2.0, Dosing & Indications, dostupné z: /5698F7/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/F953F8/ND_PG/evidencexpert/ND_ B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DisplayDrugpointDocument?docId= &contentsetid=100&title=salmeterol+xinafoate&servicestitle=salmeterol+xinafoate&topicid=dosingandin dicationssection&subtopicid=adultdosingsection a /2E19BC/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/D17F48/ND_PG/evidencexpert/ND _B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DisplayDrugpointDocument?docId= &contentsetid=100&title=formoterol+fumarate&servicestitle=formoterol+fumarate&topicid=dosingandin dicationssection&subtopicid=adultdosingsection 25) Koblížek V. a kol., Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN, Krátká definitivní verze, aktualizováno , dostupné z: 26) Bauwens O. et al., 24-hour bronchodilator efficacy of single doses of indacaterol in subjects with COPD: comparison with placebo and formoterol, j. Curr. Med. Res. Opin., 2009 Feb., Nr. 25(2), p ) Brookman L., Knowles LJ., Barier K. et al., Safety and tolerability of single therapeutic and supratherapeutic doses of indacaterol versus salmeterol and salbutamol in patients with astma, Curr. Med. Res. Opin., 2007, Nr. 23, p Seznam použitých zkratek: AE akutní exacerbace, acute exacerbation (c)amp (cyklický) adenosinmonofosfát ATB - antibiotika CAT - COPD Assessment Test CT počítačová tomografie FEV 1 - usilovně vydechnutý objem za 1. sekundu FK fixní kombinace FVC - usilovná vitální kapacita (maximální objem vzduchu, který je vydechnut po maximálním nádechu při co největší rychlosti) GINA - Global Initiative for Asthma GOLD - Globální iniciativa pro chronickou obstrukční plicní nemoc, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease CHOPN chronická obstrukční plicní nemoc IgE imunoglobulin-e IKS inhalační kortikosteroid(y) KS kortikosteroid(y) LABA - inhalační beta2-agonisté s dlouhodobým účinkem LAMA - inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem MRC - Medical Research Council PDE4 fosfodiesteráza-4 PEF - vrcholový výdechový průtok post-bd FEV 1 - FEV 1 po podání bronchodilatancia RABA - inhalační beta2-agonisté s rychlým nástupem účinku SABA - inhalační beta2-agonisté s krátkodobým účinkem SAIT - specifická alergenová imunoterapie SAMA - inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem SKS systémové kortikosteroidy TLCO transferfaktor pro CO, ozn. také jako difuzní kapacita plic, schopnost plic vyměňovat dýchací plyny přes alveolokapilární membránu U-LABA - inhalační beta2-agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem F-CAU N/ Strana 10 (celkem 32)

11 U-LAMA - inhalační anticholinergika s ultra-dlouhodobým účinkem Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristiku léčivých látek v rámci referenční skupiny: Do referenční skupiny č. 93/1 jsou dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. zařazeny následující léčivé látky: R03AC12 R03AC13 salmeterol formoterol Léčivé látky salmeterol a formoterol se řadí mezi inhalační beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem LABA (doba účinku delší než 12 hodin). Léčivé přípravky s obsahem léčivých látek salmeterol a formoterol jsou indikovány k léčbě obstrukce dýchacích cest u pacientů vyžadujících dlouhodobou pravidelnou bronchodilatační léčbu zahrnující bronchiální astma a chronickou obstrukční plicní nemoc. Jejich účinné bronchodilatační vlastnosti a dlouhodobé zlepšení plicních funkcí poskytují pacientům významný klinický přínos. LABA by neměla být používána jako monoterapie astmatu, protože nemají vliv na zánět dýchacích cest. Nejefektivnější je, když jsou LABA kombinovány s IKS, tato kombinovaná terapie je preferována tam, kde monoterapie střední dávkou IKS selhává v dosažení kontroly nad astmatem. (2,3) LABA jsou také indikována pro léčbu CHOPN od kategorie A v monoterapii nebo v zatím volné kombinaci s LAMA (inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem) resp. U-LAMA (inhalační anticholinergika s ultradlouhodobým účinkem) od kategorie B. U pacientů s CHOPN. Formoterol a salmeterol u pacientů s CHOPN signifikantně zlepšují FEV 1 a plicní objemy, zmírňují dušnost, zlepšují kvalitu života a snižují počet exacerbací; neovlivní pokles FEV 1 a úmrtnost. Salmeterol snižuje počet hospitalizací. (13) Jak formoterol, tak salmeterol jsou silnými a účinnými beta2-agonisty, jejich rozdílná chemická struktura však způsobuje odlišné farmakologické vlastnosti. Vzhledem k tomu, že nástup účinku salmeterolu je pomalejší (10-20 minut), neměl by být používán k léčbě akutních příznaků ani v léčbě rychle se zhoršujícího astmatu. Účinek srovnatelný se salbutamolem se u salmeterolu dostavuje za 30 minut. Salmeterol dosahuje 90 % maxima účinku za hodinu a vrcholu účinku za 2 4 hodiny. (1,15) Formoterol má rychlý nástup účinku (do 1-3 minut), a za minut dosahuje maximálního účinku, který je srovnatelný s účinkem krátkodobě působícího mimetika salbutamolu, účinek formoterolu přetrvává nejméně 12 hodin. Formoterol má podobně jako krátkodobě působící beta2- sympatomimetika rychlý začátek působení; % svého dilatačního maxima často dosahuje již za 5 10 minut. (1,15) Obě látky mají vyšší lipofilitu, vyšší afinitu a selektivitu než krátkodobá beta-mimetika. Mají značně rozdílné lipofilní vlastnosti, což je důležité pro jejich absorpci a distribuci v organizmu. Výrazné lipofilní vlastnosti má salmeterol, formoterol je středně lipofilní. Kolem 90 % dávky formoterolu podané inhalátorem je spolknuto a vstřebává se z gastrointestinálního traktu. To znamená, že farmakokinetické vlastnosti perorálních forem platí i u inhalačního prášku. (15) Ve studiích porovnávajících účinek podání jedné inhalační dávky měly jak formoterol, tak salmeterol srovnatelný bronchodilatační efekt a stejnou délku trvání účinku (nejméně 12 hodin), ale formoterol vykazoval rychlejší nástup účinku a dosáhl větší bronchodilatace v prvních 2 hodinách po podání. (15) Jak u pacientů s astmatem tak u pacientů s CHOPN nebyl při dlouhodobé léčbě zjištěn rozdíl v účinnosti mezi salmeterolem a formoterolem. (21,22) Randomizovaná, placebem kontrolovaná, crossover studie porovnávala 4-týdenní léčbu inhalačním formoterolem (2 x denně 12 mcg) a salmeterolem (2 x denně 50 mcg) u pacientů s těžkým astmatem, které nebylo adekvátně pod kontrolou navzdory vysokým dávkám IKS nebo při pravidelné léčbě perorálními KS. Primárním sledovaným parametrem byla ranní hodnota PEF před F-CAU N/ Strana 11 (celkem 32)

12 podáním léčivé látky během posledních 14 dnů studie. Salmeterol i formoterol poskytovaly vyšší průměrnou ranní hodnotu PEF v porovnání s placebem, v účinnosti obou látek nebyl žádný signifikantní rozdíl, stejně tak ani v žádném ze sekundárních sledovaných parametrů (FEV 1, FVC, průměrná večerní hodnota PEF, průměrné skóre denních a nočních symptomů). (21) V současné době není v České republice registrován žádný léčivý přípravek s obsahem formoterolu, který by byl indikován pro úlevovou léčbu astmatu (což bylo vzhledem k rychlosti nástupu účinku u formoterolu možné, dříve byl s touto indikací registrován léčivý přípravek OXIS TURBUHALER). Dnes je tedy možné použít formoterol pro úlevovou léčbu astmatu možné použít pouze ve fixní kombinaci s budesonidem (přípravek SYMBICORT TURBUHALER), která tak zároveň zajišťuje, že LABA nebude používáno samostatně, ale pouze v kombinaci s IKS. Salmeterol i formoterol jsou oba účinné ve zlepšení limitace průtoku vzduchu u pacientů s CHOPN. V některých klinických studiích formoterol vykazoval rychlejší nástup bronchodilatace oproti salmeterolu, přičemž bronchodilatační účinek obou látek přetrvává více než 12 hodin. Uvedený rozdíl v rychlosti nástupu účinku se však při chronickém dávkování (2 x denně) ztrácí, protože bronchodilatace je evidentní i po 12 hodinách po aplikaci dávky. (22) Mezi nežádoucí účinky podání beta2-agonistů patří sinusové tachykardie, které jsou způsobeny stimulací beta2-adrenergních receptorů. Klinické projevy jsou nevýznamné. Může se vyskytnout kašel. U některých starších nemocných může podání vysokých dávek beta2-agonistů vyvolat třes. Může se vyskytnout i hypokalémie zejména v kombinaci s podávání thiazidových diuretik. Rovněž tak může být zvýšena i klidová spotřeba kyslíku. U těchto nežádoucích účinků však dohází k tachyfylaxi. (13). Tak jako u každé inhalační terapie se může ojediněle paradoxně objevit bronchospazmus. V takovém případě je třeba léčbu přípravkem okamžitě přerušit a celý léčebný postup musí lékař přehodnotit. (1) Na základě výše uvedeného Ústav konstatuje, že léčivé látky salmeterol a formoterol vykazují obdobnou účinnost a bezpečnost a mají obdobné postavení v klinické praxi v terapii obstrukce dýchacích cest, proto je Ústav považuje za v zásadě terapeuticky zaměnitelné. Referenční indikací byla Ústavem zvolena dlouhodobá léčba onemocnění plic spojených s bronchiální obstrukcí. Vzhledem k výše uvedenému, jsou léčivé přípravky s obsahem léčivých látek salmeterol a formoterol v zásadě terapeuticky zaměnitelné s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Charakteristika léčivých látek nezařazených do referenční skupiny: Salmeterol a formoterol jsou indikovány k léčbě obstrukce dýchacích cest u pacientů vyžadujících dlouhodobou pravidelnou bronchodilatační léčbu, zahrnující bronchiální astma a chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Chronický zánět dýchacích cest je společným patogenetickým podkladem jak bronchiálního astmatu, tak i CHOPN, jsou mezi nimi ale významné rozdíly. Liší se v zastoupení zánětlivých buněk i typu mediátorů v zánětu zúčastněných. (19) Patogenetickým podkladem CHOPN je zánětlivý proces v dýchacích cestách, v plicích a v plicních cévách. Abnormální zánětlivá reakce je reakcí na vdechování škodlivých látek, jako je zejména cigaretový kouř a prach, které způsobují strukturální změny v plicním parenchymu a zúžení malých dýchacích cest. Zánět je dále zhoršován oxidačním stresem. Bylo prokázáno, že u pacientů s CHOPN s častými exacerbacemi jsou výraznější zánětlivé změny dýchacích cest již ve stabilizovaném stavu a během exacerbace dochází k jejich dalšímu zintenzivnění. Hlavními zánětlivými buňkami u pacientů s CHOPN jsou makrofágy, CD8+ T-lymfocyty a neutrofily. Makrofágy jsou výrazně zmnoženy v lumen dýchacích cest, v plicním parenchymu a v F-CAU N/ Strana 12 (celkem 32)

13 bronchoalveolární lavážní tekutině. Ve stěně dýchacích cest i v plicích je zvýšený poměr CD8+/CD4+ T-lymfocytů. Neutrofily jsou zmnoženy ve sputu a jejich počet roste s progresí onemocnění. V patogenezi astmatického zánětu se účastní především žírné buňky, CD4 T- lymfocyty a eosinofily. Tyto rozdíly v typech zánětu mohou vyvolávat rozdílnou odpověď na léčbu. U nemocných s CHOPN obvykle pozorujeme pouze omezený účinek inhalačních kortikosteroidů ve srovnání s jejich dobrou účinností u bronchiálního astmatu. (19) I u zdravého člověka perzistuje v hladké svalovině dolních dýchacích cest mírný klidový tonus indukovaný acetylcholinem. Podání anticholinergika tedy vždy vede k určitému stupni bronchodilatace. U pacientů s CHOPN je však klidový vagově podmíněný bronchomotorický tonus výrazně zvýšen. Proto byla u nemocných s CHOPN prokázána lepší bronchodilatační efektivita anticholinergika oproti zdravým osobám, tato je pak minimálně stejná, či dokonce větší než odpověď na sympatikomimetika (například LABA). Zvýšená parasympatická aktivita je u CHOPN zjevně dominantní reverzibilní komponentou obstrukce dýchacích cest (daná nejenom bronchiálním a bronchiolárním spasmem, ale rovněž působením acetylcholinu na tvorbu a pohyb respiračního sekretu). (20) Farmakoterapie CHOPN je rozdělena na léky první volby, druhé volby a na alternativní léky, které lze samostatně nebo v kombinaci přiřazovat k lékům první nebo druhé volby. Těžištěm léčby CHOPN zůstávají inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem, kterým se dává přednost před pravidelným podáváním inhalačních bronchodilatancií s krátkodobým účinkem (8). Podle starší verze českého doporučeného postupu pro diagnostiku a léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)- stabilní fáze se chronická obstrukční choroba (CHOPN) podle funkčních nálezů dělí do stádií I.-IV. (9) Podle nové, přepracované, verze základního dokumentu o CHOPN Globální iniciativy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) z prosince 2011 (dále GOLD 2011 ) (10) je CHOPN definována jako preventabilní a léčitelné onemocnění, jež je charakterizováno perzistujícím omezením průtoku vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), která obvykle progreduje a je spojena se zesílenou zánětlivou odpovědí dýchacích cest na škodlivé částice nebo plyny. Hlavním cílem léčby CHOPN je podle tohoto dokumentu zlepšení současné kontroly, tj. odstranění příznaků, zlepšení tolerance fyzické námahy, zlepšení zdravotního stavu a snížení budoucího rizika, tj. prevence a léčba exacerbací, prevence progrese nemoci a snížení mortality. (10,8) Podle kombinované klasifikace uvedené v GOLD 2011 se CHOPN nově dělí na čtyři stupně (A, B, C, D), kde je zohledněna jak spirometrická klasifikace (nyní arabskými číslicemi 1 4), tak příznakové skóre (MRC Medical Research Council, resp. CAT test COPD Assessment Test) i frekvence exacerbací za posledních 12 měsíců. (10,8) Tato klasifikace CHOPN je potvrzena i v aktualizované verzi GOLD v roce 2013, navíc je poměrně jednoznačně akceptována autoritami Evropské respirační společnosti. (11,12) Stupeň A znamená pacienta s CHOPN s nízkým rizikem a s málo příznaky, stupeň B je pacient s nízkým rizikem a s četnými příznaky, stupeň C představuje pacienta s vysokým rizikem a s málo příznaky a stupeň D znamená pacienta s vysokým rizikem a s četnými příznaky. Stupně A a B korespondují se stadiem I. a II. předchozí spirometrické klasifikace, stupně C a D korespondují se stadiem III. a IV. předchozí spirometrické klasifikace. (10,8) V návaznosti na novou klasifikaci CHOPN přináší GOLD 2011 odpovídající inovaci farmakoterapie. Farmakoterapie CHOPN je rozdělena na léky první volby, druhé volby a na alternativní léky, které lze samostatně nebo v kombinaci přiřazovat k lékům první nebo druhé volby. Těžištěm léčby CHOPN zůstávají inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem (LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem, LABA inhalační β2-agonisté s dlouhodobým účinkem), kterým se dává přednost před pravidelným podáváním inhalačních bronchodilatancií s krátkodobým účinkem (SAMA inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem, SABA inhalační β2-agonisté s krátkodobým účinkem), která samostatně nebo ve vzájemné kombinaci zůstávají v pozici úlevových léků. (10,8) F-CAU N/ Strana 13 (celkem 32)

14 V dokumentu GOLD 2011 není stanoveno pořadí v první nebo druhé volbě léků, tj. není určeno, zda léčbu začít podáváním LAMA, či LABA, a rovněž v základním léčebném schématu se nečiní rozdíl mezi LABA a tzv. U-LABA (inhalační β2-agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem), kde je zatím jediným představitelem indacaterol, dostupný od roku 2011 na trhu i v České republice. Inhalační kortikosteroidy (IKS) jsou v léčbě CHOPN nyní doporučovány především ve fixní kombinaci (IKS plus LABA v jednom inhalačním systému) u pacientů s postbronchodilatační hodnotou FEV 1 < 50 % náležité hodnoty a s anamnézou častých exacerbací. Podávání systémových kortikosteroidů v léčbě CHOPN mimo exacerbace není dlouhodobě doporučováno, a rovněž teofyliny (neselektivní inhibitory fosfodiesterázy-4) s prodlouženým účinkem nejsou v léčbě CHOPN považovány za protizánětlivý lék, ale za bronchodilatans, navíc s poměrně úzkým terapeutickým oknem. (8) Trendem farmakoterapie CHOPN podle GOLD 2011 je jednak posun účinné léčby do časných stupňů nemoci, tj. především do stupně B, který odpovídá dřívějšímu stadiu II, a dále je to fenotypově specifická léčba reflektující a respektující klinické fenotypy CHOPN. Klasickým klinickým fenotypem CHOPN je emfyzémový fenotyp, verifikovaný pomocí CT hrudníku, a bronchitický fenotyp, který má sklon k častým exacerbacím. Ukazuje se, že frekventní exacerbace reprezentují již samy o sobě klinický fenotyp CHOPN, který má navíc sklon k rychlejší progresi onemocnění nezávisle na tíži CHOPN. (8) Aktuální znění českých Doporučených diagnostických a terapeutických postupů pro všeobecné praktické lékaře Chronická obstrukční plicní nemoc (13), novelizované v roce 2013, již zohledňuje novou klasifikaci CHOPN a inovaci její terapie v souladu se zněním GOLD Rovněž Česká pneumologická a ftizeologická společnost připravila inovovaný standard pro léčbu stabilizované CHOPN, který již prošel závěrečným externím připomínkováním. (11,25) Klasifikace CHOPN v tomto standardu vychází z kombinované klasifikace GOLD 2011 a navíc obsahuje dominující fenotyp či fenotypy, přítomnost či nepřítomnost respiračního selhávání a komorbidity. Určení fenotypu umožní individualizaci fenotypicky specifické nefarmakologické i farmakologické léčby. Základem moderního přístupu k CHOPN je tedy pohled na pacienta přes plicní funkce (FEV 1 a TLCO), symptomy, výskyt exacerbací a fenotyp onemocnění. Co možná nejpřesnější popis onemocnění umožňuje lépe zacílit terapeutická opatření. Proto je doporučováno popsat každý konkrétní případ CHOPN v podobě poměru stupně bronchiální obstrukce ( stupeň dle post- BDT FEV 1 ) ke kategorii onemocnění (A - D dle GOLD 2011). Kromě výše zmíněné klasifikace se jako užitečné jeví co možná nejpřesnější popis fenotypu pacienta spolu s poznámkou o (ne)přítomnosti respirační insuficience, s výčtem zjištěných rizikových faktorů a s uvedením všech relevantních komorbidit. (11) Léčebná doporučení lze rozdělit na čtyři postupné kroky: 1. krok - eliminace rizik, 2. krok - paušální bronchodilatační léčba (zahrnující i léčebné intervence zaměřené proti všem přítomným komorbiditám), 3. krok - fenotypicky cílená léčba a 4. krok - léčba respirační insuficience a léčba terminálních stadií. Léčba nemocných s CHOPN se tedy obecně řídí kategorií (A - D) a zejména fenotypem (fenotypy) onemocnění s přihlédnutím k (ne)přítomnosti respirační nedostatečnosti. U některých pacientů, kteří ještě nejsou zcela fenotypově vyhraněni, terapii tvoří pouze první a druhý krok. Naopak všichni nemocní se zřejmým fenotypem a s přítomností respiračního selháváním by pak měli projít čtyřmi léčebnými kroky. Jeden-každý pacient tedy vyžaduje individuální přístup. (11) Základem farmakologické paušální léčby stabilní CHOPN jsou inhalační bronchodilatancia. Jejich cílem je symptomatická úleva zaměřená proti pocitu dušnosti, omezené toleranci zátěže a zhoršené kvalitě života. Většina z nich má prokázán i příznivý vliv na redukci akutních exacerbací. Příznivé ovlivnění deklinace funkce plic, zástava progrese onemocnění a prodloužení života zatím F-CAU N/ Strana 14 (celkem 32)

15 nebylo u těchto léků nezpochybnitelně prokázáno, i když je pravděpodobné. Téměř všechna bronchodilatační farmaka jsou aplikována v inhalační formě. Dlouhodobě působící inhalační bronchodilatancia: Dlouhodobě působící parasympatikolytika inhibující zejména M3 receptory (tzv. inhalační anticholinergika s dlouhodobým či ultradlouhodobým účinkem) neboli LAMA (aklidinium) a U- LAMA (tiotropium, umeklidinium a glykopyrronium), dlouhodobě respektive ultradlouhodobě působící sympatikomimetika stimulující 2 receptory (inhalační beta2-agonisté) neboli LABA (formoterol, salmeterol) a U-LABA (indakaterol, olodaterol, vilanterol) přinášejí nemocným výraznější benefit a jsou spojeny s větším komfortem a léčebnou adherencí v porovnání s krátkodobě působícími preparáty. Inhalační beta2-agonisté s ultra-dlouhodobým účinkem v této skupině je zatím na trhu v ČR pouze indacaterol. Výhodou indacaterolu je jeho rychlý nástup účinku (během 5ti minut po inhalaci). (14,9) Rychlost nástupu účinku indacaterolu (cca 5 minut) je tedy srovnatelná s formoterolem, salmeterol má nástup účinku pozdější, a to za minut. Indacaterol má také rychlejší nástup účinku než tiotropium. (14,16) Indacaterol je indikován k udržovací léčbě bronchiální obstrukce. (14,9) Krátkodobě působící inhalační medikace (beta2-agonisté s krátkodobým účinkem neboli SABA salbutamol, terbutalin, fenoterol a inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem neboli SAMA - ipratropium) je určena pouze jako úlevová (nikoliv dlouhodobá udržovací) léčba, případně hlavní medikace oligosymptomatických osob. (11) Kombinace obou typů bronchodilatancií (ve formě dlouhodobě či krátkodobě působících preparátů) přináší výraznější benefit než prosté zvyšování dávek jednoho typu léku. (11) Anticholinergika v inhalační formě jsou doporučována jako léky první volby při kontinuálních potížích u CHOPN, neboť v této indikaci jsou účinnější než u bronchiálního astmatu. Výhody anticholinergik: - mají nízký výskyt nežádoucích účinků (kašel, sucho v ústech, nauzea), které nejsou závažné (17), podání anticholinergika v roztoku (ipratropium) obličejovou maskou může vyvolat akutní glaukom, což je způsobeno zřejmě přímým účinkem roztoku na spojivku (13) - dilatační odpověď se nesnižuje s věkem nemocných, dobře je snášejí i starší lidé, - dilatační odpověď se nesnižuje při dlouhodobé léčbě, - protože působí jiným mechanismem než beta2-sympatomimetika, jsou dostatečně účinná u CHOPN, kde dochází k poklesu počtu beta2-receptorů v bronších, - lze je různě kombinovat s jinými bronchodilatancii (s beta2-sympatomimetiky nebo xantiny) a tím potencovat bronchodilatační účinek, - nepůsobí zhoršení mukociliárního transportu ani snížení tenze kyslíku v arteriální krvi, - anticholinergika lze použít při bronchiální obstrukci u stavů, kde beta2-sympatomimetika vyvolávají nežádoucí účinky, - v dostatečných dávkách mohou být účinnější než obvyklé terapeutické dávky beta2- sympatomimetik. (17) Tiotropium snižuje počet exacerbací i hospitalizací, zmírňuje obtíže, zlepšuje kvalitu života a zlepšuje účinnost rehabilitace. (13) Čtyřletá studie UPLIFT (18) prokázala, že tiotropium v porovnání s kontrolní skupinou v dlouhodobé léčbě pacientů s CHOPN trvale udržuje zlepšení funkce plic a kvality života, snižuje riziko exacerbací i riziko exacerbací vedoucích k hospitalizaci a snižuje respirační kardiovaskulární morbiditu. Díky této studii je tiotropium dnes lékem 1. volby ve stádiu II. CHOPN, inhalační formoterol a salmeterol jsou v tomto stádiu až v druhé linii. (18,20) V současné době jsou v České republice kromě tiotropia registrována další dvě nová inhalační anticholinergika pro udržovací symptomatickou bronchodilatační léčbu CHOPN glycopyrronium bromid (účinná látka přípravků SEEBRI BREEZHALER) určený k podávání 1 x denně a aclidinium bromid (přípravek BRETARIS GENUAIR 322 MCG) určený k podávání 2 x denně. Jen zcela okrajově, převážně u osob s nižší compliance s inhalační medikací, lze alternativně využívat perorálně podávaných teofylinů s dlouhodobým účinkem respektive pomalým uvolňováním. (11) F-CAU N/ Strana 15 (celkem 32)

16 Volba jednotlivého preparátu závisí na volbě lékaře a preferenci nemocného s event. úpravou podle individuální tolerance. Při nedostatečném efektu jednoho preparátu je doporučeno přidat druhý do kombinace (LAMA + LABA respektive U-LAMA + U-LABA). V blízké budoucnosti budeme disponovat dokonce i fixními kombinacemi U-LAMA + U-LABA. (11) Fenotypicky cílená léčba: U pacientů s již vyhraněným fenotypem CHOPN bychom měli kromě paušální medikace systematicky zvážit reálné možnosti fenotypicky zaměřené terapie. Pro nemocné s častým výskytem akutních exacerbací (bezpodmínečně při post-bdt FEV 1 60 % n.h., pravděpodobně efektivní i u méně výrazné obstrukce) je vhodné do léčby zahrnout kombinační léčbu LABA s inhalačním kortikosteroidem (LABA + IKS) - u nás fixní kombinace salmeterol/flutikazon, formoterol/budesonid nebo formoterol/beclometazon a další možnosti vzniklé kombinací v ČR dostupných preparátů IKS a LABA (U-LABA) tzv. volných kombinací. Přínos kombinace LABA + IKS byl opakovaně prokázán nejen z hlediska poklesu počtu akutních exacerbací a snížení výskytu symptomů, ale i zlepšení plicních funkcí a kvality života a to i přesto, že role samotných inhalačních steroidů v léčbě CHOPN je značně sporná. (11) Druhým fenotypem s prokazatelným přínosem kombinační léčby (LABA+IKS) je překryv CHOPN s bronchiálním astmatem kombinace LABA + IKS je zde léčbou 1. volby. Léčebné doporučení pro tento klinický fenotyp pak jako další léčbu následně doporučuje trojkombinaci IKS + LABA + LAMA. Následně může být farmakoterapie overlapu CHOPN + bronchiální astma doplněna i o teofyliny s dlouhodobým účinkem, případně i antileukotrieny. (11) U pacientů se současnou přítomností bronchitického fenotypu spolu s fenotypem frekventních exacerbací se v případě poklesu FEV 1 50 % n.h. ukazuje jako vhodná perorální (1/den) léčba roflumilastem - selektivním inhibitorem fosfodiesterázy 4. Roflumilast redukuje výskyt středních a těžkých exacerbací a současně (výhradně pomocí svého protizánětlivého působení) zlepšuje funkční parametry - zejména FEV 1. Bohužel zatím stále nejsou data srovnávající protizánětlivou efektivitu roflumilastu s inhalačními kortikosteroidy. K této účinné léčbě je třeba poznamenat mírné riziko deprese, spánkových poruch a gastroenterologické intolerance (průjmy a klinicky nevýznamná redukce tělesné hmotnosti) u menší části léčebných. (11) U nemocných léčených roflumilastem došlo za rok k poklesu váhy o 2,2 kg, proto by roflumilast neměl být podáván osobám s nízkou hmotností. Roflumilast by měl být podáván s opatrností u osob s depresemi. Roflumilast a teofylin nemají být podávány společně. (13) Mladší (obvykle 50 let) nemocní trpící emfyzémovým fenotypem s FEV 1 mezi % náležitých hodnot a prokazatelně bez aktivního nikotinismu (monitorace eco či kotininu v moči) s těžkou formou (sérová koncentrace 0,5g/l) deficitu proteinázového inhibitoru α1 antitrypsinu podmíněnou homozygotní mutací Pi*ZZ, případně Pi*null by měli být léčeni pravidelnou aplikací substituční léčby (u nás preparát Trypsone). (11) U pacientů s fenotypem tzv. plicní kachexie byl měl být konzultován rovněž nutriční specialista. (11) Terapie antibiotiky může přinášet pozitivní efekt u tří fenotypů: u nemocných s nadměrnou produkcí hlenu - bronchitický fenotyp, u osob s častými exacerbacemi a také u fenotypu CHOPN s bronchiektáziemi. Pozitivní data máme zejména z použití makrolidů - zejména azitromycinu, méně klaritromycinu. Existují i ojedinělé práce s respiračním chinolinem moxifloxacinem. (11) Podobná nejistota panuje v podávání mukoaktivní medikace (erdostein, N-acetylcystein, carbocystein). Zatím lze dlouhodobou aplikaci mukoaktivní medikace zvážit pro symptomatické osoby se stejnými fenotypy uvedenými v předchozím odstavci: bronchitický fenotyp, frekventní exacerbace, CHOPN + bronchiektázie. (11) Orální a další systémové kortikosteroidy (KS) - pro nežádoucí účinky se u stabilní fáze CHOPN systémové kortikosteroidy nedoporučují. Závažným nežádoucím účinkem je steroidní myopatie, která způsobuje svalovou slabost, snižují funkční kapacitu a přispívají ke vzniku respirační nedostatečnosti u nemocných s těžkou CHOPN. Proto se jejich dlouhodobé podávání nedoporučuje, svoji roli však mají v léčbě exacerbací. (9,13) F-CAU N/ Strana 16 (celkem 32)