Farmakodynamika II Typy receptorů, transdukce (přenos) signálu. Příklady farmakologického ovlivnění receptorů v různých typech tkání. MVDr. Leoš Landa, Ph.D.
TRANSDUKCE SIGNÁLU (PŘENOS SIGNÁLU) Obecné typy receptorů 1. Iontové kanály řízené ligandem 2. Receptory spřažené s G proteinem 3. Receptory s enzymovou aktivitou 4. Receptory regulující transkripci DNA
Iontové kanály řízené ligandem Regulují prostup iontů přes kanály v buněčné membráně Jakmile se léčivo/ligand naváže na receptor je čas odpovědi velmi rychlý (milisekundy) Příklady: acetylcholin (na nikotinových receptorech) kyselina gama-aminomáselná (GABA A receptory)
Receptory spřažené s G proteinem spojují navázání ligandu na povrchový receptor s intracelulárními druhými posly Receptorový protein představuje polypeptidový řetězec, který ve formě α-šroubovice 7x prochází fosfolipidovou matrix buněčné membrány. Více než 80 % receptorů u zvířat jsou receptory spřažené s G proteinem.
Receptory spřažené s G proteinem 1) vazbou agonisty (např. acetycholin na muskarinovém receptoru) na specifické vazebné místo se blíže neznámým způsobem změní konformace receptorového proteinu tak, že tento protein může navázat kontakt s molekulou G proteinu. Nato se z G proteinu uvolní guanosindifosfát (GDP), a na jeho místo se naváže guanosintrifosfát (GTP) 2) komplex G protein-gtp reguluje aktivity enzymů (např. adenylylcyklázy) nebo iontových kanálů (např. Na +, K + ). Hydrolýza GTP na GDP zastaví aktivaci enzymu nebo iontových kanálů. 3) komplex G-protein-GTP může trvat 10 sekund, zatímco formace počátečního komplexu agonista/ligand-receptor mohla trvat několik milisekund. To vede k amplifikaci (zesílení) původního signálu agonista-receptor. 4) G proteiny mohou spojovat stimulační odpovědi, stejně tak jako inhibiční odpovědi. Každá buňka může mít více než jeden typ G proteinu (G S, G i/o ).
GABA A receptor - iontový kanál, zprostředkovává rychlý inhibiční účinek GABA B receptor receptor spřažený s G proteinem, zprostředkovává pomalý inhibiční účinek
Receptory s enzymovou aktivitou Receptory s tyrosinkinázovou aktivitou. Některé hormony (např. insulin) mají jako část membránového receptoru tyrosinkinázu. Insulinový receptor se uvádí jako příklad vysvětlení, jak receptor s tyrosinkinázovou aktivitou funguje.
Receptory s enzymovou aktivitou Receptory s tyrosinkinázovou aktivitou. Aktivovaný insulinový receptor (tyrosinkináza) fosforyluje své substráty.
Receptory s enzymovou aktivitou Cytosolická tyrosinkináza (např. růstový hormon, prolaktin) Guanylycykláza-proteinkináza G (např. atriální natriuretický peptid)
Receptory regulující transkripci DNA Na tyto receptorové proteiny se vážou steroidní hormony a thyroidní hormon (T 3 ). Kortikosteroidové receptory se nacházejí v cytosolu a receptory jiných steroidních hormonů a T 3 jsou v jádře. Aktivované receptorové proteiny tvoří dimer a přesunují se do promotorové oblasti genů a modulují tak transkripci. Dochází k tvorbě proteinů.
Druhy receptorů podle struktury a mechanizmů účastnících se přenosu signálu
HETERORECEPTOR x AUTORECEPTOR Heteroreceptor = receptor regulující syntézu a/nebo uvolňování mediátorů jiných, než jeho vlastní ligand. Heteroreceptory jsou presynaptické receptory, které odpovídají na neurotransmitery, neuromodulátory nebo neurohormony uvolněné ze sousedních neuronů nebo buněk. Jsou opakem autoreceptorů, které jsou citlivé pouze k neurotransmiterům nebo hormonům uvolněným buňkou, v jejichž stěně jsou zakotveny.
HETERORECEPTOR x AUTORECEPTOR
HETERORECEPTOR x AUTORECEPTOR Presynaptický neuron uvolňuje neurotransmiter, zde noradrenalin, do synaptické štěrbiny. Transmiter působí na receptory postsynaptického neuronu, ale také na autoreceptory presynaptického neuronu. Aktivace těchto autoreceptorů typicky inhibuje další uvolňování neurotransmiteru.
HETERORECEPTOR x AUTORECEPTOR
Membránové přenašeče Synonyma: transportní proteiny, transportéry, bílkovinné nosiče, carriers Umožňují: 1) usnadněnou difúzi (přenos ve směru chemického nebo elektrického gradientu) 2) aktivní transport (proti gradientu) Tyto proteiny mohou být: 1) uniportní (přenášejí jednu látku jedním směrem) 2) symportní (přenášejí více látek jedním směrem) 3) antiportní (vyměňují jednu látku za druhou)
Důsledky zpětného vstřebávání reuptake neurotransmiteru Koncentrace neurotransmiteru ve štěrbině je snižována rychleji než při pouhé difuzi, což umožňuje lepší časové rozlišení následných dějů. Účinky neurotransmiteru jsou omezeny na menší plochu, což dovoluje funkci anatomicky blízkých, chemicky identických, ale funkčně odlišných synapsí. Neurotransmiter může být po přenosu do presynaptického zakončení znovu použit. Příklady membránových přenašečů NET = noradrenalinový přenašeč SERT = serotoninový přenašeč DAT = dopaminový přenašeč
Dopaminový přenašeč umožňující resorpci dopaminu Molekuly dopaminu Vesikuly obsahující molekuly dopaminu Dopaminový přenašeč zablokovaný kokainem Molekuly kokainu Dopaminové receptory
Regulace receptorů Receptory jsou dynamické systémy, které se mohou přizpůsobovat a vyrovnávat tak např. změny v dostupnosti neuromediátorů. Některé receptory mají velmi krátký poločas existence, např. benzodiazepinové receptory jen několik hodin. Rozlišují se dva typy regulace receptorů: 1. regulace změnou počtu receptorů snížení (downregulace), či zvýšení (upregulace) počtu receptorových vazebných míst pro agonisty v odezvě na fyziologickou stimulaci receptoru 2. regulace vlastností receptorů, tj. odezvy na stimulaci receptoru, která může být ovlivněna vzájemnými vztahy mezi různými receptory. Většinou je však rozlišování těchto dvou typů regulace umělé; např. desenzitizace může být způsobena oběma mechanismy.
Up-regulace β-receptorů po dlouhodobé terapii antagonisty Náhlé vysazení terapie může vyvolat excesivní stimulaci β-receptorů, což vede k exacerbaci symptomů A. Denzita β-receptorů na srdečním myocytu před zahájením terapie. B. Snížení stimulace β-receptorů po zahájení terapie. C. Up-regulace receptorů jako výsledek chronické blokády β-receptorů. D. Supersenzitivita srdečního myocytu po náhlém vysazení. Náhlé přerušení terapie - rebound fenomén!
Účinek látek na synaptický přenos Látka slouží jako prekurzor AGO (např. L-DOPA dopamin) Látka zabraňuje ukládání NT ve vesikulech ANT (např. reserpin - monoaminy) Látka stimuluje uvolnění NT AGO (např. jed černé vdovy - ACh) Látka inhibuje uvolnění NT ANT (např. botulotoxin - ACh) Látka stimuluje postsynaptické receptory AGO (např. nikotin, muskarin Ach) Látka blokuje postsynaptické receptory ANT (např. kurare, atropin - ACh) Inhibice Molekuly látek Prekurzor Enzym Látka transmiteru Látka inaktivuje syntetické enzymy; inhibuje syntézu NT ANT (např. PCPA serotonin) Látka stimuluje autoreceptory; inhibuje syntézu/uvolnění NT ANT (např. apomorfin - dopamin) Látka blokuje autoreceptory: zvyšuje/uvolnění NT AGO (např. klonidin noradrenalin) Látka blokuje reuptake AGO (např. kokain dopamin) Látka inaktivuje acetylcholinesterázu AGO (např. fyzostigmin - ACh Antagonisté jsou růžově, agonisté modře; ANT = antagonista, AGO = agonista, NT = neurotransmiter
Příklady farmakologického ovlivnění receptorů v různých typech tkání
Receptory sympatiku a parasympatiku Orgán sympatikus parasympatikus Odpověď Receptor Odpověď Receptor Srdce sinoatriální uzel zrychlení 1 zpomalení M 2 svalovina síní kontraktilita 1 kontraktilita M 2 AV-uzel automaticita 1 zpomalení vedení svalovina komor automaticita 1 Cévy Arterioly kontraktilita 1 koronární kontrakce v kosterních svalech relaxace 2 kůže kontrakce cévy splanchniku kontrakce mozek kontrakce erektilní tkáň kontrakce dilatace M 3 slinné žlázy kontrakce dilatace M 3 Vény kontrakce relaxace 2
Receptory sympatiku a parasympatiku Orgán sympatikus parasympatikus Viscera Bronchy GIT hladké svaly relaxace 2 kontrakce M 3 žlázky Hladké svaly motilita 1, 2, 2 motilita M 3 Svěrače kontrakce 1 dilatace M 3 žlázky. sekrece M 3 sekrece HCl M 1 Močový měchýř stěna relaxace 2 kontrakce M 3 svěrač kontrakce 1 relaxace M 3 Děloha gravidní kontrakce variabilní ne-gravidní relaxace 2 Penis, seminální váčky ejakulace erekce? M 3
Receptory sympatiku a parasympatiku Orgán Oko sympatikus parasympatikus zornice dilatace 1 kontrakce M 3 ciliární sval mírná relaxace kontrakce M 3 slzní žláza sekrece M 3 Kůže Pilomotorické hladké svaly kontrakce Potní žlázy - termoregulační zvýšení Potní žlázy - apokrinní zvýšení (stres) Slinné žlázy sekrece / 2 sekrece M 3 Játra glykogenolýza / 2 glukoneogeneze / 2 Tukové buňky lipolýza 3 Ledviny uvolnění reninu 1
Opioidní receptory receptor tkáň účinek mí (μ) mozek analgézie, závislost, deprese dechu, kappa (κ) mozek analgézie, sedace delta (δ) mozek analgézie, závislost
Další příklady receptorů a jejich farmakologický význam Histaminové receptory: H 1 : antagonisté terapie alergií H 2 : antagonisté terapie vředové choroby žaludku NMDA receptory: NMDA: antagonisté celková anestézie (ketamin) GABA receptory: GABA A : sedace (benzodiazepiny)
Receptorová heterogenita = přítomnost více receptorových podtypů jednoho receptoru v organismu, často i v jedné tkáni relativně malým množstvím regulačních látek může organismus ovlivnit velmi mnoho fyziologických pochodů příprava selektivně působících látek
Receptorová rezerva = při maximálním účinku nejsou obsazeny všechny dostupné receptory; i v přítomnosti ireverzibilního antagonisty vysoká koncentrace agonisty stále vyvolává nezmenšenou maximální odpověď srdce - tkáň s velkým podílem rezervních receptorů
inhibitory ACE ACE angiotenzinogen angiotenzin I. angiotenzin II. renin blokátory receptorů AT 1 : losartan, valsartan... ( angiotenzin III. ) aldosteron vasokonstrikce retence Na + a vody TK
Použitá literatura: Fišar Z. a kol. Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie, 2. přepracované a doplněné vydání, Grada Publishing, Praha, 2009 Hsu WH. Handbook of Veterinary Pharmacology, Blackwell Publishing, 2008 Lüllmann H. a kol. Farmakologie a toxikologie, překlad 15., zcela přepracovaného vydání, Grada Publishing, Praha, 2009 Martínková J. a kol. Obecná farmakologie, 1. vydání, LF v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze, 2001 Martínková J. a kol. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů, Grada Publishing, Praha, 2007 Internetové zdroje: https://mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38 farmakologie.webzdarma.cz/p8_farmakodynamika_davky_leku.ppt old.lf3.cuni.cz/ustavy/farmakologie/farmakodynamika.ppt