MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA VÝZKUMNÉ CENTRUM PRO CHEMII ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ A EKOTOXIKOLOGII INSTITUT BIOSTATISTIKY A ANALÝZ ZÁSADY SPRÁVNÉHO MANAGEMENTU DAT V KLINICKÉM HODNOCENÍ LÉČIV Pavla Kadlecová Bakalářská práce Vedoucí: Mgr. Adam Svobodník, Ph.D. Brno 2007
Prohlašuji, že předkládanou práci jsem vypracovala samostatně a všechny použité zdroje jsou citovány v seznamu použité literatury. V Brně dne..... Pavla Kadlecová
Ráda bych vyjádřila upřímné poděkování Mgr. Adamu Svobodníkovi, Ph.D., vedoucímu mé bakalářské práce, za ochotu, rady a odborné vedení mé práce. Dále děkuji Mgr. Jaroslavu Kočovi za odbornou pomoc a čas, které mi poskytl při zpracování mé bakalářské práce.
ABSTRAKT V současné době jsou klinická hodnocení nejlepší cestou, jak získat spolehlivá klinická data o účinnosti a bezpečnosti léčivých přípravků. Aby byl výsledek klinického hodnocení věrohodný a pomohl nám správně určit stupeň účinnosti a bezpečnosti léku, je nutné věnovat velkou pozornost zajištění spolehlivosti a správnosti dat. Způsob získání, zpracování, validace a uchování dat, což je podstatou data managementu, by mělo být provedeno tak, aby zaručilo tuto spolehlivost a správnost dat, a tedy i spolehlivost a správnost výsledku celé studie. Klinický data management se tedy velmi významnou měrou podílí na výsledku celého klinického hodnocení. Práce uvádí čtenáře do problematiky klinického hodnocení léčiv a klinického data managementu. V práci je popsán průběh celého klinického hodnocení a jsou zde vysvětleny základní pojmy vztahující se ke klinické studii. V práci je dále vymezena pozice klinického data managementu v oblasti celého klinického hodnocení a jsou zde popsány procesy, které jsou v rámci klinického data managementu prováděny. V práci jsou podrobněji popsány způsoby získávání dat, jejich sběr pomocí CRF (e-crf), procesy monitoringu, zadávání dat do databáze a vytváření kontrolních dotazů tzv. queries, dále je zde popsán proces validace dat, korekce dat i kontrola kvality dat. Práce dále popisuje proces uzavření databáze a předání datového souboru ke statistickému zpracování a vyhodnocení celé studie. Součástí práce je také srovnání klasických papírových CRF a jejich elektronických ekvivalentů (e-crf). Klíčová slova: klinické hodnocení léčiv, klinická studie, klinický data management
ABSTRACT The Clinical Trials are currently the best way for acquisition of reliable clinical data about efficacy and safety of the medical treatments. It is necessary to devote great attention to assure the credibility and accuracy of data in order to have the reliable outcome of Clinical Trials and to specify correct information about efficacy and safety of tested treatments. The methods of data acquisition, data processing, data validation and data archiving should be performed to ensure the credibility and accuracy of data and then the reliability and accuracy of the whole Clinical Trial results. Consequently the Clinical Data Management plays an important role in the result of whole Clinical Trial. This bachelor thesis is the introduction into the problems of the Clinical Trial and Clinical Data Management. The process of whole Clinical Trial is mentioned and essential terms are made clear in this thesis. The position of Clinical Data Management in terms of the Clinical Trial is defined and all processes conducted by Clinical Data Management are described here. In my thesis is also described the way of reliable clinical data acquisition, clinical data collection using the CRF (e-crf), monitoring processes, data entry processes, creation of control questions so called queries, data validation processes, data correction and quality control. My thesis also contains the description of database lock and processes of data transmission to the statistical software, where the final analyses of the study is performed. Comparison of common paper CRF and electronical equivalent e-crf is included in my bachelor thesis too. Keywords: Clinical Trial, Clinical Data Management
Obsah OBSAH Seznam zkratek...8 Úvod...10 1. Co jsou klinické studie?...12 1.1. Klinická studie/klinické hodnocení (Clinical Study/Clinical Trial)... 12 1.2. Právní předpisy a pravidla... 12 1.3. Průběh KH a základní termíny... 13 1.3.1. Fáze KH... 14 1.3.2. Průběh KH... 14 1.3.3. Typy KH... 17 1.3.4. Opatření k minimalizaci předpojatosti... 18 2. Pozice Data Managementu v klinických studiích...22 2.1. Preklinická část vývoje nového léčebného přípravku... 22 2.2. Sled jednotlivých aktivit v klinické studii... 23 2.2.1. Protokol KH... 23 2.2.2. Plán KH... 24 2.2.3. Výběr zkoušejících pro účast v klinické studii... 27 2.2.4. Výběr subjektů pro klinickou studii... 27 2.2.5. Sběr dat a CRF... 29 2.2.6. Zpracování dat a kvalita dat... 31 2.2.7. Vstup dat do databáze, kontrola a korekce údajů... 32 2.2.8. Uzavření databáze a předání ke statistickému zpracování... 35 2.2.9. Statistické vyhodnocení a závěrečná zpráva... 36 2.3. Oblast Data managementu v klinické studii... 38 3. Fáze Data managementu...40 3.1. Plán projektu... 41 3.2. Návrh a tvorba CRF... 45 3.2.1. Protokol, který předchází CRF.... 45 3.2.2. Návrh a vytvoření hlavní předlohy CRF... 46 3.2.3. Tisk, kontrola kvality a distribuce CRF... 48 3.2.4. Vyplnění a předání CRF... 49 3.3. Získávání dat z formulářů a jejich vložení do databáze... 50 3.3.1. Uchování dat... 50 3.3.2. Metody získávání dat... 51 3.3.3. Zajištění kvality dat (validace dat) a Queries... 54 3.4. Kontrola kvality dat, Ujištění o kvalitě KH a jeho prověření (Quality Control, Quality Assurance and Audits)... 57 3.4.1. Kontrola kvality (Quality Control, QC)... 58 3.4.2. Ujištění o kvalitě klinické studie (Quality Assurance, QA)... 58 3.4.3. Prověrky kvality a průběhu HK (Audity)... 59 3.4.4. Standardní pracovní postupy (Standard Operating Procedures)... 59
3.5. Uzavření databáze... 60 3.6. Systém získávání dat v elektronické podobě a e-crf... 62 Závěr...66 Literatura...68 Seznam příloh...69 Příloha 1...70 Příloha 2...80 Příloha 3...86
Seznam zkratek SEZNAM ZKRATEK ADME ADR AE CDM CDMS CRF CRO ECS EDC FDA GCP GMP ICR IEC ICH IND IRB KH OCR OMR QA QC RDE SAE Preklinické testy na zvířatech zkoumající adsorbci, distribuci, metabolismus a exkreci látky (Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion) Nežádoucí účinek léčiva (Adverse Drug Reaction) Nežádoucí příhoda (Averse Event) Data management klinických dat (Clinical Data Management) systému managementu klinických dat (Clinical Data Management System) formulář obsahující získané údaje o Subjektu (Case Report Form) Smluvní výzkumná organizace (Contract Research Organization) dokument popisující způsob a průběh manuální nebo počítačem prováděné kontroly dat (Edit Check Specification) získávání dat v elektronické podobě (Electronic Data Capture) úřad regulující a monitorující klinickou studii (Food and Drug Administration) Směrnice správné klinické praxe (Good Clinical Practice) Správné výrobní praxe (Good Manufacturing Practice) Inteligentní rozpoznání znaku (Inteligent Character Recognition) Nezávislá etická komise (Independent Ethics Committee) Mezinárodní konference pro harmonizaci (International Conference for Harmonization) organizace hodnotící žádosti o provedení klinické studie (Investigational New Drug) Institucionální hodnotící komise (Institutional Review Board) klinické hodnocení Optická identifikace znaku (Optical Character Recognition) Optické rozpoznání znaku (Optical Mark Recognition) Ujištění o kvalitě klinické studie (Quality Assurance) Kontrola kvality (Quality Control) Vzdálené zadávání dat (Remote data entry) Závažná nežádoucí příhoda (Serious Adverse Event) 8
SDV SOPs SÚJB SÚKL Ověření zdrojových dat (Source Data Verification) Standardní pracovní postupy (Standard Operating Procedures) Státní úřad pro jadernou bezpečnost Státní úřad pro kontrolu léčiv 9
Úvod ÚVOD S rozvojem nových klinických metod, sofistikovaných zařízení a léčebných postupů jsou objevovány další faktory, které mají vliv na vznik, průběh i léčení nemocí či zdravotních komplikací. Pokrok v medicíně může být uskutečněn pouze kvalitním výzkumem a vývojem nových léčebných přípravků a perspektivních postupů diagnostiky a léčby. Klinická hodnocení představují nejlepší dostupný způsob testování těchto léčebných přípravků a procedur, a významně se tak podílejí na nalezení nových, vhodnějších, účinnějších a bezpečnějších přípravků a léčebných postupů. Klinická hodnocení jsou zároveň nejlepším způsobem, jak získat skutečně spolehlivá klinická data o účinnosti a bezpečnosti léčivých přípravků. Tato data jsou získávána od subjektů hodnocení a následně zpracovávána. Procesu sbírání a zpracování dat říkáme klinický data management. Aby byl výsledek klinického hodnocení věrohodný a správně určil stupeň účinnosti či bezpečnosti testovaného léčiva, je nutné zajistit spolehlivost a kvalitu dat, proto je v průběhu klinické studie kladen velký důraz na kvalitu procesu sběru dat, jejich digitalizaci i na statistické zpracování. Tato práce je uvedením do problematiky klinického hodnocení léčiv i klinického managementu dat a jejím cílem je přiblížit procesy získání a zpracování klinických dat čtenáři, který se s pojmem klinického hodnocení a klinického data managementu setkává poprvé. Práce má čtenáři vysvětlit, co je klinické hodnocení, jak jsou klinická data získávána a zpracovávána a jakým způsobem je s daty manipulováno, aby byl zaručen správný a věrohodný výsledek klinického hodnocení. Zároveň musí být dodržena veškerá práva subjektů účastnících se klinického hodnocení a nesmí docházet k ohrožení bezpečnosti těchto subjektů. Práce je rozdělena do tří částí. Obsahem první části je charakteristika, popis průběhu klinického hodnocení a vysvětlení základních pojmů úzce souvisejících s klinickým hodnocením. Druhá část je věnována podrobnějšímu popisu událostí a aktivit v průběhu klinického hodnocení s cílem objasnit pozici data managementu v rámci celého procesu hodnocení. Třetí část obsahuje popis jednotlivých fází data managementu. Je zde uveden podrobný popis aktivit, na kterých se data management podílí. Dále jsou zde popsány požadavky na způsob zpracování dat a cíle, které musí data management splnit. Tato část práce také obsahuje kapitolu, ve které je srovnán klasický způsob získávání dat a způsob získávání dat v elektronické podobě. 10
Úvod V přílohách je uveden výčet základních pojmů a jejich stručné vysvětlení, na které je odkazováno především v první kapitole. Dále jsou zde ukázky některých formulářů, které jsou v textu zmíněny, obsah protokolu, předpisy a Zásady dobré klinické praxe, kterými se klinické hodnocení řídí. 11
1. Co jsou klinické studie? 1. CO JSOU KLINICKÉ STUDIE? 1.1. KLINICKÁ STUDIE/KLINICKÉ HODNOCENÍ (CLINICAL STUDY/CLINICAL TRIAL) Klinickou studií označujeme testování nových perspektivních léčebných nebo diagnostických postupů prováděné na lidských subjektech s cílem ověření bezpečnosti, účinnosti a vhodnosti těchto postupů před zavedením do klinické praxe. Zjišťují a ověřují se tedy především klinické, farmakologické a dynamické účinky hodnocených přípravků. Pro ověření bezpečnosti a účinnosti je tak nejdříve studována např. absorpce, distribuce, metabolismus nebo vylučování léčebného přípravku (studie Fáze I), dále je pak provedeno srovnání účinnosti a bezpečnosti s kontrolními přípravky (studie Fáze III). Klinické hodnocení (dále jen HK) musí být provedeno u každé nové léčebné procedury před její registrací a zavedením do praxe. Pokud jde o proceduru léčící onemocnění, které je již úspěšně léčeno jiným způsobem, provádí se i srovnání této nové a již v praxi používané metody. Pokrok v medicíně může být uskutečněn pouze prostřednictvím kvalitního výzkumu. Klinické studie jsou obecně považovány za nejspolehlivější způsob zkoušení nových léčebných postupů, a tak nalezení nových, vhodnějších, účinnějších a bezpečnějších léčebných přípravků a procedur nebo diagnostických postupů. Klinické hodnocení je ve své podstatě jedinou možností, jak získat nový léčebný přípravek pro potřeby široké veřejnosti. 1.2. PRÁVNÍ PŘEDPISY A PRAVIDLA Celý proces klinického testování léčivých přípravků je regulován řadou právních norem. Nejen subjekty hodnocení (viz str. 91), ale i informace, které jsou v průběhu studie získány a které jsou čistě důvěrné, je potřeba chránit, a proto je průběh celého KH spjat s dodržováním mnoha právních předpisů a jiných závazných pravidel, které mají především ochránit práva subjektů, jejich zdraví a bezpečnost, neméně významné je však i zajištění věrohodnosti výsledků klinické studie. Právním předpisem (Applicable Regulatory Requirement) je myšlen každý zákon a předpis, který se vztahuje k provádění klinických hodnocení testovaných léčiv. 12
1. Co jsou klinické studie? Jedná se hlavně především o: Etická pravidla stanovená Nezávislou etickou komisí (Independent Ethics Committee IEC, viz str. 87) Směrnice správné klinické praxe (Good Clinical Practice - GCP, viz str. 87), vydávané Mezinárodní konferencí pro harmonizaci (International Conference for Harmonization ICH). Postupy dané GCP viz str. 93 Standardní pracovní postupy (Standard Operating Procedures - SOPs, viz str. 91) Institucionální hodnotící komise (Institutional Review Board - IRB, viz str. 88) Ostatní související právní předpisy, viz str. 74 (12.12.2006, http://www.cba.muni.cz/projekty/ritm/sources/kh-zaklpojmy.pdf) Mezi orgány státní správy podílející se na regulaci klinických studií se řadí: Ministerstvo zdravotnictví Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) Ministerstvo vnitra, spravedlnosti a obrany Státní úřad pro jadernou bezpečnost (SÚJB) - vyjádření k povolení KH a k registraci radiofarmak) Ministerstvo životního prostředí (vyjádření k léčivým přípravkům obsahujícím geneticky modifikované organismy) (12.12.2006, http://www.cba.muni.cz/projekty/ritm/sources/kh-zaklpojmy.pdf) 1.3. PRŮBĚH KH A ZÁKLADNÍ TERMÍNY Klinickou studii zadává osoba, společnost, instituce, nebo organizace tzv. Zadavatel (Sponsor), viz str. 91, přijímá tak odpovědnost za zahájení, vedení a financování studie. KH pak zpravidla provádí fyzická nebo právnická osoba ve smluvním vztahu k Zadavateli tzv. Smluvní výzkumná organizace (Contract Research Organization), dále jen CRO, viz str. 87. Lékaře, který je určen Zadavatelem a je odpovědný za celý průběh klinické studie v určitém místě provádění klinického hodnocení (Trail Site/Centrum) nazýváme Zkoušejícím popřípadě Vyšetřovatelem (Investigator), viz str. 91. Pokud KH v jednom místě provádí tým pracovníků, pak je Zkoušející jejich vedoucím. Ve většině případů se KH provádí ve více zdravotnických zařízeních, Zadavatel tedy může ustanovit Koordinační komisi a Koordinujícího Zkoušejícího, kteří budou dohlížet na soulad všech procesů (viz str. 86). (12.12.2006, http://www.cba.muni.cz/projekty/ritm/sources/kh-zaklpojmy.pdf) (Klimaszewski et al., 2000) 13
1. Co jsou klinické studie? 1.3.1. Fáze KH Klinické studie se dělí na 4 základní fáze, kterým předchází tzv. preklinické zkoušky (biomedicíncké experimenty prováděné na zvířecích modelech). I. Fáze testuje účinnost, farmakologické vlastnosti a případnou toxicitu. Zkoušení probíhá většinou na zdravých dobrovolnících. Během této fáze se také stanovuje přijatelné dávkování a způsob dávkování. II. Fáze je zaměřena na hledání optimální dávky s dostatečnou účinností. Fáze probíhá na menším počtu subjektů, ale na větším počtu subjektů než studie fáze I. III. Fáze se účastní již větší počet subjektů, u kterých se sleduje bezpečnost a účinnost (popřípadě další vlastnosti) nového druhu léčby v porovnání s léčbou standardně používanou v praxi. IV. Fáze následuje po úspěšné III. fázi (tj. léčebná, diagnostická metoda nebo léčebný přípravek jsou zaregistrovány a mohou se používat ve standardní léčbě). cílem těchto projektů je sledovat dlouhodobé užívání přípravku nebo metody, popřípadě výskyt nežádoucích účinků. (Klimaszewski et al., 2000) 1.1. Schéma fází KH 1.3.2. Průběh KH Vlastní průběh studie se řídí předem určenými pracovními postupy shrnutými v dokumentu nazvaném protokol, viz str. 89. Protokol je dokument, který je vytvořen před zahájením praktické části KH a popisuje a definuje vše, co je potřeba zadat pro provedení klinické studie a co nevymezují právní předpisy nebo jiná pravidla. Protokol jasně stanovuje např. cíl(e), plán, metodologii, statistickou rozvahu a uspořádání studie. Přesný obsah protokolu viz str. 70. Ustanovení, která zadává protokol, musí být striktně dodržována v průběhu celé studie. Protokol obvykle také obsahuje základní informace o KH a logické zdůvodnění klinické studie,nebo je toto 14
1. Co jsou klinické studie? obsaženo v jiných dokumentech, které jsou zmíněny v protokolu. Termínem protokol je myšlen původní protokol včetně schválených změn a dodatků. Subjekt je zařazen do KH, jestliže splňuje kritéria v protokolu obsažená (netýká se neintervenčních studií, viz str. 17) a podepíše informovaný souhlas (viz str. 88). Subjekt je pak v průběhu studie pečlivě sledován pro zajištění bezpečnosti a účinnosti podávané léčby a pro získání informací, které jsou pečlivě zaznamenávány, shromažďovány, průběžně vyhodnocovány a analyzovány. Každý subjekt hodnocení má vlastní identifikační číslo (viz str. 92) a záznam o průběhu hodnocení, je to speciálně k tomuto účelu vytvořený formulář (Case Report Form), dále jen CRF, viz str. 86. Tyto CRF zadává protokol tak, aby po vyplnění obsahovaly všechny potřebné informace. Zároveň je ale kladen důraz i na zpracování formuláře, aby se předešlo chybám a nejasnostem při jeho vyplňování. V průběhu studie Zkoušející neprodleně hlásí Zadavateli každou Závažnou nežádoucí příhodu (Serious Adverse Event), dále jen SAE, která může indikovat závažné nežádoucí neočekávané účinky (Závažná nežádoucí příhoda, Nežádoucí příhoda, Nežádoucí účinek léčiva viz str. 89). V rámci ochrany subjektů je Zadavatel povinen vyhodnotit a zaznamenat toto podezření a nahlásit jej příslušným orgánům (SÚKL a Etické komisi), které na základě závažnosti SAE rozhodnou, zda bude KH pokračovat nebo dojde k jeho zastavení. Celé KH je také pečlivě sledováno (monitorováno) tzv. Monitorem, viz str. 89. Monitor je osoba ustanovená zadavatelem, jejíž úkolem je zajistit dodržení práv a bezpečnosti subjektů a zpravovat o tomto Zadavatele (zpráva o monitorování viz str. 89). Monitor je dále zodpovědný za zajištění průběhu KH pode poslední schválené verze protokolu, GCP a SOP a zároveň za správnost a úplnost údajů zaznamenaných v CRF. V případě nutnosti jsou informace zaznamenané v CRF konfrontovány s daty zdrojových dokumentů, což jsou původní klinické záznamy o subjektu hodnocení (Zdrojové dokumenty, Zdrojové údaje viz str. 90). Po ukončení studie následuje konečné statistické hodnocení a interpretace závěrů. (Klimaszewski et al., 2000) 15
1. Co jsou klinické studie? 1.2. Schéma vztahů mezi jednotlivými účastníky KH 16
1. Co jsou klinické studie? 1.3.3. Typy KH Podle zaměření lze KH rozdělit na léčebně zaměřená KH preventivní KH diagnostická KH KH zaměřené na podpůrnou léčbu Léčebně zaměřené KH - testují nové léčebné přípravky nebo nové kombinace léčebných přípravků, nové léčebné (chirurgické, ozařovací) techniky a postupy, netradiční kombinace léčebných postupů nebo nové způsoby léčby (např. genovou terapii). Preventivní KH - jsou zaměřeny na léky nebo na některé doplňky stravy (vitamínové preparáty, minerály), u kterých je předpoklad, že sníží riziko vzniku onemocnění. Tyto studie se provádějí hlavně pro zdravé osoby, u kterých je zvýšené riziko vzniku onemocnění v důsledku genetické zátěže, životního stylu, životního a pracovního prostředí. Diagnostické studie - zkoumají postupy vyhledávání časných stádií onemocnění (jedná se především o nádorová onemocnění, kde včasný záchyt nemoci umožňuje mnohem účinnější léčbu s menším množstvím nežádoucích účinků). Tyto studie jsou plánovány hlavně pro zdravé osoby s vyšším rizikem vzniku onemocnění. KH zaměřená na podpůrnou léčbu - testují postupy a léčebné přípravky snižující vedlejší účinky léčby (např. nevolnost při chemoterapii), a tak zlepšující kvalitu života subjektů. Podle způsobu provedení HK neintervenční KH intervenční KH Neintervenční/observační/pozorovací KH (Observational Clinical Trial) - zařazení subjektu do KH je dáno současnou praxí, ne protokolem. Navíc použití léků pro léčbu nezávisí na zařazení subjektu do KH a na subjekty se nevztahují žádné diagnostické a monitorovací postupy dané protokolem. Zkoušející tedy 17
1. Co jsou klinické studie? nezasahují do chodu událostí žádným neobvyklým způsobem, pouze zaznamenávají údaje o postupu léčby. - typem neintervenční studie je Kohortní studie (Tyto studie patří obvykle mezi tzv. postmarketingová sledování /PMS = post-marketing surveillance/. Jde o anonymní sběr dat subjektů, kteří jsou léčení sledovaným léčivem v podmínkách běžné lékařské praxe. V rámci PMS se v desítkách center sbírají data od velmi rozsáhlých skupin subjektů. PMS nepotřebuje schválení státních úřadů, dokonce ani informovaný souhlas subjektů.) Intervenční KH (Interventional Clinical Trial) - je opakem neintervenčního KH. Tedy kritéria pro zařazení subjektu do studie, užívání léčebných přípravků a procedur a monitorovací postupy přesně zadává protokol, který musí být striktně dodržován. Podmínky realizace intervenční studie jsou ustanoveny v protokolu podle potřeb výzkumu. Tyto studie tedy poskytují nejpřesnější informace, jsou však podstatně nákladnější a jsou na ně kladeny mnohem přísnější nároky. 1.3.4. Opatření k minimalizaci předpojatosti Statistické vyhodnocení údajů získaných KH je založeno na náhodném přidělení léčby subjektům, to zajišťují tzv. Randomizované studie. Při provádění KH mohou být osoby podílející se na studii (a to subjekty hodnocení, ale i personál) buď vědomě nebo i podvědomě předpojatí vůči léčbě, což vede ke zkreslení výsledků studie. Předpojatosti se lze vyvarovat pomocí jednoduše nebo dvojitě zaslepené studie, popřípadě dvojitě matoucí studie. Podle opatření přijatých k minimalizaci předpojatosti lze tedy KH rozdělit na Randomizovaná studie (Randomized Study) Jednoduše zaslepená studie (Simply Blinded Study) Dvojitě zaslepená studie (Double Blinded Study) Dvojitě matoucí studie(double Dummy Study) Randomizovaná studie V oblasti klinického hodnocení je randomizace chápána jako proces náhodného přidělení subjektu hodnocení do terapeutické skupiny. Jediný správný způsob je takový, kdy je každému způsobu léčby přidělen kód a člověku, který se stává subjektem 18
1. Co jsou klinické studie? klinického hodnocení, je přidělen náhodně některý z těchto kódů. Kód léčby je tajný a je zveřejněn až po přiřazení kódu subjektům hodnocení. Poté je subjektům aplikována nebo přidělena léčba určená kódem, který jim byl přiřazen. Jakýkoliv jiný způsob, např. přidělení do léčebné skupiny podle data narození, principu sudých a lichých čísel, není přípustný a všechny takové metody jsou statisticky napadnutelné. Jednoduše a dvojitě zaslepená studie Jednoduše zaslepená studie je takové KH, při kterém subjekt hodnocení neví jaká léčba mu je podávána. Dvojitě zaslepená studie je potom taková, ve které ani subjekt hodnocení ani Zkoušející nevědí, jakou léčbu subjekt hodnocení dostává. V praxi se potom používají léčebné přípravky, které není schopen zkoušející a/nebo subjekt rozeznat (např. stejně vypadají a mají stejnou chuť). Tyto informace nejsou dostupné ani Monitorovi, ani žádné osobě pracující s daty, jsou dosažitelné pouze na dvou místech: na straně zadavatele a u lékaře odpovědného za veškerá medicínská rozhodnutí v místě KH. Dvojitě matoucí studie Pokud je srovnávána léčba dvěma účinnými látkami, které nevypadají identicky (například jde o kapsle a tablety), používá se v rámci klinického hodnocení technika dvojitě matoucího zaslepení. Subjekt užívá obě lékové formy, ale jen jedna obsahuje účinnou látku a druhá se maskuje placebem (tj. léčebný přípravek, který neobsahuje léčivou látku).vyrobí se totiž přípravek, který vypadá naprosto identicky jako účinné léčivo, ale jde o placebo, které se užívá společně s druhým účinným léčivem. (Klimaszewski et al., 2000) (Good, 2002) Podle uspořádání lze pak KH rozdělit na Paralelní uspořádaní studie Řízené uspořádání studie (Cross-Over Study) Paralelně uspořádaná studie - je studie, ve které je zařazeno několik léčebných skupin a subjekt hodnocení je zařazen do jedné z nich a dostává po celou dobu průběhu studie jednu léčbu. 19
1. Co jsou klinické studie? Řízené uspořádání studie - při tomto uspořádání absolvuje každý subjekt zařazený do takové studie postupně léčbu ve všech léčebných skupinách, mezi nimiž je zařazeno období, během kterého vymizí účinek léčby předcházející (tzv. washout období). Jestliže klinická studie probíhá ve více centrech, jde o Multicentrickou studii. Studie tohoto typu jsou prováděny podle jednotného protokolu ve více centrech (klinických pracovištích), tedy více než jedním zkoušejícím. (Klimaszewski et al., 2000) 20
1. Co jsou klinické studie? Přehled fází KH a jejich cílů Fáze I - první podání látky lidským subjektům, - nemají terapeutický cíl, - obvykle se týkají humánní farmakologie, - subjekty jsou dobrovolníci nebo pacienty, - různé uspořádání: - otevřené, - srovnávací, - zaslepené, - randomizované, - paralelní, - zkřížené, - obvykle krátkodobé, - malý počet zařazených subjektů, - flexibilita protokolu. Fáze a cíle klinického hodnocení nových léčiv Cíle - tolerance (dávkovací rozmezí, typ nežádoucích účinků), - farmakodynamika (vztah dávka/odpověď), - fakmakokinetika (bsorpce, distribuce, metabolismus, exkrece, clearance, možná akumulace, biologický poločas, biologická dostupnost). Fáze II - první/průzkumové léčebné podání léčiva, - obvykle krátkodobé, - malý počet subjektů, - různé uspořádání, - úzká kritéria/homogenní soubor, - pečlivá monitorace. Fáze III - studie potvrzující účinnost/bezpečnost léčiva na populaci podobné populaci cílové, - velká velikost vzorku, - populace studie blížící se cílové populaci, - multicentrické, - různé uspořádání, ale obvykle srovnávací s placebem nebo aktivním konkurenčním léčivem, - dvojitě slepé, - paralelní. Fáze IV - hodnocení léčiva v podmínkách běžné lékařské praxe, - po registraci léčivého přípravku ve schválené indikaci, - takové studie, které nebyly nutné pro registraci, ale jsou důležité pro optimalizaci použití, - jakékoli uspořádání, ale musí mít validní vědecký cíl, - často otevřené, - minimum omezujících vstupních kritérií, - krátký protokol, krátké záznamové listy, - zkoušející jsou prakticky orientovaní. (5. 2.2007,www.fnhk.cz) Cíle - dávka/dávky a dávkovací režim pro III. fázi, odpověď na dávku, - cílová populace, dávkování při souběžné léčbě. Cíle - adekvátní základ pro registraci (potvrdit účinek na široké populaci, v různých stadiích onemocnění, stanovit profil bezpečnosti), - doplnit všechny informace pro oficiální instrukci pro použití. Cíle - srovnání s jinými léčivy, - lékové/potravinové interakce, - cost/benefit, - použití v kombinaci s jinými léčivy, - profil bezpečnosti, - kvalita života, - otázky vzniklé během fáze I až III. 21
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích 2. POZICE DATA MANAGEMENTU V KLINICKÝCH STUDIÍCH 2.1. PREKLINICKÁ ČÁST VÝVOJE NOVÉHO LÉČEBNÉHO PŘÍPRAVKU Cesta uvedení nového léčebného přípravku na trh začíná u farmaceutické firmy. Sled aktivit naznačuje schéma na str. 38. Léčebným přípravkem je myšlena léková forma léčivé látky, která je testována, nebo přípravek získaný technologickým zpracováním pouze pomocných látek (tzv. placebo), které se používá ve srovnávacím KH. Na počátku vývoje nového produktu farmaceutického průmyslu je hledání alternativy léku nebo hledání nového léku na nějaký zdravotní problém. Může jít o zdravotní problém, který je již delší dobu známý nebo nově identifikovaný. Je vybrán určitý zdravotní problém, který je následně analyzován. Vývoj další alternativy léku nebo zcela nového léčebného přípravku pokračuje, projeví-li se vývoj tohoto léčiva jako významný. V tomto případě projde tato nová farmaceutická entita mnoha chemickými úpravami a následují testy prováděné na zvířatech, které jsou nutné před vlastní klinickou studií zkoumající účinky léku na lidech. Preklinické testy na zvířatech, tzv. ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion) studie mají především zjistit, jak se látky chovají v živočišném organismu, jaké jsou případné nežádoucí účinky a jak lze tyto látky z organismu vyloučit. V případě, že testy ukáží slibnou účinnost a bezpečnost na zvířatech, je možné testovat diagnostické a terapeutické účinky na lidech, tedy provést klinickou studii. Farmaceutická firma podá tzv. IND žádost (Investigational New Drug Application) na FDA (Food and Drug Administration), ekvivalentní úřad v ČR je SÚKL. Jestliže se SÚKL nevyjádří jinak, pak po 60-ti kalendářních dnech od podání žádosti může být klinická studie zahájena. Jde o tzv. Treatment IND žádost navrženou pro klinické studie, která musí obsahovat informace ze 3 základních oblastí: Data z preklinických studií - tato data mají prokázat bezpečnost (v daných mezích) pro testování produktu na lidských subjektech. - tato část také obsahuje data o jakékoli předchozí zkušenosti s látkou (látka mohla být již použita např.v zahraničí) 22
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích Výrobní informace - požadovány jsou hlavně informace o složení, výrobě, stabilitě a kontrole při výrobě. Tyto informace slouží k posouzení, zda je výrobce schopen produkovat a dodávat odpovídající dávky léčebného přípravku. Protokol klinické studie a informace o Zkoušejícím - tyto informace vedou především k posouzení bezpečnosti subjektů. Tedy zda nebudou subjekty hodnocení vystavovány zbytečně velkému riziku. (Shein-Chung Chow a Jen-Pei Liu, 2004) 2.2. SLED JEDNOTLIVÝCH AKTIVIT V KLINICKÉ STUDII Farmaceutická firma zpravidla KH neprovádí, ale zadá provedení klinické studie na tento léčebný přípravek, popřípadě léčebnou nebo diagnostickou metodu Smluvní výzkumné organizaci (CRO). 2.2.1. Protokol KH Prvním úkolem CRO při provádění KH je vytvořit protokol obsahující jasné, přesné a specifické směrnice pro provedení KH, kterými se později budou řídit všechny aktivity osob podílejících se na klinické studii. Jak je uvedeno výše, protokol je jedním z klíčových dokumentů IND žádosti a je posuzován SÚKL. Požadavky na protokol KH a jeho dodatky jsou přesně stanoveny směrnicemi GCP. SÚKL má tedy možnost zhodnotit celé KH, zkontrolovat postup provedení klinické studie a ochránit tak subjekty, které by mohly být vystaveny zbytečnému riziku, ještě před započetím KH. Souhlas SÚKL s provedením studie, je tedy souhlas s veškerými postupy a metodami, které budou v průběhu KH prováděny. Provedení KH podle přesně daného dokumentu nejen zvyšuje důvěryhodnost a bezpečnost studie, ale umožňuje i její opětovnou rekonstrukci. 23
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích Základní části protokolu: Úvodní strana Všeobecné informace (General Information) Základní informace (Background Section) Cíl a účel KH (Trials Objectives and Purpose) Návrh/plán KH (Trial design) Kritéria pro zařazení subjektů do KH a podmínky pro jejich vyřazení (Selection and Withdrawal of subjects) Léčba subjektů KH (Treatment of Subjects) Hodnocení účinnosti (Assessment of Efficacy) Hodnocení bezpečnosti (Assessment of Safety) Statistická rozvaha (Statistical Considerations) Zdrojové dokumenty (Source Documents) Kontrola a zajištění kvality (Quality Control and Quality Assurance) Etické otázky (Ethic Section) Zacházení s daty a uchování záznamů (Data Handling and Recordkeeping) Financování a pojištění (Financing and Insurance) Zásady publikační činnosti (Publication Policy) Dodatky (Supplements) (Klimaszewski et al., 2000) Podrobný popis jednotlivých částí viz str. 70. 2.2.2. Plán KH Při plánování klinické studie je nutné především určit, na jaké otázky chceme odpovědět a jak tyto odpovědi získáme. Základem každého návrhu KH je tedy určit, co je předmětem KH, jaké jsou jeho cíle, a pomoci tak zvolit vhodné hypotézy pro statistické vyhodnocení výsledků KH. Otázka, jak získat potřebné informace, je neméně podstatná. Způsob provedení studie a získávání dat musí zaručit přesnost, bezúhonnost a důvěryhodnost dat, a tím zajistit přesnost, bezúhonnost, důvěryhodnost a smysluplnost výsledků. Dosažení takovýchto výsledků je založeno na způsobu získání dat, na sběru potřebných dat, na zvolení vhodného typu studie a vhodných statistických metod. 24
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích Abychom dostáli všem těmto požadavkům, které ovlivňují kvalitu výsledku, a vyvarovali se chyb při tvorbě návrhu studie, je potřeba nejprve uvážit: cíle klinické studie opatření proti zaujatosti výběr cílové populace a výběr vhodných subjektů pro účast v KH provedení kontroly statistický pohled Cíle klinické studie Primární cíl (Primary Objective) konkrétní studie je krátké vyjádření hlavního účelu studie. Toto vyjádření obsahuje čtyři základní údaje: zda je KH srovnávací (srovnává účinek dvou léčebných přípravků /nejčastěji jde o hodnocený lék a placebo/) nebo popisné (popisuje léčebný účinek hodnoceného léčebného přípravku) jaké jsou hlavní cílové parametry (endpoints),jichž chceme dosáhnout, tedy jaké klinické nebo biologické parametry budou měřeny a hodnoceny klinickou studií na jakou populaci subjektů je KH zaměřeno jaký je způsob léčby KH může mít samozřejmě i další vedlejší cíle, které jsou méně důležité nebo jejich zkoumání je samozřejmostí. Příklad vyjádření primárního a sekundárního cíle viz str. 80. Opatření proti zaujatosti Cílem klinické studie je získat nezaujatý a co možná nejpřesnější výsledek, při navrhování KH se tedy metodám zajišťující tento výsledek věnuje velká pozornost. Význam nezaujaté (objektivní) studie je dvojí: musí být objektivně posouzen účinek léčení hodnoceným léčivem procedury statistického testování, které jsou použity na určení účinků léčby hodnoceným léčivem musí být nezaujaté. Tedy pro prokázání účinnosti (neúčinnosti) léčebného přípravku jsou předem pevně stanoveny hladiny významnosti. Léčebný efekt musí být prokázán na předem stanovené hladině významnosti, aby byl hodnocený léčebný přípravek prohlášen za účinný. Také je nutné provést opatření proti předpojatosti, tedy zaručit náhodné rozdělení hodnoceného léčiva a placeba mezi subjekty (viz str. 18). 25
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích Pro správný a spolehlivý statistický i klinický výsledek studie je také nutné v protokolu jasně vyjádřit počet subjektů KH, délku trvání studie, jaká klíčová data pro vyhodnocení tzv. endpoints) budou sbírána a jak lze tyto informace získat v průběhu studie. Přesnost je v tomto případě velmi důležitá, protože indikuje malou proměnlivost odhadovaného účinku léčby a velkou pravděpodobnost, že při opakování studie na stejné populaci získáme stejný výsledek a že lze získané výsledky obecně aplikovat na odlišné populace. Ve většině případů se informace získávají z fyziologických vyšetření nebo speciálních vyšetření (např.:ultrazvuk, angiogram, magnetická rezonance), ale klade se důraz i na kvalitu života subjektů, kde se využívá dotazníků, které vyplňují subjekty hodnocení sami nebo za pomoci personálu. Dále je podstatné uvést, jaké bude potřeba vybavení k provedení KH a jaký klinický personál se bude na provádění KH podílet. Výběr cílové populace a výběr vhodných subjektů pro účast v KH Charakteristika cílové populace je součástí primárního cíle KH a výběr cílové populace by měl zajistit přesné a spolehlivé klinické hodnocení. Dosažení statisticky a klinicky bezchybného a spolehlivého výsledku KH je prakticky založeno na výběru reprezentativního vzorku subjektů z cílové populace, což umožňuje zobecnit výsledky studie na celou populaci. Výběr subjektů tedy hraje velmi důležitou roli. Provedení kontroly V průběhu získávání klinických dat je možné se dopustit mnoha chyb, pro získání kvalitních dat je potřeba se jich vyvarovat. Mezi nejčastější chyby patří: Odchylky v protokolu, které způsobí, že KH není prováděno tak, jak bylo navrženo Porušení léčebného režimu subjekty Chyby v měření Chyby v zadávání dat Chyby v uchování dat Statistické aspekty Při plánování KH jde hlavně o hodnocení efektivity a bezpečnosti, určení počtu subjektů a hladiny významnosti při statistickém testování. Také je zde podstatný monitoring a průběžná analýza získaných dat a její statistické a klinické důsledky). (Shein-Chung Chow a Jen-Pei Liu, 2004), (Good, 2002), (Klimaszewski et al., 2000) 26
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích 2.2.3. Výběr zkoušejících pro účast v klinické studii Ideálem každé studie je KH, které by bylo možné provádět na jednom místě, v jednom centru. V tomto případě se nejen snižují náklady na studii, ale zlepšuje se i zajištění kontroly a není nutná statistická korekce, která v případě multicentrického KH musí porovnávat data za všech účastnících se center. I když se tvůrci návrhu studie snaží počet potřebných center snížit na minimum, ve většině případů leze studii provést pouze na jednom místě. S počtem center roste i počet lékařů a množství lékařského personálu. Při výběru lékařů je hlavním cílem přijmout takové lékaře, kteří budou schopni starat se o velký počet subjektů zařazených do KH, věnovat jim potřebnou péči a pozornost a to po celou dobu průběh studie. Často jsou pro KH vybíráni lékaři, kteří se již podílejí na úspěšném klinickém hodnocení, je to zajisté dobrý předpoklad pro výběr, ale je nutná určitá opatrnost. Lékaři, kteří se účastní více studií, musí čas a úsilí rozdělit mezi těchto více studií. Je-li vybrána skupina vhodných lékařů, je také potřeba je přesvědčit pro účast v klinické studii, tedy zdůraznit výhody, které tato účast nabízí. Klinická studie může být pro lékaře příležitostí např.: ke kariérnímu postupu k účasti na vědecky zajímavém výzkumu jako součást týmu k získání nových léků nebo vědeckého vybavení poskytnutého pro účely studie k získání financí pro provádění nesponzorovaných studií (Shein-Chung Chow a Jen-Pei Liu, 2004) (Good, 2002) 2.2.4. Výběr subjektů pro klinickou studii Vybírání subjektů pro KH má dva kroky, nejprve je vybrána cílová populace a následně jsou z ní vybrány subjekty hodnocení reprezentující tuto populaci. Cílová populace je často vybírána heterogenní a zahrnuje subjekty s různě závažnými stadii nemocnění a s různými charakteristikami. Cílová populace tedy zahrnuje zdroje variability a zaujatosti a to předpokládané (věk, pohlaví, výška, váha) i nepřepokládané (změna stádia nemoci, doprovodné léčebné jevy). Tyto faktory snižují přesnost a spolehlivost výsledků KH a omezují možnost zobecnění výsledků studie. GCP tedy 27
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích vyžadují takovou cílovou populaci, ve které jsou brány ohledy na typické znaky subjektů, ale zároveň je populace co možná nejvíce homogenní. Za tímto účelem byly vytvořeny metody vybírající subjekty s požadovanou nemocí a splňující podmínky zařazení do studie. Pro výběr subjektů jsou tedy určena kritéria vhodnosti zařazení do studie, která jsou součástí protokolu. Typicky tyto kritéria zahrnují kritéria pro zařazení do KH (vstupní kritéria) i kritéria pro vyřazení z KH (vylučující kritéria). Subjekt zařazený do studie musí obstát ve všech kritériích pro zařazení a nesmí splňovat ani jedno kritérium pro vyřazení z klinické studie. Vstupní kritéria obvykle popisují cílovou populaci a jsou založena na rozpoznaných symptomech dané nemoci (choroby). Vylučujícím kritériem může být hypersenzitivita k testovanému léčebnému přípravku, rezistence k léčbě nebo trpí-li subjekt další chorobou vyžadující léčení. Příklad kritérií (viz str. 80). Jestliže je subjekt vybrán, aby se účastnil KH, pro definitivní přijetí do studie je nutný jeho informovaný souhlas (viz str. 88). Subjekt tedy musí být dostatečně informován o klinické studii a musí souhlasit se zařazením do této studie. V rámci zachování bezpečnosti subjektů je nutné také určit kritéria pro předčasné ukončení účasti subjektu v KH a stanovit postupy, jak toto ukončení provést. I když se již subjekt nepodílí na klinické studii, je po určitou dobu i nadále sledován jeho zdravotní stav. Protokol tedy obsahuje i časový harmonogram a charakter údajů, které budou nadále zjišťovány u tohoto subjektu. Vyřazen ze studie může být také subjekt, který nespolupracuje, který nedodržuje pokyny zkoušejících. Léčba je potom méně efektivní, prodlužuje se a rostou tedy i náklady na léčbu. Navíc je zde velké riziko, že data získaná od těchto subjektů jsou nesprávná a může tak dojít k nesprávnému vyhodnocení studie. Toto chování se označuje jako noncompliance (neshoda, neochota, nevyhovění). V roce 1991 bylo odhadnuto, že 20%-80% subjektů správně nedodržuje léčebný režim. (Klimaszewski et al., 2000). Mezi hlavní příčiny tohoto nevyhovění léčbě patří časová nebo finanční náročnost přepravy subjektů k lékařským prohlídkám, problémy s léky (zapomenutí, vynechání léku apod.) nebo se problémy týkají přímo léčby, která je často velmi složitá, dlouhotrvající nebo má vedlejší účinky. (Shein-Chung Chow a Jen-Pei Liu, 2004, Klimaszewski et al., 2000) 28
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích 2.2.5. Sběr dat a CRF Jakmile jsou vybráni zkoušející a zaregistrováni subjekty hodnocení pro klinickou studii, mohou se začít sbírat data pro vyhodnocení účinnosti zkoumaného léčiva. Subjektům je aplikován léčebný přípravek a jsou získávána potřebná, v protokolu uvedená data, která jsou nejdříve zaznamenána do zdrojových dokumentů a následně do formulářů tzv. CRF (Case Report Form), což je nejpoužívanější nástroj pro sběr dat. I když se formuláře využívají až nyní, navrženy a vytvořeny jsou mnohem dříve, většinou ve stejném období jako je sepisován protokol studie. V současné době se mohou používat i elektronické CRF (e-crf). Jestliže jsou využity e-crf, není nutné manuální zadávání dat do databáze, ale vše se děje automaticky prostřednictvím programu. Využití e-crf nabízí mnoho dalších výhod, ale má i určité nevýhody, proto se řada KH drží osvědčených papírových CRF a e-crf se tedy netěší takovému zájmu, jak by se dalo na první pohled předpokládat. Podrobnosti o získávání dat v elektronické podobě, výhody a nevýhody tohoto způsobu a porovnání s klasickým papírovým systémem jsou uvedeny v samostatné kapitole, viz str. 62. Hlavním cílem CRF je: Získat všechny potřebné informace a to co nejefektivnější cestou. Do formulářů CRF jsou tedy ze zdrojových dokumentů zaznamenávány pouze ty informace, které vyžaduje protokol, ostatní data jsou vynechána. Získaná data jsou však dále zpracovávána je vytvořena databáze a provedena analýza dat, na jejímž výsledku závisí závěr celé klinické studie. Informace, které CRF obsahuje, musí být tedy v první řadě správné, ale je také nutné, aby byly v patřičném tvaru umožňujícím (pokud možno bezproblémové) zpracování. Dalším úkolem tedy je: Poskytnout snadné porovnání informací obsažených ve zdrojovém dokumentu a informací zapsaných v CRF a minimalizovat tak riziko vzniku chyb. Jestliže se v datech formulářů vyskytnou nějaké problémy nebo nejasnosti, rozhodují informace zdrojových dokumentů. Pro rychlé vyřešení problému je tedy rozhodující srovnatelnost obou dokumentů. Chyby vznikají především při přepisu dat ze zdrojových dokumentů do CRF. CRF tedy vyžaduje takovou strukturu, která je srovnatelná se strukturou zdrojového dokumentu, což umožní nejen srovnání, ale i usnadní orientaci v obou dokumentech a tím sníží riziko chyb. K snížení nebezpečí 29
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích vzniku chyby také přispívá užití výrazů, které jsou jednoznačné a nelze jejich význam zaměnit. Zabrání se tak chybnému pochopení dotazu ve formuláři a tedy jemu špatnému vyplnění. Umožnit snadné vyplnění formuláře. Snadné vyplnění formuláře zabere Zkoušejícím méně času, který pak mohou věnovat subjektům. A jestliže je způsob zapsání potřebných informací snadnější, snižuje se i riziko chyby. Zajistit, aby byla data ve standardizovaném formátu a ve tvaru vhodném pro sumarizaci a analýzu. Splnění tohoto požadavku usnadní programovatelnost dat (proč ne nutné zajisti programovatelnost dat, viz str. 31)a umožní celkové vyhodnocení studie. (Např.:informace obsažené ve slovním popisu nejen vyjadřují značně subjektivní hodnocení, ale není možné tyto informace analyzovat). Má-li CRF formulář splnit všechny tyto požadavky na něj kladené, je nutné, aby se na jeho tvorbě podílel tým optimálně složený z lékařů, programátorů, data managerů a statistiků. Úspěch celé studie závisí mimo jiné na datech, která jsou zapsána do CRF. Je tedy nutností, aby tato data byla věrohodná a nezaujatá, což zaručuje provádění studie podle protokolu a ve shodě s GCP a SOPs, ale především správná. I když při následném zpracování jsou data pečlivě kontrolována, klade se na správnost dat velký důraz. Kontrola, popřípadě porovnání informací se zdrojovým dokumentem a oprava chybných dat, to vše vyžaduje další formuláře a další vynaložené úsilí. Proto musí být CRF formuláře jasné a jednoznačné, a proto je také vytvářen návod na jejich vyplnění: Čitelné a úhledné písmo Vyplnění všech položek formuláře Psaní černým inkoustem a vyvíjení stejného tlaku při psaní Vyhnout se používání zkratek a akronymů (používání pouze zkratek, které jsou standardní v lékařské praxi) Používat pouze číslo subjektu hodnocení a iniciály, ne celé jméno Používat následující zkratky pro chybějící informace: NA (není k dispozici/neplatné), ND (nebylo provedeno), UNK (neznámo) Komentáře musí být jasné nesporné a pro daný jazyk předepsaným způsobem Nepsat data na okraje stránky nebo mimo vyhrazené místo 30
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích Zaznamenávat data předepsaným způsobem Zaznamenávat čas ve 24-hodinovém formátu Zkontrolovat všechna data, zda jsou v chronologickém pořadí U vyplněných formulářů je během průběhu studie Monitorem kontrolována správnost (přesnost), úplnost a shoda s požadavky protokolu. Dále je vyplněn formulář o odevzdání CRF (CRF Transmission Form, ukázka formuláře, viz str. 82) a formuláře putují k týmu data managementu. Ke každému originálu je vytvořena kopie. Originály jsou uloženy do Centrálního archivu klinické studie a dále se pracuje pouze s pracovními kopiemi. CRF samozřejmě není jediným zdrojem dat, setkáváme se s laboratorními výsledky nebo výsledky různých vyšetření (např. ECG, EEG, ultrazvuk nebo rentgen), dále se používají různé druhy deníků, zápisníků tzv. Diary Cards, které vyplňují především subjekty hodnocení, používají se např. na stanovení kvality života subjektu v průběhu léčby. (Shein-Chung Chow a Jen-Pei Liu, 2004) 2.2.6. Zpracování dat a kvalita dat Data získaná pomocí CRF jsou vkládána do centrální databáze, jejíž parametry určuje protokol. Informace uvedené v CRF jsou tedy převáděny do elektronické formy a shromažďovány v této databázi. Po ukončení sběru dat bude tato databáze předána ke statistickému zpracování a tedy vyhodnocení výsledků studie. Zadávání dat do databáze je proces, který zahrnuje nejen konverzi informací do elektronické podoby, ale zahrnuje i kontrolu kvality těchto informací. Výsledný soubor dat by měl tedy zaručit, že ke statistickým výpočtům budou předána data kvalitní a správná data. Proces kontroly údajů zajišťuje úplnost, správnost, nespornost, nezaujatost a hodnověrnost údajů obsažených v databázi. Kontrolu dat organizuje personál data managementu, ale vlastní kontrola a porovnávání dat je zpravidla prováděno specifickým programem pracujícím s daty v databázi. Veškerá manipulace s daty v databázi je prováděna prostřednictvím programů, proto je nutný i požadavek programovatelnosti dat obsažených v CRF. 31
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích Ukazatelem kvality dat je tzv. podíl chyb (error rate), který je definován jako podíl počtu chybných dat a celkového počtu dat. Během kontroly dat zadávaných do databáze je error rate vypočítán jako podíl počtu nalezených chybných dat a počtu kontrolovaných dat. Většinou se určuje kvalita dvou skupin dat. Je to skupina proměnných, které jsou rozhodující pro závěr studie (kritické proměnné) a skupina ostatních proměnných, které nejsou pro výsledek studie kriticky rozhodující. Hranice kvality dat, která je přijatelná pro provedení studie, je proměnlivá. Nejčastěji používané hranice jsou: 0,5% chyb pro celý soubor dat 0%-0,1% chyb pro rozhodující data 0,2%-1,0% chyb pro ostatní data (Shein-Chung Chow a Jen-Pei Liu, 2004) 2.2.7. Vstup dat do databáze, kontrola a korekce údajů Jak je již uvedeno výše, prosec zadávání dat do databáze je spojen s procesem kontroly údajů, který je velmi důležitý pro zajištění úplnosti, správnosti a hodnověrnosti údajů získaných od subjektů a uložených v databázi. Schéma průběhu vstupu dat do databáze, kontroly a korekce, viz str. 35 Provedení kontroly lze rozdělit do 3 fází: Zadávání dat do databáze a prověření správnosti zadání (Data Entry and Verification) Kontrola správnosti dat (nevztahuje se na kontrolu zadávání, ale samotnou kontrolu dat, tak jak byla zapsána do CRF) Opravení chybných údajů a konečné ověření platnosti (Data Correction and Validation) Kontrola kvality dat (kontroluje se vyčištěná databáze proti CRF) Zadávání dat do databáze a prověření správnosti zadání (Data Entry and Verification) První kontrola je prováděna při zadávání dat z CRF (respektive z jejich pracovních kopií) do databáze a spočívá zpravidla ve dvojím zadávání dat. Tedy informace z každého CRF jsou do databáze vkládány dvěma různými operátory. 32
2. Pozice Data Managementu v klinických studiích Po prvním vložení dat je pracovní kopie parafována, datována a označena jako ZADÁNO (ENTERED) a následuje druhé vložení dat ze stejného CRF. Vzniknou tak dva soubory, které jsou porovnávány srovnávacím programem obsaženým v databázi nebo programem SAS (Statistical Analysis Software). Jestliže se data neshodují, jsou v databázi opravena a srovnání souborů je opakováno. Tento proces je opakován dokud se nedosáhne 100% shody mezi oběma soubory, pak je příslušná kopie CFR parafována, datována a označena jako OVĚŘENO (VERIFIED). Vložení dat z papírových CRF formulářů do databáze nejde provést jinak než manuálně a data jdou tedy vystavena riziku vzniku chyb při tomto ručním přepisu. Jde zejména o chyby typografické, chyby v kódování nebo chyby vzniklé přepisem (např. nerozlišení číslice 0 a písmena O). Dvojitý způsob zadávání dat však dovede tyto chyby eliminovat na minimum.. Dalšími důležitými faktory, jak eliminovat tyto chyby, je správně vytvořené CRF a rovněž vhodný a přesný návod, jakým způsobem zadávat data do databáze (např. tzv. Data Entry Guideline). Tento způsob zadávání dat zajistí,že data uvedená v CRF se budou s hodovat s daty uloženými v databázi a také může odhalit rozpory v datech. Jestliže je CRF formulář vyplněný např. hůře čitelným písmem, je možné, že oba digitalizéři, kteří vkládají data do databáze, přečtou a zadají jinou informaci a srovnávací program databáze pak tuto odchylku rozpozná. Dojde-li k objevení takovéhoto rozporu následuje podání dotazu, tedy další fáze kontroly. Kontrola správnosti dat (nevztahuje se na kontrolu zadávání, ale samotnou kontrolu dat, tak jak byla zapsána do CRF) Jestliže je během kontroly dat objevena informace vyžadující ověření nebo chyba, která musí být opravena, je podán dotaz zaznamenaný na formulář tzv. Query Form (ukázka formuláře, viz str. 85), který je předán Monitorovi. Monitor zhodnotí dotaz a na základě informací od lékařů, z laboratoří nebo informací uvedených ve zdrojových dokumentech rozhodne o platnosti nebo o změně diskutované informace. Toto rozhodnutí se tedy neobejde bez telefonického kontaktu, popřípadě kontaktu mailem Monitora a Zkoušejícího, někdy je samozřejmě nutné, aby Monitor navštívil místo provádění klinické studie, porovnal informace v CRF a informace ve zdrojovém dokumentu a osobně prodiskutoval problém se Zkoušejícím. 33