SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Sp.zn.sukls172726/2014 Sp.zn.sukls65842/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Matrifen 12 mikrogramů/hodinu, transdermální náplast Matrifen 25 mikrogramů/hodinu, transdermální náplast Matrifen 50 mikrogramů/hodinu, transdermální náplast Matrifen 75 mikrogramů/hodinu, transdermální náplast Matrifen 100 mikrogramů/hodinu, transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Matrifen 12 mikrogramů/hodinu: jedna transdermální náplast obsahuje 1,38 mg fentanylu v náplasti o ploše 4,2 cm 2 a uvolňuje fentanyl 12 mikrogramů/hodinu Matrifen 25 mikrogramů /hodinu: jedna transdermální náplast obsahuje 2,75 mg fentanylu v náplasti o ploše 8,4 cm 2 a uvolňuje fentanyl 25 mikrogramů/hodinu Matrifen 50 mikrogramů /hodinu: jedna transdermální náplast obsahuje 5,50 mg fentanylu v náplasti o ploše 16,8 cm 2 a uvolňuje fentanyl 50 mikrogramů/hodinu Matrifen 75 mikrogramů/hodinu: jedna transdermální náplast obsahuje 8,25 mg fentanylu v náplasti o ploše 25,2 cm 2 a uvolňuje fentanyl 75 mikrogramů /hodinu Matrifen 100 mikrogramů/hodinu: jedna transdermální náplast obsahuje 11,0 mg fentanylu v náplasti o ploše 33,6 cm 2 a uvolňuje fentanyl 100 mikrogramů/hodinu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Obdélníková, průhledná náplast na odnímatelné ochranné fólii. Tato ochranná fólie je větší než náplast. Náplasti jsou označeny barevným potiskem uvádějícím obchodní název a sílu přípravku: Matrifen 12 mikrogramů/hodinu: hnědý potisk Matrifen 25 mikrogramů/hodinu: červený potisk Matrifen 50 mikrogramů/hodinu: zelený potisk Matrifen 75 mikrogramů/hodinu: světle modrý potisk Matrifen 100 mikrogramů/hodinu: šedivý potisk 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí Silné chronické bolesti, které mohou být účinně tlumeny pouze pomocí opioidních analgetik. Děti Dlouhodobá léčba silné chronické bolesti u dětí od 2 let věku, které již užívají opioidy. 1

4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Fentanylová transdermální náplast uvolňuje léčivou látku v průběhu 72 hodin. Uvolněná dávka fentanylu je 12, 25, 50, 75 a 100 mikrogramů /hodinu a odpovídá aktivnímu povrchu náplasti o ploše 4,2; 8,4; 16,8; 25,2 a 33,6 cm 2. Dávkování je individuální a mělo by být hodnoceno pravidelně po každé aplikaci. Stanovení počáteční dávky Dávka fentanylu se stanovuje s ohledem na předchozí užívání opioidů, včetně stupně tolerance, s ohledem na jinou současnou medikaci, aktuální celkový zdravotní stav pacienta a stupeň závažnosti onemocnění. Dospělí Pacienti s tolerancí k opioidům Převedení pacientů s tolerancí k opioidům z perorálních nebo parenterálních opioidů na Matrifen se řídí přepočtem ekvianalgetických dávek uvedených níže. Dávka může být následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí 12 nebo 25 mikrogramů/hodinu do dosažení nejnižší vhodné dávky přípravku Matrifen v závislosti na odezvě a potřebě suplementární analgezie. Pacienti dosud neléčeni opioidy Počáteční dávka by neměla přesáhnout 12 mikrogramů /hodinu, pokud není plně ověřen účinek opioidu na bolest. Klinické zkušenosti s fentanylovou transdermální náplastí u pacientů dosud neléčených opioidy jsou omezené. V případě, že je léčba fentanylovou transdermální náplastí shledána u pacientů dosud neléčených opioidy vhodnou, doporučuje se u těchto pacientů titrace s nízkými dávkami opioidů s okamžitým uvolňováním (např. morfinu, hydromorfonu, oxykodonu, tramadolu nebo kodeinu) do dosažení ekvianalgetického dávkování fentanylové transdermální náplasti. Pacienti mohou být potom převedeni na fentanylovou transdermální náplast. Dávka může být následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí přírůstkem 12 nebo 25 mikrogramů za hodinu do dosažení nejnižší vhodné dávky fentanylové transdermální náplasti v závislosti na odezvě a potřebě suplementární analgezie (viz rovněž bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití; Pacienti dosud neléčeni opioidy a intolerující opioidy). Ekvianalgetický pr epočet 1. Určete dosavadní potřebu analgetika za posledních 24 hodin. 2. Převed te toto množství na ekvianalgetickou perorální dávku morfinu za použití Tabulky 1, přičemž všechny intramuskulární a perorální dávky uvedené v tabulce lze pokládat v analgetickém účinku za ekvivalentní 10 mg morfinu i.m. 3. K určení dávky přípravku Matrifen odpovídající vypočítané 24hodinové ekvianalgetické dávce morfinu použijte Tabulku 2 nebo Tabulku 3 následovně: Tabulka 2 je určena pro dospělé pacienty, kteří jsou již několik týdnů stabilizovaní na perorálním morfinu nebo jiném opiodu s okamžitým uvolňováním a potřebují změnu opioidu nebo převod z jiného opioidu (konverzní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně 150 : 1). Tabulka 3 je určena pro dospělé pacienty s vysokou tolerancí k opioidům, kteří jsou po dlouhou dobu na stabilním a dobře tolerovaném opioidním režimu a potřebují změnu opioidu nebo převod z jiného opioidu (konverzní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně 100 : 1). Tabulky 2 a 3 by neměly být použity na převod z transdermálního fentanylu na jiný způsob léčby. 2

Tabulka 1: Pr epočet ekvianalgetických dávek Ekvianalgetická dávka (mg) Název přípravku i.m. * per os Morfin 10 30-40 (opakovaně)** 60 (jednoráz. nebo intermit.) Hydromorfon 1,5 7,5 Methadon 10 20 Oxykodon 10-15 20-30 Levorfanol 2 4 Oxymorfin 1 10 (rektálně) Diamorfin 5 60 Pethidin 75 - Kodein - 200 Buprenorfin 0,4 0,8 (subling.) Ketobemidon 10 30 * Údaje vycházejí ze studií, ve kterých byla podávána jednorázová dávka i.m. každého uvedeného léčiva a porovnávána s morfinem za účelem stanovení ekvivalentní účinnosti. Perorální dávky jsou dávky doporučené pro přechod z parenterální na perorální léčbu. ** Poměr účinnosti i.m./p.o. pro morfin 3:1 je stanoven na základě klinických zkušeností s léčbou pacientů s chronickou bolestí. Tabulka 2: Doporučená počáteční dávka pr ípravku Matrifen odvozená od denní dávky perorálního morfinu (určená pacientům stabilizovaným po několik týdnů na perorálním morfinu nebo opioidech s okamžitým uvolňováním, kter í potr ebují změnu opioidu nebo pr evod z jiného opioidu) 24hodinová dávka morfinu per os (mg/den) < 44 12 45-134 25 135 224 50 225 314 75 315 404 100 405 494 125 495 584 150 585 674 175 675 764 200 765 854 225 855 944 250 945 1034 275 1035 1124 300 Dávka Matrifen transdermální náplast (mikrogramů /hodinu) Převodní tabulka je sestavena na základě klinických studií. Tabulky založené na klinických studiích jsou velmi užitečné v klinické praxi a jejich používání je doporučeno. Tabulka 3: Doporučená počáteční dávka pr ípravku Matrifen odvozená od denní dávky perorálního morfinu (určená pacientům, kter í jsou po dlouhou dobu na stabilním a dobr e tolerovaném opioidním režimu a potr ebují změnu opioidu nebo pr evod z jiného opioidu) 3

24hodinová dávka morfinu per os (mg/den) 44 12 45 89 25 90 149 50 150 209 75 210 269 100 270 329 125 330 389 150 390 449 175 450 509 200 510 569 225 570 629 250 630 689 275 690 749 300 Dávka Matrifen transdermální náplast (mikrogramů /hodinu) Předchozí terapii analgetiky je třeba postupně snižovat, dokud nedojde k plnému rozvinutí analgetického účinku první náplasti přípravku Matrifen. U pacientů dosud neléčených silnými opioidy a pacientů s tolerancí k opioidům není možné provést počáteční zhodnocení analgetického účinku přípravku Matrifen dříve než po 24 hodinách po aplikaci náplasti. Toto je nutné vzhledem k postupnému nárůstu sérových koncentrací fentanylu během 24 hodin po první aplikaci náplasti. Titrace dávky a udržovací léčba Náplast by měla být vyměňována každých 72 hodin. Dávka se titruje individuálně až do dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. U pacientů, u kterých došlo v rozmezí 48 až 72 hodin po aplikaci náplasti k poklesu analgetické účinnosti, je nutné vyměnit fentanylovou náplast po 48 hodinách. Dávka 12 mikrogramů /hodinu je vhodná pro titraci dávky v nižším dávkovacím rozmezí. Jestliže není úroveň analgezie dostatečná po první aplikaci, lze dávku po 3 dnech zvýšit, dokud není dosaženo uspokojivého účinku pro každého pacienta. Titraci dávky se obvykle doporučuje provádět zvyšováním o 12 nebo 25 mikrogramů /hodinu, s přihlédnutím k požadavku prohloubení analgezie dle intenzity bolesti. Při dávce převyšující 100 mikrogramů /hodinu lze současně aplikovat více než jednu náplast. Pro zvládnutí náhlé bolesti je někdy nezbytné doplnit léčbu dávkou krátce působícího analgetika, a to i opakovaně. Pokud by měla dávka přípravku Matrifen u některých pacientů překročit 300 mikrogramů /hodinu, jsou rovněž vhodné i doplňující nebo alternativní metody podání opioidů. Opioidní abstinenční příznaky (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky) byly pozorovány při přechodu z dlouhodobé léčby morfinem na léčbu transdermálním fentanylem, přestože analgetická účinnost byla adekvátní. V případě výskytu abstinenčních příznaků se doporučuje léčit tyto pacienty krátkodobě účinným morfinem v nízkých dávkách. Pr erušení léčby pr ípravkem Matrifen Při nutnosti přerušení podávání fentanylu náplastmi Matrifen, musí být jakákoli náhrada jinými opioidy postupná, je třeba začít nízkou dávkou a pomalu ji zvyšovat. Důvodem je, že po odstranění náplasti Matrifen klesají hladiny fentanylu postupně a může trvat 17 i více hodin, než sérové koncentrace fentanylu klesnou na 50 % (viz bod 5.2). Platí pravidlo, že ukončení léčby opioidy má probíhat postupně z důvodu snížení výskytu abstinenčních symptomů (nauzea, zvracení, průjem, anxieta a svalový třes). Tabulky 2 a 3 nemají být použity na převod z přípravku Matrifen na jiné léčby, aby se předešlo chybnému nastavení nové analgetické dávky a potenciálnímu předávkování. Použití u starších osob Starší nebo kachektičtí pacienti by měli být pečlivě sledováni a v případě nutnosti by dávka měla být snížena (viz bod 4.4). Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin Pacienti se poruchou funkce jater nebo ledvin by měli být pečlivě sledováni s ohledem na možnost předávkování a v případě potřeby je nutné dávku snížit (viz bod 4.4). 4

Použití u febrilních pacientů Úprava dávky může být nezbytná u pacientů s horečkou (viz bod 4.4) Použití u pediatrické populace Děti ve věku 16 let a starší: dávkování jako u dospělých. Děti ve věku od 2 do 16 let: Matrifen je možné podávat pouze pediatrickým pacientům s prokázanou tolerancí na opioidy (od 2 do 16 let věku), kteří již užívají dávku morfinu nejméně 30 mg p.o. denně. Při přechodu pediatrického pacienta z perorální nebo parenterální léčby opioidy na Matrifen použijte údaje z tabulky Přepočet ekvianalgetických dávek (Tabulka 1) a Doporučená počáteční dávka přípravku Matrifen odvozená podle denní dávky perorálního morfinu (viz Tabulka 4). Tabulka 4: Doporučená počáteční dávka pr ípravku Matrifen odvozená od denní dávky perorálního morfinu. 1 24hodinová dávka morfinu per os (mg/den) Dávka Matrifen transdermální náplast (mikrogramů /hodinu) Pro pediatrické pacienty 2 Pro pediatrické pacienty 2 30-44 12 45-134 25 1 V klinických studiích byl použit výše uvedený rámec dávek morfinu jako podklad pro stanovení dávky pro Matrifen. 2 Převod na Matrifen transdermální náplast v dávce vyšší než 25 mikrogramů /hodinu je shodný pro dospělé i dětské pacienty. Pro děti, které užívají více než 90 mg morfinu p.o. denně je z klinických studií v současné době málo informací. V pediatrických studiích je dávka transdermálního fentanylu kalkulována konzervativně: 30 až 45 mg morfinu p.o. denně nebo ekvivalentní dávka opioidu byly nahrazeny fentanylovou náplastí o síle 12 mikrogramů / hodinu. Je třeba uvést, že toto převodní schéma pro děti je platné pouze pro převod z perorální dávky morfinu (nebo jeho ekvivalentu) na fentanylovou náplast. Tato převodní tabulka by neměla být použita na převod z fentanylu na jiný opioid, protože hrozí předávkování. Po první aplikaci Matrifen transdermální náplasti nemusí být úroveň analgezie optimální prvních 24 hodin. Proto se doporučuje prvních 12 hodin po přechodu na Matrifen náplasti pokračovat pravidelně v předchozí dávce analgetika. V dalších 12 hodinách pak pokračovat v podávání analgetik dle klinického stavu pacienta. Maximální hladiny fentanylu je dosaženo za 12-24 hodin po nalepení náplasti, monitorování výskytu možných nežádoucích účinků včetně hypoventilace je doporučováno nejméně 48 hodin po započetí léčby Matrifen transdermální náplastí, nebo během titrace dávky (viz část 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Titrace dávky a udržovací léčba Jestliže analgetický účinek Matrifen transdermální náplasti není dostatečný, je třeba podat doplňující dávku morfinu nebo jiného krátce účinného opioidu. V závislosti na další potřebě analgetik a bolestivém stavu dítěte může být rozhodnuto o zvýšení dávky. Ve zvyšování dávky by se mělo pokračovat postupně pomocí Matrifen náplastí o síle 12 mikrogramů /hodinu. Způsob použití Transdermální podání Fentanyl transdermální náplast má být přiložena na nepodrážděnou a neozářenou pokožku, na plochý povrch trupu nebo horních končetin. Pro aplikaci náplasti je u malých dětí nejvhodnější horní část zad, protože minimalizuje možnost stržení náplasti dítětem. Místo aplikace je třeba před použitím ostříhat (nikoli oholit), upřednostňujeme neochlupené oblasti. Pokud místo aplikace vyžaduje před nalepením další očištění, je zapotřebí 5

použít čistou vodu. Nevhodné jsou mýdlo, oleje, pleťová mléka, alkohol nebo jiné látky schopné vyvolat podráždění pokožky nebo jinak změnit její vlastnosti. Pokožka má být před nalepením náplasti zcela suchá. Před použitím je nutné náplasti zkontrolovat. Transdermální náplast se nesmí dělit ani stříhat (viz bod 4.4). Náplasti, které jsou rozstřižené, rozdělené nebo jinak poškozené, se nesmějí použít. Protože je transdermální náplast chráněna svrchu voděodolnou fólií, je možné se i krátce osprchovat. Náplast Matrifen je třeba vyjmout z ochranného sáčku tak, že nejdříve jej ohnete v místě zářezu (umístěn v blízkosti šipky na štítku sáčku) a poté opatrně roztrhnete sáček. Pokud používáte nůžky k otevření sáčku, stříhejte blízko zataveného konce, abyste nepoškodili náplast uvnitř. Fentanyl transdermální náplast je nutné nalepit okamžitě po vyjmutí z uzavřeného obalu a nedotýkat se lepivé plochy náplasti. Po odstranění ochranné vrstvy je třeba transdermální náplast pevně přitlačit dlaní na vybrané místo po dobu asi 30 sekund a ujistit se, že přilnutí je pevné, zvláště u okrajů. Nalepenou transdermální náplast může být nutné ještě dodatečně připevnit. Poté je třeba si umýt ruce čistou vodou. Fentanyl transdermální náplast má zůstat na místě nepřetržitě 72 hodin, poté má být vyměněna. Nová transdermální náplast by vždy měla být aplikována na jiné místo než předchozí. Původní místo lze pro nalepení další náplasti využít nejdříve za 7 dní. Instrukce pro likvidaci viz bod 6.6. 4.3 Kontraindikace Matrifen je kontraindikován u pacientů se známou hypersensitivitou na fentanyl nebo na kteroukoli pomocnou látku obsažené v náplasti uvedenou v bodě 6.1. Akutní nebo pooperační bolest, protože v případě krátkodobého použití není možná titrace dávky a protože může dojít k závažné nebo životu ohrožující hypoventilaci. Závažná deprese dechu. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti, u kterých se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, by měli být monitorováni 24 hodin po odstranění transdermální náplasti. Koncentrace fentanylu v séru postupně klesá, redukce hladiny o 50 % je dosaženo asi za 17 hodin (rozmezí 13-22 hodin). Fentanylové transdermální náplasti musí být uloženy mimo dohled a dosah dětí před i po použití. Nerozstřihujte transdermální náplasti. Rozstřižená, rozdělená nebo jinak poškozená náplast nesmí být použita. Respirační deprese Podobně jako u ostatních silně účinných opioidů může u některých pacientů podání fentanylu náplastmi vyvolat významnou respirační depresi; pacienti musí být sledováni z důvodu těchto rizik. Respirační deprese může přetrvávat i po odstranění náplasti. Incidence respirační deprese se zvyšuje úměrně se zvýšením dávky fentanylu (viz bod 4.9 Předávkování, vznik respirační deprese). Látky ovlivňující CNS mohou riziko respirační deprese zvýšit (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Serotoninový syndrom Opatrnost se doporučuje při současném podání fentanylových transdermálních náplastí s léčivými přípravky, které ovlivňují serotonergní neurotransmiterové systémy. K vývoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu může dojít při současném užití se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a s léčivými přípravky, které ovlivňují 6

metabolismus serotoninu (včetně inhibitorů monoaminooxidázy, IMAO). K tomu může dojít v rámci doporučeného dávkování. Serotoninový syndrom může zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost, halucinace, koma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, kolísání krevního tlaku, hypertermii), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexie, nekoordinovanost, rigidita) a/nebo gastrointestinální symptomy (např. nauzea, zvracení, průjem). V případě podezření na serotoninový syndrom je nutno ukončit léčbu fentanylovými transdermálními náplastmi. Chronická plicní onemocnění Fentanyl může vyvolat více závažných nežádoucích účinků u pacientů s chronickou obstrukční plicní chorobou nebo jinou plicní chorobou. U těchto pacientů primárně existuje snížení dechové pohotovosti a zvýšení rezistence dýchacích cest. Léková závislost a možnost návyku Po opakovaném podání opioidů, jako je fentanyl, se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost. Iatrogenní závislost po podání opioidů je vzácná. U pacientů s předchozí anamnézou závislosti na lécích či abusu alkoholu existuje vyšší riziko rozvoje závislosti a abusu při léčbě opioidy. Pacienti se zvýšeným rizikem závislosti na opiátech by měli být léčeni formou přípravku s řízeným uvolňováním; dále je třeba sledovat známky zneužívání, návyku nebo závislosti. Fentanyl může být zneužíván stejným způsobem jako jiné opioidy. Abusus nebo úmyslné zneužívání může způsobit předávkování a/nebo smrt. Zvýšený nitrolební tlak Opatrnosti je zapotřebí při použití náplastí Matrifen u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky retence CO 2, např. pacienti se zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženým vědomím nebo v bezvědomí. Vyšší pozornost vyžaduje rovněž používání náplastí Matrifen u pacientů s mozkovými nádory. Srdeční onemocnění Fentanyl může vyvolat bradykardii a může být používán jen se zvýšenou opatrností u pacientů s bradyarytmií. Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s akutní hypovolémií. Existující hypotenze a/nebo hypovolémie by měla být korigována před započetím léčby transdermální náplastí. Porucha funkce jater Protože fentanyl je v játrech metabolizován na neúčinné metabolity, porucha funkce jater může prodloužit jeho vylučování. Jestliže je transdermální náplast použita u pacientů s poruchami funkce jater, je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku fentanylu snížit (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Porucha funkce ledvin Ledvinami se v nezměněné formě vylučuje méně než 10 % fentanylu a na rozdíl od morfinu nejsou známy aktivní metabolity vylučované ledvinami. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce ledvin léčeni transdermálním fentanylem, je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby snížit dávkování (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Horečka/aplikace vnějšího tepla Ve farmakokinetických modelech bylo pozorováno, že sérová koncentrace fentanylu se může zvýšit asi o jednu třetinu, je-li kožní teplota zvýšena ke 40 C. Proto pacienti s horečkou mají být sledováni ve vztahu k možným opioidním nežádoucím účinkům a dávka přípravku by měla být dle potřeby upravena. Existuje možnost zvýšeného uvolňování fentanylu v závislosti na zvýšené teplotě a vznik možného předávkování a smrti. Klinické studie provedené u zdravých dospělých subjektů ukazují, že zahřívání transdermálního systému s fentanylem zvyšuje uvolňování fentanylu transdermálně na hodnoty střední AUC 120 % a hodnoty C max na 61 %. Všechny pacienty je zapotřebí upozornit, aby místa s transdermální fentanylovou náplastí nevystavovali přímým účinkům vnějších zdrojů tepla, jako jsou vyhřívané podložky, elektrické dečky, vyhřívaná vodní lůžka, tepelné radiátory, opalovací lampy, intenzivní slunění, ohřívací lahve, delší horké koupele, sauna, horké vířivé lázeňské koupele, a to po celou dobu nalepení náplasti z důvodu možného zvýšeného uvolňování fentanylu z náplasti v závislosti na teplotě. 7

Interakce s jinými léčivými pr ípravky Interakce s CYP3A4 inhibitory: Současné podávání inhibitorů P450 3A4 (CYP3A4) (např. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin, erytromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem a amiodaron) s transdermálním fentanylem může způsobit vzestup plazmatických koncentrací fentanylu. To může vést k vzestupu nebo prolongaci terapeutických i nežádoucích účinků, a způsobit závažnou respirační depresi. V tomto případě musí být pacient podroben mimořádnému dohledu. Současné podání inhibitorů CYP3A4 a transdermálního fentanylu se nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě monitorován. Pacienty, zvláště ty, kteří jsou léčeni transdermálním fentanylem a inhibitory CYP3A4, je třeba pečlivě sledovat z hlediska projevů respirační deprese a v případě potřeby snížit dávkování. Starší pacienti Údaje ze studií s intravenózně podávaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat sníženou clearance, prodloužený biologický poločas a mohou být senzitivnější k fentanylu než mladší pacienti. Pokud jsou starší pacienti léčeni transdermálním fentanylem, je zapotřebí je pečlivě sledovat s ohledem na možné známky toxicity fentanylu a dávky v případě potřeby snížit (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Gastrointestinální trakt Opioidy zvyšují tonus a snižují propulsivní kontrakce hladkého svalstva gastrointestinálního traktu. Výsledné prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem může být odpovědné za zácpu způsobenou fentanylem. Pacienty je nutno poučit o opatřeních k prevenci zácpy a je nutno zvážit profylaktické užívání laxativ. Zvláštní opatrnost je nutná u pacientů s chronickou zácpou. Je-li přítomen paralytický ileus nebo je-li na něj podezření, je nutno léčbu fentanylovou náplastí ukončit. Náhodná expozice pr i pr enesení náplasti Náhodný přenos fentanylové náplasti na kůži osoby, která náplast nepoužívá (týká se především dětí), ale sdílí lůžko nebo je v těsném fyzickém kontaktu s osobou používající fentanylové náplasti, může vést k předávkování opiáty u osoby, která náplast nepoužívá. Pacienty je třeba upozornit na to, že pokud dojde k náhodnému přenosu náplasti na kůži jiné osoby, náplast musí být okamžitě odstraněna z kůže osoby, která náplast nepoužívá (viz bod 4.9 Předávkování). Použití v pediatrii Matrifen transdermální náplast by neměl být podán pediatrickým pacientům bez předcházející léčby opioidy (viz část 4.2 Dávkování a způsob podání). Existuje možnost vzniku závážné nebo život ohrožující hypoventilace, bez ohledu na dávku transdermální cestou podaného Matrifenu. Fentanylové transdermální náplasti nebyly studovány u dětí mladších 2 let věku. Matrifen by měl být použit pouze u dětí s prokázanou tolerancí opioidů od 2 let věku nebo starších (viz část 4.2 Dávkování a způsob podání). Matrifen by neměl být použit u dětí mladších 2 let věku. Pro ochranu před náhodným požitím náplasti dítětem pečlivě vyberte místo aplikace Matrifen náplasti (viz část 4.2 Dávkování a způsob podání) a pozorně kontrolujte, zda náplast těsně přiléhá. Kojení Fentanyl je vylučován do mateřského mléka. Kojení má být přerušeno během léčení transdermálním fentanylem (viz také bod 4.6). Pacienti s myasthenia gravis Mohou se vyskytovat myoklonie (křeče) nonepileptické etiologie. Zvláštní opatrnost se doporučuje u pacientů s myasthenia gravis. Současné použití se smíšenými agonisty/antagonisty Současné použití s buprenorfinem, nalbufinem nebo pentazocinem se nedoporučuje (viz také bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podání jiných léků s tlumivým účinkem na centrální nervovou soustavu včetně opioidů, sedativ, hypnotik, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů, myorelaxancií, antihistaminik se sedativními účinky a alkoholických nápojů může navodit aditivní tlumivé účinky; hypoventilaci, hypotenzi a hlubokou sedaci, kóma nebo smrt. Uvedené kombinace s transdermálním fentanylem proto vyžadují zvláštní péči a sledování pacienta. 8

Fentanyl, léčivo s vysokou clearance, je rychle a extenzivně metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4. Současné podávání inhibitorů P450 3A4 (CYP3A4), (např. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem a amiodaron) s transdermálním fentanylem může způsobit vzestup plazmatických koncentrací fentanylu. To může vést k vzestupu nebo prolongaci terapeutických i nežádoucích účinků, a způsobit závažnou respirační depresi. V tomto případě musí být pacient podroben mimořádnému dohledu. Současné podání inhibitorů CYP3A4 a transdermálního fentanylu se nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě monitorován (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem) může vést ke snížení koncentrací fentanylu v plazmě a snížení terapeutického účinku. To může vyžadovat úpravu dávky transdermálního fentanylu. Po ukončení léčby induktorem CYP3A4 odeznívá účinek induktoru postupně, což může vést ke zvýšení koncentrace fentanylu v plazmě, což může zvýšit nebo prodloužit jak terapeutický účinek, tak i nežádoucí účinky, a může způsobit závažnou respirační depresi. V této situaci je nutné důkladné monitorování, a je-li to nutné úprava dávky. MAO inhibitory (inhibitory monoaminooxidázy) Transdermální fentanyl se nedoporučuje aplikovat pacientům, kteří současně užívají MAO inhibitory. Jsou udávány neočekávané a závažné interakce při užití MAO inhibitorů, včetně zvýšení účinků narkotických analgetik a zesílení serotoninergického účinku. Proto by fentanyl neměl být užit dříve než po 14 dnech po přerušení léčby MAO inhibitory. Serotonergní léčivé pr ípravky Současné podávání fentanylu se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), může zvyšovat riziko serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu. Současné použití se smíšenými agonisty/antagonisty Současné použití s buprenorfinem, nalbufinem nebo pentazocinem se nedoporučuje. Jmenované přípravky mají vysokou afinitu k opiátovým receptorům s relativně nízkou vlastní aktivitou, jsou současně částečnými antagonisty analgetického účinku fentanylu, a mohou způsobit vznik abstinenčních příznaků u pacientů závislých na opioidech (viz také bod 4.4). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici adekvátní údaje o bezpečnosti použití transdermálnho fentanylu u těhotných žen. Studie se zvířaty prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku). Možné riziko pro člověka není známo. Fentanyl ale prochází podobně jako jiná i.v. anestetika placentou v časném stadiu těhotenství. Byl popsán novorozenecký abstinenční syndrom u novorozence při chronickém užívání transdermálního fentanylu u matky během těhotenství. Transdermální fentanyl by neměl být používán v těhotenství, pokud to není bezpodmínečně nutné. Použití transdermálního fentanylu během porodu se nedoporučuje, protože by neměl být používán k léčbě akutní nebo pooperační bolesti (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Protože fentanyl prochází placentou, může navíc použití transdermálního fentanylu během porodu způsobit respirační depresi novorozence. Kojení Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci a respirační depresi kojeného dítěte. Kojení má být proto přerušeno před léčbou transdermálním fentanylem a zahájeno nejméně 72 hodin po odstranění náplasti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Transdermální fentanyl může snížit mentální a/nebo fyzické schopnosti, potřebné pro provádění potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řídit auto nebo obsluhovat stroje. 9

4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost transdermálního fentanylu byla hodnocena u 1854 subjektů, v 11 klinických studiích (dvojitě zaslepená studie s transdermálním fentanylem ([placebo skupina nebo aktivní kontrolní skupina] a/nebo otevřená studie [bez kontrolní skupiny nebo s aktivní kontrolní skupinou]). Transdermální fentanyl byl použitý k léčbě chronické maligní a non-maligní bolesti. Subjekty dostaly nejméně 1 dávku transdermálního fentanylu a poté poskytovali informace o bezpečnosti přípravku. Po vyhodnocení údajů z klinických studií nejčastěji uváděné nežádoucí účinky v % byly následující: nauzea (35,7 %), zvracení (23,2 %), zácpa (23,1 %), somnolence (15,0 %), závratě (13,1 %) a bolest hlavy (11,8 %). Přehled nežádoucích účinků hlášených při použití transdermálního fentanylu v těchto klinických studiích, včetně výše uvedených nežádoucích účinků, a dále údaje z post marketingových sledování jsou uvedeny níže. Ke zhodnocení četnosti výskytu nežádoucích účinků byly použity následující kategorie: velmi časté (1 /10); časté ( 1/100 až 1/10); méně časté ( 1/1000 až 1/100); vzácné ( 1/10000 až 1/1000), velmi vzácné ( 1/10,000) a není známo (z dostupných údajů z klinických studií nelze určit). Tabulka 5: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů Nežádoucí účinky Třída orgánových Četnost systémů Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Somnolence, Poruchy Závratě, nervového systému Bolest hlavy Hypersenzitivita Anorexie Insomnie, Deprese, Anxieta, Stav zmatenosti, Halucinace Třes, Parestézie Agitace, Dezorientace, Euforie Hypoestézie, Křeče (včetně klonických křečí a křečí grand mal), Amnézie, Snížená úroveň vědomí, Ztráta vědomí Anafylaktický šok Anafylaktická reakce Anafylaktoidní reakce Poruchy oka Mióza Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Vertigo Palpitace, Tachykardie Bradykardie, Cyanóza Cévní poruchy Hypertenze Hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dušnost Respirační deprese, Respirační tíseň Apnoe, Hypoventilace Bradypnoe 10

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Nauzea, Zvracení, Zácpa Průjem, Sucho v ústech, Bolesti břicha, Bolesti v nadbřišku, Dyspepsie Hyperhidróza, Pruritus, Vyrážka, Erytém Svalové spazmy Retence moči Únava, Periferní edém, Astenie, Malátnost, Pocit chladu Ileus Ekzém, Alergická dermatitida, Onemocnění kůže, Dermatitis, Kontaktní dermatitis Svalové záškuby Erektilní dysfunce, Sexuální dysfunce Reakce v místě aplikace, Chřipce podobné onemocnění, Pocity změny tělesné teploty, Přecitlivělost v místě aplikace, Syndrom z odebrání přípravku (abstinenční syndrom), Pyrexie Subileus Dermatitis v místě aplikace, Ekzém v místě aplikace Podobně jako u jiných opioidních analgetik se může rozvinout tolerance, fyzická a psychická závislost během opakované léčby fentanylem (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Abstinenční příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třes) se mohou vyskytnout u některých pacientů po přechodu léčby z dříve užívaných opioidních analgetik na fentanylovou transdermální náplast, nebo jestliže je léčba náhle přerušena (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Velmi vzácně byl popsán novorozenecký abstinenční syndrom u novorozence při chronickém užívání transdermálního fentanylu u matky během těhotenství (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). Pediatričtí pacienti Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících, kteří používají fentanylové transdermální náplasti, byly podobného charakteru, jako byly pozorovány u dospělých pacientů. Nebylo stanoveno zvláštní riziko pro dětskou populaci než očekávané riziko spojené s použitím opioidů pro zmírnění bolesti spojené se závažným onemocněním a neukazuje se žádné pediatrické specifické riziko spojené s použitím fentanylové transdermální náplasti u dětí tak mladých - ve 2 letech věku - používá-li se v souladu s doporučeními. Jako velmi časté nežádoucí účinky referované v pediatrických klinických studiích byly uváděny horečka, zvracení a nauzea. Bezpečnost fentanylové transdermální náplasti byla hodnocena u 289 pediatrických pacientů (< 18 let), kteří se účastnili tří klinických studií pro zvládnutí chronické nebo kontinuální maligní nebo nemaligní bolesti. Tito 11

pacienti použili nejméně 1 dávku fentanylové transdermální náplasti a poskytli údaje o bezpečnosti. Ačkoli vstupní kritéria pro tyto pediatrické studie byla omezena na pacienty ve stáří minimálně 2 roky, 2 pacienti v těchto studiích dostali první dávku fentanylové transdermální náplasti ve věku 23 měsíců. Na základě souhrnných údajů z těchto tří klinických studií u pediatrických pacientů byly jako nejčastější nežádoucí účinky hlášeny (s incidencí 10 %): zvracení (33,9 %), nauzea (23,5 %), bolest hlavy (16,3 %), zácpa (13,5 %), průjem (12,8 %) a svědění (12,8 %). V tabulce 6 jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky hlášené z výše zmíněných klinických studií u pediatrických pacientů užívajících fentanylovou transdermální náplast. V tabulce 6 jsou použity shodné četnosti výskytu nežádoucích účinků u pediatrické populace jako v tabulce 5. Tabulka 6: Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů v klinických studií Nežádoucí účinky Třída orgánových Četnost systémů Velmi časté Časté Méně časté ( 1/10) Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy Závratě, Bolest hlavy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Nauzea, Zvracení, Zácpa, Průjem Pruritus Anorexie Insomnie, Somnolence, Úzkost, Deprese, Halucinace Tremor, Hypoestezie Respirační deprese Bolesti břicha, Bolesti v nadbřišku, Sucho v ústech Vyrážka, Hyperhidróza, Erytém Svalové spazmy Retence moči Periferní edém, Únava, Reakce v místě aplikace, Astenie Stav zmatenosti, Parestézie Mióza Vertigo Cyanóza Kontaktní dermatitis, Onemocnění kůže, Alergická dermatitida, Ekzém Syndrom z odebrání přípravku (abstinenční syndrom), Chřipce podobné onemocnění 12

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Pr íznaky Projevem předávkování fentanylu je zesílení jeho farmakologických účinků, z nichž nejvýznamnějším je respirační deprese. Léčba Pro zvládnutí respirační deprese je okamžitým opatřením odstranění náplasti a fyzická nebo verbální stimulace pacienta. Tyto zásahy lze kombinovat s následným podáním specifického antagonisty opioidů naloxonu. Respirační deprese při předávkování může přetrvávat déle než účinek antagonisty opioidů. Intervaly podání i.v. antagonisty musí být pečlivě uváženy, protože existuje riziko re-narkotizačního účinku opiátu, i když už je náplast odstraněna; opakovaná dávka, nebo podání kontinuální infúze naloxonu může být nezbytné. Odstranění narkotického účinku může být provázeno akutní bolestí a uvolněním katecholaminů. V takové situaci je nezbytné zajistit dýchání pacienta pomocí orotracheálního vzduchovodu nebo intubace, podání kyslíku a zahájení podpůrné nebo umělé plicní ventilace dle potřeby. Je nezbytné zajistit adekvátní tělesnou teplotu a příjem tekutin. Při těžké nebo přetrvávající hypotenzi je nutné posoudit případnou hypovolémii a stav upravit vhodným parenterálním přívodem tekutin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, opioidy ATC kód: N02AB03 Matrifen je transdermální náplast, která zajištuje kontinuální uvolňování fentanylu. Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní µ-receptor. Jeho hlavními farmakologickými účinky jsou tišení bolesti a sedace. Minimální účinné analgetické sérové koncentrace fentanylu u pacientů, kteří dosud opioidy nedostávali, se pohybují v rozmezí 0,3 až 1,5 ng/ml. V této skupině pacientů se frekvence výskytu nežádoucích účinků zvyšuje při překročení sérové koncentrace 2 ng/ml. Minimální účinná koncentrace i koncentrace způsobující nežádoucí účinky stoupají se zvyšující se tolerancí. Rychlost rozvoje tolerance se u jednotlivých pacientů velmi odlišuje. Pediatrická populace Bezpečnost transdermálního fentanylu byla hodnocena ve třech otevřených studiích u 289 pediatrických pacientů s chronickou bolestí od 2 let věku do 18 let věku, kdy 66 dětí bylo ve věku 2-6 let. V těchto studiích byla dávka 30 mg až 45 mg perorálního morfinu denně nahrazena jednou fentanylovou transdermální náplastí o síle 12 mikrogramů/hodinu. Startovací dávka 25 mikrogramů/hodinu a vyšší byla použita u 181 pacientů, kteří dříve užívali denně dávky opioidu více než 45 mg/dávku morfinu per os. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Fentanylová transdermální náplast zajišťuje kontinuální uvolňování fentanylu po dobu 72 hodin. 13

Absorpce Po prvním užití náplasti narůstají sérové koncentrace fentanylu postupně, ustáleného stavu je obvykle dosaženo mezi 12. a 24. hodinou a ten již zůstává relativně konstantní po zbytek 72hodinové aplikační doby (72hodinové dávkovací schéma). Při druhé 72hodinové aplikaci je dosaženo ustáleného stavu sérové koncentrace, který je v průběhu následných aplikací náplasti téže velikosti dále udržován. Absorpce fentanylu se může lišit v závislosti na užití jiných míst aplikace. O něco nižší (přibližně o 25 %) absorpce fentanylu byla pozorována při studiích na zdravých dobrovolnících po přiložení náplasti na hrudník ve srovnání s horní končetinou a zády. Distribuce Vazba fentanylu na plazmatické proteiny je 84 %. Biotransformace Fentanyl vykazuje lineární kinetiku biotransformace a je primárně metabolizován v játrech pomocí CYP3A4. Jeho hlavní metabolit, norfentanyl, je biologicky inaktivní. Eliminace Po odstranění fentanylové náplasti postupně klesají sérové koncentrace fentanylu přibližně o 50 % v rozmezí 13 22 hodin u dospělých, nebo v rozmezí 22 25 hodin u dětí. Kontinuální vstřebávání fentanylu z kůže je příčinou pomalejší eliminace přípravku ze séra ve srovnání s použitím i.v. infúze. Přibližně 75 % fentanylu je vylučováno do moči, převážně ve formě metabolitů, nemetabolizovaný podíl činí méně než 10 %. Asi 9 % dávky lze prokázat ve stolici, převážně ve formě metabolitů. Farmakokinetika u speciálních skupin pacientů Poruchy jaterní nebo ledvinové funkce mohou způsobit zvýšenou koncentraci fentanylu v séru. Starší, kachektičtí nebo oslabení pacienti mohou vykazovat sníženou clearance fentanylu, a to prodlužuje konečnou eliminaci přípravku (viz bod 4.2 a 4.4). Pediatrická populace V závislosti na tělesné hmotnosti se clearance (l/hod/kg) pediatrických pacientů se zdá být o 82 % vyšší u dětí ve věku 2-5 let a o 25 % vyšší u dětí ve věku 6-10 let ve srovnání s dětmi ve věku 11-16 let, u kterých je clearance přibližně stejná jako u dospělých. Tyto skutečnosti byly vzaty v úvahu při stanovení doporučených dávek pro dětské pacienty. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Preklinická data, založená na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity opakované dávky a genotoxicity, neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na zvířatech prokázaly snížení fertility a zvýšení mortality fétů u krys. Teratogenní účinek ale nebyl prokázán. Fentanyl nevykázal mutagenitu v testech na bakteriální kultuře a hlodavcích. Fentanyl podobně jako ostatní opioidy vykazuje in vitro mutagenní účinky v testu na savčí buněčné kultuře. Mutagenní potenciál v terapeutickém rozmezí se nezdá být pravděpodobným, tento účinek byl zjevný pouze při užití velmi vysokých koncentrací. Dlouhodobé studie karcinogenity nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dipropylenglykol Hyprolóza Dimetikon 350 Aminorezistentní dimetikon střední adhezivní Aminorezistentní hyperadhezivní dimetikon Ethylen-vinyl-acetátová membrána Krycí fólie pegoterátová silikonizovaná fólie 19 µm (PET) Odnímatelná ochranná fólie - fluoropolymerovaná pegoterátová fólie Inkoust 14

6.2 Inkompatibility Pro zabránění vzájemnému působení s adhezivní vlastností přípravku Matrifen se nedoporučuje používání krémů, olejů, pleťového mléka nebo pudru v místě přiložení náplasti. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Každá náplast je umístěna v zataveném sáčku z papíru, aluminia a polyakrylonitrilu (PAN). Velikosti balení: 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 16 a 20 náplastí Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Detailní informace jsou uvedeny v bodě 4.2 v části Způsob použití. Nejsou dostupná žádná data o bezpečnosti a farmakokinetice v závislosti na jiných místech aplikace. Zbytkové množství fentanylu v použitých transdermálních náplastech je vysoké. Použité transdermální náplasti mají být slepeny adhezivními plochami k sobě tak, aby nebyla odhalena propustná membrána, a náplast má být znehodnocena v souladu s bezpečnostními předpisy, předpisy na ochranu životního prostředí, v souladu s místními požadavky nebo vrácena do lékárny nebo nemocnice. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny nebo nemocnice. Před a po manipulaci s náplastí si vždy umyjte ruce vodou. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dánsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 12 mikrogramů/hodinu: 65/408/06-C 25 mikrogramů/hodinu: 65/409/06-C 50 mikrogramů/hodinu: 65/410/06-C 75 mikrogramů/hodinu: 65/411/06-C 100 mikrogramů/hodinu: 65/412/06-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 11. 10. 2006 / 17. 3. 2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 17.4.2015 15