Smrnice správné klinické praxe vydané Mezinárodní konferencí pro harmonizaci

Transkript

1 ICH E6 Smrnice správné klinické praxe vydané Mezinárodní konferencí pro harmonizaci ICH International conference on harmonization = Mezinárodní konference pro harmonizaci (EU, USA, Japonsko) CRO Contract Research Organisation = smluvní výzkumná organizace Zadavatel mže penést nkteré nebo všechny své povinnosti i funkce, vztahující se ke klinickému hodnocení, nebo jejich ást na smluvní výzkumnou organizaci. Konená odpovdnost za kvalitu a ucelenost údaj získaných z klinického hodnocení zstává vždy na zadavateli. Smluvní výzkumná organizace by mla mít zaveden systém zabezpeování a kontroly jakosti Souhrn údaj o pípravku - SPC Summary of Product s Characteristics Souhrn údaj o pípravku u pípravk registrovaných v R a použitých v souladu s rozhodnutím o registraci Investigator s Brochure (IB) Soubor informací pro zkoušejícího Case Report Form - CRF Formulá pro individuální záznamy subjekt hodnocení. Formuláe, do kterých jsou zaznamenávány zdravotnické údaje a které jsou následn odesílány zadavateli. Adverse Event - AE Nežádoucí píhoda Nežádoucí píhodou se rozumí jakákoli nepíznivá zmna zdravotního stavu postihující pacienta nebo subjekt klinického hodnocení, který je píjemcem léivého pípravku, i když není známo, zda je v píinném vztahu k léb tímto pípravkem. Pojem nežádoucí píhoda souhrnn oznauje veškeré situace, kdy dojde k nepíznivé zmn zdravotního stavu. Používá se jen do té doby, dokud nelze vyslovit alespo podezení na to, že danou nepíznivou zmnu zdravotního stavu mohlo zpsobit podání konkrétního léivého pípravku i pípravk (vetn placeba). Protože takové podezení nelze vyslovit zejména v podmínkách zaslepeného klinického hodnocení (zkoušející neví, co pacient užívá), používá se pojem nežádoucí píhoda zdaleka nejastji práv v klinickém hodnocení.

2 Adverse Drug Reaction - ADR Nežádoucí úinek léivého pípravku Nežádoucím úinkem léivého pípravku se rozumí nepíznivá a nezamýšlená odezva na jeho podání, která se dostaví po dávce bžn užívané k profylaxi, léení i urení diagnózy onemocnní nebo k obnov, úprav i jinému ovlivnní fyziologických funkcí; v pípad klinického hodnocení léivých pípravk jde o nepíznivou a nezamýšlenou odezvu po podání jakékoli dávky. Nežádoucí úinek je pojem, který implikuje jistou míru kauzality. V klinickém hodnocení jde o nežádoucí píhodu, u které je možno vyslovit podezení na kauzální vztah k uritému léivému pípravku i více pípravkm, jichž bylo ve studii použito. V zaslepeném klinickém hodnocení lze použít pojem nežádoucí úinek až po odslepení pípadu Serious Adverse Event - SAE Závažná nežádoucí píhoda Závažnou nežádoucí píhodou se rozumí taková nežádoucí píhoda, která má za následek smrt, ohrozí život, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, má za následek trvalé i významné poškození zdraví i vznik pracovní neschopnosti, nebo se projeví jako vrozená anomálie i vrozená vada u potomk, a to bez ohledu na použitou dávku léivého pípravku Serious Adverse Drug Reaction - SADR Závažný nežádoucí úinek Závažným nežádoucím úinkem se rozumí takový nežádoucí úinek, který má za následek smrt, ohrozí život, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace, má za následek trvalé i významné poškození zdraví i vznik pracovní neschopnosti, nebo se projeví jako vrozená anomálie i vrozená vada u potomk. Závažný nežádoucí úinek je definován výtem svých dsledk i projev, které se explicitn považují za závažné. V pípad, že nežádoucí úinek vede ke vzniku pracovní neschopnosti, i k jinému významnému omezení bžných denních aktivit jedince, je považován za závažný. Pracovní neschopnost se adí do skupiny significant incapacity or disability v piloženém pekladu CIOMS formuláe jde o závažné omezení aktivity. Pokud však není pracovní neschopnost posouzena jako související s hodnoceným léivým pípravkem, nejde o nežádoucí úinek tohoto pípravku vbec. Unexpected Adverse Drug Reaction - UADR Neoekávaný nežádoucí úinek léivého pípravku Neoekávaným nežádoucím úinkem léivého pípravku se rozumí takový nežádoucí úinek, jehož povaha nebo závažnost nebo dsledek jsou v rozporu s informacemi uvedenými v souhrnu údaj o pípravku u registrovaného léivého pípravku nebo jsou v rozporu s dostupnými informacemi, napíklad se souborem informací pro zkoušejícího u hodnoceného léivého pípravku, který není registrován. Neoekávanost je vymezena zejména rozporem s údaji v IB, protokolu nebo SPC. K jejímu stanovení proto nestaí pouhý fakt, že uvedený nežádoucí úinek je nebo není uveden v IB,

3 protokolu nebo SPC. Jde o hodnocení rozporu s informací uvedenou v IB, protokolu nebo SPC, a to v povaze, závažnosti, etnosti výskytu (vzácný versus astý), i dsledku. Píklad: Pokud sekce 4.8 SPC obsahuje pojem mírné alergické reakce, lze anafylaktický šok s následkem smrti oznait za závažný a neoekávaný nežádoucí úinek. Povaha reakce je sice alergická, avšak závažnost a dsledek je v rozporu s tím, co uvádí SPC. Oekávanost i neoekávanost lze stanovit pouze u nežádoucího úinku. U nežádoucí píhody není uren podezelý pípravek, proto ani nelze zjistit, dle jaké informace stanovit neoekávanost. Unexpected Serious Adverse Reactions Závažný neoekávaný nežádoucí úinek musí splovat definici závažného a souasn neoekávaného nežádoucího úinku. Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction - SUSAR Podezení na závažný neoekávaný nežádoucí úinek Annual safety report roní zprávu o bezpenosti Line listing Pehled seznam - nežádoucích píhod, kde je jedna píhoda uvedena na jednom ádku. Randomizovaná studie V oblasti klinického hodnocení je randomizace chápána jako proces náhodného pidlení subjektu hodnocení do terapeutické skupiny. Jediný správný zpsob je takový, kdy je pacientovi, který se stává subjektem klinického hodnocení, pidleno íslo nebo kód a poté je mu aplikována nebo pidlena léba, která je urena pro tento kód a kterou lze zjistit až po pidlení kódu konkrétnímu subjektu hodnocení. Jakýkoliv jiný zpsob, nap. pidlení do léebné skupiny podle data narození, principu sudých a lichých ísel, není pípustný a všechny takové metody jsou statisticky napadnutelné. Dvojit slepá studie Dvojit slepá studie je taková, ve které subjekt hodnocení ani zkoušející nevdí, jakou lébu subjekt dostává. Pokud tato informace není známa pouze subjektu hodnocení, jde o jednoduše slepou studii. Tyto informace nejsou dostupné ani monitorovi, ani data operátorovi, jsou dosažitelné pouze na dvou místech: na stran zadavatele, který má zapeetný centrální kód uložený bezpen, ale dostupn, a u zkoušejícího v míst hodnocení, kde jsou uloženy zapeetné kódy vždy zvláš pro každý subjekt. Tyto kódy lze odslepit jen ve zvláštním pípad a za podmínek pesn popsaných protokolem studie.

4 Dvojit matoucí (double-dummy) studie Pokud je srovnávána léba dvma úinnými látkami, které nevypadají identicky (napíklad jde o kapsle a tablety), používá se v rámci klinického hodnocení technika dvojit matoucího zaslepení. Pacient užívá ob lékové formy, ale jen jedna obsahuje úinnou látku a druhá se maskuje placebem. Placebo v tomto pípad není nelébou, ale maketou. Vyrobí se totiž pípravek, který vypadá naprosto identicky jako úinné léivo, jde ale o placebo, které se užívá spolen s druhým úinným léivem. Kohortní studie Nkterým studiím se na základ jejich významné velikosti íká kohortní. Tyto studie patí obvykle mezi tzv. postmarketingová sledování (PMS = post-marketing surveillance). Jde o anonymní sbr dat pacient, kteí jsou léení sledovaným léivem v podmínkách bžné lékaské praxe, tedy bez diktujících i omezujících podmínek, které mají klinické studie stanoveny ve svých protokolech. Pro PMS tedy nejsou vyžadovány všechny náležitosti jako pro ádnou klinickou studii. V rámci PMS, která nemá intervenní (neboli pacientovi diktující) charakter, se v desítkách center sbírají data od velmi rozsáhlých skupin pacient. PMS nepotebuje schválení státních úad, dokonce ani informovaný souhlas pacient. Paraleln uspoádaná studie Studie, ve které je zaazeno nkolik léebných skupin a subjekt hodnocení je zaazen do jedné z nich a dostává po celou dobu prbhu studie jednu lébu. Zkížené uspoádání studie (cross-over studie) Každý subjekt zaazený do takové studie absolvuje postupn lébu ve všech léebných skupinách, mezi nimiž je zaazeno období bhem kterého vymizí úinek léby pedcházející. Multicentrická studie Je provádna podle jednotného protokolu ve více centrech (klinických pracovištích), tedy více než jedním zkoušejícím. Fáze I klinického hodnocení léiva první podání látky lidským subjektm, * nemají terapeutický cíl, * obvykle se týkají humánní farmakologie, * subjekty jsou dobrovolníci nebo pacienty, * rzné uspoádání: otevené,srovnávací,zaslepené,randomizované,paralelní,zkížené, * obvykle krátkodobé, * malý poet zaazených subjekt,flexibilita protokolu. * tolerance (dávkovací rozmezí, typ nežádoucích úink), * farmakodynamika (vztah dávka/odpov), * fakmakokinetika (absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece, clearance, možná akumulace, biologický poloas, biologická dostupnost

5 Fáze II klinického hodnocení léiva * první/przkumové léebné podání léiva, * bvykle krátkodobé, * malý poet subjekt, * rzné uspoádání, * úzká kritéria/homogenní soubor, * pelivá monitorace. * dávka/dávky a dávkovací režim pro III. fázi, odpov na dávku, * cílová populace, dávkování pi soubžné léb. Fáze III klinického hodnocení léiva * studie potvrzující úinnost/bezpenost léiva na populaci podobné populaci cílové, * velká velikost vzorku, * populace studie blížící se cílové populaci, * multicentrické, * rzné uspoádání, ale obvykle srovnávací s placebem nebo aktivním konkurenním léivem, dvojit slepé, * paralelní. * adekvátní základ pro registraci (potvrdit úinek na široké populaci, v rzných stadiích onemocnní, stanovit profil bezpenosti), * doplnit všechny informace pro oficiální instrukci pro použití. Fáze IV klinického hodnocení léiva * hodnocení léiva v podmínkách bžné lékaské praxe, * po registraci léivého pípravku ve schválené indikaci, * takové studie, které nebyly nutné pro registraci, ale jsou dležité pro optimalizaci použití, * jakékoli uspoádání, ale musí mít validní vdecký cíl, * asto otevené, * minimum omezujících vstupních kritérií, * krátký protokol, krátké záznamové listy, * zkoušející jsou prakticky orientovaní Cíle *srovnání s jinými léivy, *lékové/potravinové interakce, * cost/benefit, *použití v kombinaci s jinými léivy,* *profil bezpenosti, *kvalita života, *otázky vzniklé bhem fáze I až III.