Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls167025/2008 a příloha ke sp.zn.sukls240643/2009 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bicalutamid Actavis 150 mg Potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bicalutamidum 150 mg v jedné potahované tabletě. Pomocná látka: monohydrát laktosy 181 mg v jedné potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz oddíl 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně vyraženo BCM 150. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Bicalutamid Actavis 150 mg je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčna k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacintů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži, včetně starších pacientů:150 mg (1 tableta) jednou denně, vždy ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer).. Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou. Minimální doba léčba jsou 2 roky. Děti a dospívající pacienti Bicalutamid není indikován u dětí a dospívajících. Poškození ledvin U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou zkušenosti s používáním bicalutamidu u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.) (viz bod 4.4). Poškození jater U pacientů s mírně poškozenou funkcí jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středním až závažným poškozením jater může dojít k akumulaci léčiva (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na bicalutamid nebo kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku. Bicalutamid Actavis je kontraindikován u žen a dětí. Bicalutamid se nesmí současně užívat s terfenadinem, astemizolem anebo cisapridem (viz 1
oddíl 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Bicalutamid se metabolizuje v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace bicalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažným poškozením jater, což může vést ke zvýšené akumulaci léčiva. U pacientů se středním až velmi závažným poškozením jater je při užití přípravku bicalutamidu třeba zvýšená opatrnost. Při léčbě bicalutamidem bylo vzácně pozorováno závažné poškození jater (viz oddíl 4.8). Jestliže jsou změny těžké, je třeba léčbu přípravkem přerušit. Doporučuje se pravidelné testování jaterních funkcí, z důvodů možných hepatálních změn. Většina takových případů by se měla objevit do 6 měsíců od začátku léčby. V případě, že dojde k progresi onemocnění spolu s elevací PSA, mělo by se zvážit ukončení terapie bicalutamidem. Bylo zjištěno, že bicalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP3A4) a při současném podávání látek metabolizovaných převážně izoenzymem CYP 3A4 je nutná opatrnost (viz body 4.3 a 4.5). Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsoprcí nesmí tento lék používat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že R-enanciomer bicalutamidu působí jako inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční účinky na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. Klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 neprokázaly interakční potenciál bicalutamidu, avšak střední expozice (AUC) midazolamu se zvýšila téměř o 80% po současném podávání bicalutamidu po dobu 28 dní. Pro léčiva s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný. Z tohoto důvodu je kontraindikováno souběžné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.3) a zvýšené opatrnosti je třeba při souběžném užívání cyklosporinu a blokátorů kalciového kanálu. U těchto přípravků může být potřeba snížit dávku, zejména v případě, dochází-li k potenciaci nežádoucích účinků. U cyklosporinu je doporučeno často a pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta na začátku léčby bicalutamidem a po jejím ukončení. Opatrnosti je třeba při podávání bicalutamidu pacientům, kteří užívají léčivé přípravky inhibující oxidační pochody v játrech, např. cimetidin a ketokonazol. To může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bicalutamidu a teoreticky k nárůstu nežádoucích účinků. Studie in vitro ukazují, že bicalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazby na bílkovinu. Po nasazení bicalutamidu pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, se proto doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času. 2
4.6 Těhotenství a kojení Bicalutamid je kontraindikován u žen a nesmí být podáván těhotným ženám nebo kojícím matkám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by bicalutamid ovlivňoval schopnost pacienta řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje. Nicméně je třeba vzít v úvahu možný výskyt ospalosti. Pacienti, u kterých se tyto potíže vyskytnou, by měli dbát zvýšené opatrnosti. 4.8 Nežádoucí účinky Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až < 1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné [1/10 000) včetně jednotlivých hlášených případů, neznámé (nemohou být odhadnuty z dostupných údajů). Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků Poruchy krve a lymfatického systému Časté: anémie. Poruchy imunitního systému Méně časté: hypersenzitivní reakce (zahrnující angioneurotický edém a kopřivku). Poruchy metabolizmu a výživy Časté: anorexie. Psychiatrické poruchy Časté: snížení libida, deprese. Poruchy nervového systému Časté: závrať, ospalost. Cévní poruchy Časté: návaly horka. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: intersticiální pneumonie. Gastrointestinální poruchy Časté: bolest břicha, zácpa, dispepsie, flatulence, nauzea. Poruchy jater a žlučových cest Časté: jaterní změny (včetně zvýšené hladiny transamináz, žloutenka) / hepato-biliární poruchy a. Vzácné: selhání jater b Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: rash (kožní vyrážka). Časté: alopecie, hirsutismus / obnovený růst vlasů, suchá kůže, svědění. Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie. Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: gynekomastie a bolestivost prsů c. Časté: impotence. 3
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: asténie. Časté: bolest na hrudi, edém. Vyšetření Časté: přírůstek hmotnosti. a Jaterní změny nebývají závažné a často odezněly nebo se zmírnily při pokračování v léčbě, nebo ustaly po jejím přerušení (viz bod 4.4). b Selhání jater se u pacientů léčených bikalutamidem objevilo velmi vzácně, ale příčinná souvislost nebyla bezpečně zjištěna. Je třeba zvážit pravidelné testování jaterních funkcí (viz také bod 4.4). c U většiny pacientů léčených bikalutamidem 150 mg v monoterapii se objevila gynekomastie a/nebo bolestivost prsů. Ve studiích byly tyto symptomy považovány za závažné u 5% pacientů. Gynekomastie nemusí odeznít spontánně po přerušení terapie, obzvláště po dlouhodobé terapii. Mimoto bylo v klinických studiích hlášeno srdeční selhání (jako možný nežádoucí účinek dle názoru lékařů s četností >1%) v průběhu léčby bikalutamidem spolu s analogy LHRH. Nebyla prokázána příčinná souvislost s léčbou. 4.9 Předávkování S předávkováním u člověka nejsou žádné zkušenosti. Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je ve velké míře vázaný na bílkoviny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba zahrnující monitorování vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antagonista hormonů a příbuzných látek, antiandrogen. ATC skupina: L02BB03 Bicalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na divoký typ nebo normální androgenní receptory, aniž by aktivoval expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Z klinického hlediska může přerušení léčby bicalutamidem u některých pacientů způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu (antiandrogen withdrawal syndrome). Bicalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho (R)- enanciomerem. Bicalutamid 150 mg byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým nádorem prostaty vkombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem na 8113 pacientech, kdy byl bicalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při další době sledování s mediánem 7,4 roku došlo u 27,4 % resp. 30,7 % pacientů léčených bicalutamidem resp. placebem k objektivní progresi onemocnění. Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatrnější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou 4
kliničtí lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby. Při délce sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 22,9 % (HR = 0,99; 95 % interval spolehlivosti 0,91 až 1,09). Některé trendy však byly zjevné při výzkumné analýze podskupin. Data vztahující se k přežití bez progrese a celková data vztahující se k přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v následujících tabulkách: Tabulka 2 Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění Analyzovaná populace Vyčkávání pod dohledem ( watchful waiting ) podle podskupin léčby Příhody (%) u pacientů užívajících bicalutamid Příhody (%) u pacientů užívajících placebo Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 až 0,73) Radioterapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 až 0,78) Radikální prostatektomie 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 až 0,91) Tabulka 3 Celková míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění Analyzovaná populace Vyčkávání pod dohledem ( watchful waiting ) podle podskupin členěných dle léčby Úmrtí (%) u pacientů léčených přípravkem bicalutamid Úmrtí (%) u pacientů léčených placebem Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 až 1,01) Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 až 0,95) Radikální prostatektomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 až 1,39) U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bicalutamid, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (HR = 1,16; 95 % interval spolehlivosti 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není profil pro používání bicalutamid 150 pro tuto skupinu pacientů považován za příznivý. 5
Kombinovaná analýza 2 klinických studií s 805 dosud neléčenými pacienty s metastatickým (M1) karcinomem prostaty s očekávanou 43% mortalitou prokázala, že léčba bicalutamidem 150 je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežívání (HR = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04 1,65]), přičemž tento odhadovaný rozdíl činí 42 dnů při střední době přežití 2 roky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bicalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava. S-enanciomer je rychle vylučován ve srovnání s R-enanciomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden. Při každodenním podávání bicalutamidu se následkem dlouhého poločasu (R)-enantiomer kumuluje do zhruba 10-násobku denní dávky. Za vyrovnaného stavu byly plazmatické koncentrace (R)-enantiomeru přibližně 22 µg/ml pozorovány v průběhu každodenního podávání 150 mg bicalutamidu. Za vyrovnaného stavu 99% celkově cirkulujících enantiomerů představuje účinný (R)-enantiomer. Farmakokinetika R-enanciomeru není ovlivňována věkem, postižením ledvin ani mírným až středním postižením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater je R- enanciomer eliminován z plazmy pomaleji. Bicalutamid se váže na bílkoviny (racemát z 96 %, R-enanciomer z více než 99 %) a je do značné míry metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace). Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí. V klinické studii byla v semeni mužů, kteří užívali bicalutamid 150 mg, byla nalezena průměrná koncentrace R-enanciomeru 4,9 g/ml. Množství bicalutamidu, které se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malé a pohybuje se okolo 0,3 g/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro navození změn u potomků laboratorních zvířat. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Bicalutamid je antagonista androgenních receptorů u experimentálních zvířat i lidí. Hlavní sekundární farmakologický účinek je indukce CYP 450 dependentních oxidáz se smíšenou funkcí v játrech. Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována. Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována a žádný z těchto nálezů se nepovažuje za relevantní pro léčbu pacientů s karcinomem prostaty. U všech zkoumaných druhů byl pozorován předpovězený kvalitativní účinek antiandrogenů atrofie semenotvorných tubulů. K úplnému zvratu testikulární atrofie došlo 24 týdnů po 12 měsíční toxikologické studii na krysách, kterým byla dávka podávána opakovaně, ačkoli funkční zvrat byl zřejmý v reprodukčních studiích 7 týdnů od ukončení 11 týdenního podávání dávek. Období snížené plodnosti nebo neplodnosti se předpokládá i u člověka. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní potenciál bicalutamidu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Tableta: monohydrát laktosy, krospovidon, povidon K-29/32, magnesium-stearát, natriumlauryl-sulfát Obal tablety: monohydrát laktosy, hypromelosa, makrogol 4000, oxid titaničitý (E 171). 6
6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 5 let. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PE/PVDC/Al blistr Balení obsahuje: 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 nebo 280 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/296/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 23.5.2007 10. DATUM REVIZE TEXTU 18.8.2010 7