Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls195618/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU VASOTRAL 300 mg, tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje 300 mg triflusalum. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Průhledná tvrdá želatinová tobolka obsahující bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Sekundární profylaxe po první ischemické koronární nebo cévní mozkové příhodě: - infarktu myokardu, - stabilní nebo nestabilní angině pectoris, - tranzitorní nebo jiné nehemoragické cévní mozkové příhodě. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování: Dospělí a starší pacienti Doporučená dávka je 600 mg/den v jedné nebo v několika rozdělených denních dávkách. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku u pacientů do 18 let věku nebyla stanovena. Porucha funkce ledvin nebo jater Klinické zkušenosti u pacientů s poruchami funkce ledvin nebo jater jsou omezené, a proto se po zahájení léčby u tohoto typu pacientů doporučuje zvláštní opatrnost. U pacientů v konečné fázi poruchy funkce ledvin na konvenční hemodialýze nevykázaly hladiny hlavního metabolitu triflusalu, HTB (2-hydroxy-4-(trifluorometyl) kyseliny benzoové), v plazmě před a po dialýze podstatné změny, proto není u těchto pacientů potřeba úprava dávky. Způsob podání Tobolky se polykají celé a zapíjejí se malým množství vody. Triflusal se doporučuje užívat s jídlem. 4.3 Kontraindikace Triflusal je kontraindikován u pacientů s: - přecitlivělostí na triflusal, jiné salicyláty nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1; - aktivním peptickým vředem nebo komplikovaným peptickým vředem v anamnéze; - aktivním krvácením. 1/5
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Poruchy funkce ledvin nebo jater: Zkušenosti jsou omezené. U pacientů v konečné fázi poruchy funkce ledvin na konvenční hemodialýze jsou hladiny hlavního metabolitu triflusalu, HTB (2-hydroxy-4- (trifluorometyl) kyseliny benzoové), v plazmě před a po dialýze podobné (viz bod 4.2). Riziko krvácení: I když triflusal v rámci provedených klinických studií způsobil jen málo případů krvácivých komplikací, je třeba ho používat opatrně u pacientů s rizikem traumatického krvácení nebo jiného patologického stavu způsobujícího krvácení. U pacientů léčených triflusalem je také potřeba zvýšené opatrnosti při současném podávání léků, které mohou vyvolat krvácení, jako je kyselina acetyl-salicylová (ASA) nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) (viz bod 4.5). V případě plánovaného elektivního chirurgického zákroku je třeba u pacienta posoudit riziko krvácení a v případě nutnosti je třeba 7 dní před operací triflusal vysadit. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce In vitro studie proteinových vazeb ukázaly zvýšené hladiny volné frakce HTB (hlavního účinného metabolitu triflusalu) za přítomnosti NSAID. Kromě toho vysoké koncentrace HTB zvyšují hladinu volných frakcí, a mohou proto posílit účinky NSAID, glisentidu a warfarinu (viz bod 5.2). V případě současného podávání těchto přípravků s triflusalem může být potřeba úprava dávky těchto léků. U pacientů s akutním infarktem myokardu byla posuzována bezpečnost současného podávání triflusalu s trombolytickými přípravky (rt-pa a streptokináza). Výskyt mozkového krvácení byl nižší než u pacientů léčených kombinací léků ASA a trombolytických přípravků (0,1% vs. 1,1%, p= 0,04) (viz bod 5.1). Triflusal může zvýšit účinky perorálních antidiabetik. Může být proto třeba úprava dávky těchto léků. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Pro triflusal nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání těhotným ženám. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé účinky na těhotenství, vývoj embrya/plodu, porod ani poporodní vývoj novorozence. Při podání léku těhotným ženám by proto měl být zvážen přínos a potenciální riziko. Kojení Není známo, zda se triflusal vylučuje do lidského mateřského mléka. Při podání léku kojícím matkám by proto měl být zvážen přínos a potenciální riziko. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Triflusal nemá vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky se týkají gastrointestinálního traktu a obvykle po několika dnech bez přerušení podávání přípravku samy odezní. Nežádoucí účinky názvů tříd orgánových systémů a četnosti výskytu jsou: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); méně časté ( 1/1,000, <1/100); vzácné ( 1/10 000, <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (nelze posoudit na základě dostupných údajů) Poruchy kůže a podkožní tkáně: Méně časté: svědění/vyrážka. Poruchy nervového systému: Časté: bolesti hlavy. Méně časté: zmatení/závrať/mdloba/křeče. 2/5
Poruchy ucha a labyrintu: Méně časté: tinnitus/hypoakusie. Jiné poruchy smyslových orgánů: Méně časté: narušení chuťových vjemů. Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: dyspepsie. Časté: bolesti břicha/nevolnost/zácpa/zvracení/nadýmání/anorexie. Méně časté: průjem/gastro-intestinální krvácení/melena/krvácení z konečníku. Cévní poruchy: Méně časté: hypertenze, mozkové krvácení. Srdeční poruchy: Méně časté: přechodný ischemický záchvat. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Méně časté: dušnost/infekce horních cest dýchacích. Poruchy krve a lymfatického systému: Méně časté: anémie, epistaxe/hematom/purpura/krvácení dásní. Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: hematurie/infekce močových cest. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Méně časté: břišní distenze/horečka/chřipkové příznaky. Jsou uváděny rovněž izolované fotosenzitivní reakce. 4.9 Předávkování Neuvádí se žádný známý případ předávkování. V případě náhodného předávkování, které může nastat jen při užití velmi vysokých dávek, se mohou objevit příznaky otravy salicylátem. V takovém případě je nutno podávání léčivého přípravku přerušit a zahájit jak symptomatickou léčbu, tak potřebná podpůrná opatření 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory agregace trombocytů, kromě heparinu. Antitrombotické přípravky. ATC kód: B01AC18. Triflusal snižuje biosyntézu tromboxanu prostřednictvím nevratné inhibice destičkové cyklooxygenázy, ale je šetrný k biosyntéze prostacyklinu, protože účinek jeho léčebné dávky na vaskulární cyklooxygenázu je zanedbatelný. Na druhé straně hlavní metabolit triflusalu, 2-hydroxy-4-(trifluorometyl) kyseliny benzoové (HTB), je reverzibilní inhibitor destičkové cyklooxygenázy a z důvodu jeho dlouhého poločasu eliminace z těla (asi 34 hod) přispívá k účinkům triflusalu na potlačování aktivity krevních destiček. Jak triflusal tak HTB jsou schopny zvýšit koncentraci cyklického adenosinu 5-monofosfátu (camp) v destičkách prostřednictvím inhibice destičkových fosfodiesteráz. Kromě toho bylo prokázáno, že triflusal stimuluje uvolňování dusičnanů v lidských neutrofilech in vitro i ex vivo, což také přispívá k potlačování aktivity trombocytů. Triflusal prokazatelně potlačuje agregaci trombocytů jak u zdravých dobrovolníků, tak u léčených pacientů. Ve studiích ex vivo potlačil triflusal o 65% agregaci trombocytů vyvolanou arachidonovou kyselinou v plasmě bohaté na krevní destičky (PRP) zdravých dobrovolníků 24 hodin po podání jedné 600 mg dávky. Opakované podávání triflusalu (600 mg/denně po dobu 7 dní) způsobilo 50%-75% inhibici hromadění krevních destiček (PRP) vyvolaného arachidonickou kyselinou, ADP (adenosin difosfátem), epinefrinem nebo kolagenem. V multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii provedené na 122 pacientech obou pohlaví ve věku 40-75 let s Lériche-Fontainovou chronickou obstrukční periferní arteriopatií 2. stupně, z nichž 59 užívalo triflusal (600 mg/den) a 63 placebo po dobu 6 měsíců, bylo procento 3/5
úspěšnosti léčby (definované jako 40% prodloužení celkové vzdálenosti, kterou pacienti byli schopni ujít, v porovnání s výchozí hodnotou) 63,6% u pacientů léčených triflusalem oproti 22,5% u pacientů užívajících placebo (p=0,0001). Analýza celkové vzdálenosti, kterou byli pacienti schopni ujít, než pocítili bolest, v porovnání s výchozím stavem, ukázala vyšší úspěšnost u triflusalu než u placeba, ale rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,05). Na druhé straně významné rozdíly mluvící ve prospěch triflusalu (p=0,003) byly pozorovány v souvislosti se zlepšením příznaků souvisejících s vaskulární chorobou (parestezie končetin, ztěžknutí a chlad). V randomizované dvojitě zaslepené klinické studii provedené na 2270 pacientech s akutním infarktem myokardu léčených po dobu 35 dní triflusalem (v dávce 600 mg jednou denně) nebo přípravkem ASA (300 mg denně) (studie TIM) bylo procento výskytu gastro-intestinálního krvácení 0,9% v případě triflusalu oproti 1,5% v případě ASA, a procento výskytu mozkového krvácení bylo 0,3% pro triflusal a 1% pro ASA. V obou skupinách se krvácení ve většině případů vyskytovalo u pacientů současně léčených trombolytickými přípravky a heparinem. V jiné randomizované dvojitě zaslepené klinické studii na 2107 pacientech s mozkovou mrtvicí léčených po dobu průměrně 30 měsíců triflusalem (600 mg jednou denně) nebo ASA (325 mg denně) (studie TACIP) bylo procento výskytu klinicky relevantního krvácení významně nižší (p=0,004) u pacientů léčených triflusalem (1,9% versus 4,0%). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Triflusal se rychle vstřebává (t1/2 Ka = 0,44 hod) a dosahuje absolutní biologické dostupnosti 83%-100%. Triflusal se rychle metabolizuje působením esteráz na svůj hlavní metabolit HTB, který je rovněž účinný. V moči byl identifikován sekundární metabolit, konjugátu HTB-glycin. Poločas eliminace z plazmy (t1/2) byl 0,53 ± 0,12 hod v případě triflusalu a 34,3 ± 5,3 hod v případě HTB. Eliminace probíhá především ledvinami (renální clearance > 60% za 48 hod). V moči byly zjištěny nezměněný triflusal, HTB i konjugát HTB-glycin. Po podání jedné perorální dávky triflusalu 300 mg nebo 900 mg zdravým dobrovolníkům byla průměrná koncentrace triflusalu v plazmě (Cmax) 3,2 ± 1,9 µg/ml a 11,6 ± 1,7 µg/ml, zatímco Cmax pro HTB dosáhla 36,4 ± 6,1 µg/ml a 92,7 ± 17,1 µg/ml. Doba do dosažení Cmax (tmax) byla 0,88 ± 0,26 hod v případě triflusalu a 4,96 ± 1,37 hod v případě HTB v dávce 900 mg. Farmakokinetické parametry HTB po opakovaném podání (triflusal 300 mg třikrát denně nebo 600 mg jednou denně po dobu 13 dní) stabilizovaly maximální koncentrace v plazmě (Cmax ss) v případě HTB 178 ± 42 µg/ml a 153 ± 37 µg/ml. V terapeutické koncentraci má HTB poměr vazby plazmového albuminu 98%-99%. Tato vazba nebyla výrazně ovlivněna přítomností ani kofeinu, ani theofylinu, glisentidu, enalaprilu, cimetidinu či warfarinu. Avšak volné frakce HTB výrazně zvýšily svou koncentraci za přítomnosti nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) jako je diklofenak, ibuprofen, indometacin, naproxen, piroxicam či kyselina salicylová. Ve vysokých koncentracích HTB vytěsnil NSAID, glisentid a warfarin z jejich proteinových vazebných pozic. Tyto látky mají afinitu pro stejné albuminové vazebné pozice a mohou se vzájemně vytlačovat v poměru jejich proteinové afinity k celkové koncentraci vytěsňující látky. Zvláštní skupiny pacientů U starších dobrovolníků bylo stabilních plazmatických koncentrací triflusalu a HTB dosaženo za 3 až 5 dní po podání triflusalu v dávce 300 mg dvakrát denně. Hodnoty AUC ss, C max, a t max u starších dobrovolníků se výrazně nelišily od hodnot uváděných u mladších dobrovolníků. Poločasy eliminace z plazmy (t1/2) byly 0,92 ± 0,16 hod v případě triflusalu a 64,6 ± 6,6 hod v případě HTB. Avšak tento nárůst nebyl tak klinicky významný, aby vyžadoval úpravu dávky u starších pacientů. U pacientů s konečnou fází poruchy funkce ledvin na konvenční hemodialýze byly koncentrace HTB v plazmě měřené před a po dialýze podobné. 4/5
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje nenaznačily žádné specifické riziko pro člověka podle výsledků studií konvenční farmakologické bezpečnosti, toxicity opakovaného podávání, genotoxicity a reprodukční toxicity. Po dlouhodobé administraci triflusalu potkanům a psům (10, 25 a 50 mg/kg/denně po dobu 12 měsíců) byly biochemické, morfologické a histopatologické změny zjištěny pouze v případě vysokých dávek. Nejvýznamnějšími patologickými znaky byla nesnášenlivost trávicího traktu, včetně žaludečních vředů, středně silná anémie, zvracení (u psů), nepatrné změny v hmotnosti orgánů (játra, ledviny, srdce a slezina) a mírná až střední nefroskleróza. Většina z těchto účinků kromě nefrosklerózy se do 13 týdnů od přerušení léčby upravila do původního stavu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek VASOTRAL 300 mg neobsahuje žádné pomocné látky kromě želatinového obalu tobolky. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení AL/ PVC/PVDC blistry. Papírová krabička se 3 AL/PVC/PVDC blistry s 10 tvrdými tobolkami. Papírová krabička se 5 AL/PVC/PVDC blistry s 10 tvrdými tobolkami. Papírová krabička se 6 AL/PVC/PVDC blistry s 10 tvrdými tobolkami. Papírová krabička se 9 AL/ PVC/PVDC blistry s 10 tvrdými tobolkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Praha, Česká republika. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 16/151/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 29.2.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 29.2.2012 5/5