SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls193197/2010 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Carvedilol Orion 6,25 mg, potahované tablety Carvedilol Orion 12,5 mg, potahované tablety Carvedilol Orion 25 mg, potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 6,25 mg, 12,5 mg nebo 25 mg carvedilolum. Pomocné látky: 25 mg/50 mg/100 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta 6,25 mg potahované tablety: bílé, oválné, s půlící rýhou na obou stranách, označené "6,25" na jedné straně. 12,5 mg potahované tablety: bílé, oválné, s půlící rýhou na obou stranách a označené "12,5" na jedné straně. 25 mg potahované tablety: bílé, oválné, s půlící rýhou na obou stranách a označené "25" na jedné straně. Tablety 6,25 mg, 12,5 mg a 25 mg lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Esenciální hypertenze Chronická stabilní angina pectoris Podpůrná léčba mírného až středně těžkého stabilizovaného srdečního selhání. 4.2 Dávkování a způsob podání Karvedilol je dostupný ve 3 silách: 6,25 mg, 12,5 mg a 25 mg Esenciální hypertenze: Karvedilol se může použít k léčbě hypertenze v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními antihypertensivy, hlavně s thiazidovými diuretiky. Doporučuje se dávkování jednou denně, nicméně maximální doporučená jednorázová dávka je 25 mg a doporučená maximální denní dávka je 50mg. Dospělí: Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg jednou denně během prvních 2 dnů. Poté se v léčbě pokračuje dávkou 25 mg/den. V případě nutnosti se dávka může postupně zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech. 1/13

Starší pacienti: Doporučená počáteční dávka při hypertenzi je 12,5 mg jednou denně, která může být pro léčbu dostatečná. Nicméně, je-li terapeutická odpověď při tomto dávkování neadekvátní, dávka se může postupně zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech. Chronická stabilní angina pectoris Dospělí: Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Poté se v léčbě pokračuje s dávkou 25 mg dvakrát denně. V případě nutnosti se dávka může dále postupně zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech. Doporučená maximální denní dávka je 100 mg v rozdělených dávkách (dvakrát denně). Starší pacienti: Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Poté se v léčbě pokračuje s dávkou 25 mg dvakrát denně, což je doporučená maximální denní dávka. Srdeční selhání Léčba mírného až závažného srdečního selhání spolu s konvenční základní terapií diuretiky, ACE inhibitory, digitalisem a/nebo vazodilatancii. Pacient by měl být klinicky stabilizovaný (žádná změna třídy v NYHAklasifikaci, neproběhla žádná hospitalizace kvůli srdečnímu selhání) a základní terapie musí být stabilizována nejméně 4 týdny před léčbou. Pacient by navíc měl mít redukovanou ventrikulární ejekční frakci levé komory a srdeční frekvence by měla být > 50 tepů/min a systolický krevní tlak > 85 mm Hg (viz bod 4.3). Počáteční dávka je 3,125 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pokud je počáteční dávka dobře tolerována, může se dávka karvedilolu zvyšovat v dvoutýdenních nebo delších intervalech, nejdříve na 6,25 mg dvakrát denně, pak na 12,5 mg dvakrát denně a následně na 25 mg dvakrát denně. Doporučuje se zvýšit dávku na nejvyšší hodnotu, kterou pacient toleruje. Doporučená maximální dávka je 25 mg podávána dvakrát denně u pacientů s hmotností nižší než 85 kg a 50 mg dvakrát denně u pacientů s hmotností nad 85 kg, za předpokladu, že srdeční selhání není závažné. Zvýšení dávky na 50 mg dvakrát denně je třeba provádět opatrně a pod pečlivým lékařským dohledem nad pacientem. Na začátku léčby nebo při zvyšování dávky může dojít k přechodnému zhoršení symptomů srdečního selhání obzvlášť u pacientů se závažným srdečním selháním a/nebo při vysokých dávkách diuretické terapie. Tento stav obvykle není důvodem pro přerušení terapie, ale dávka by se neměla zvyšovat. Po zahájení terapie karvedilolem nebo při zvyšování dávky je třeba aby pacienta sledoval lékař/kardiolog. Před každým zvýšením dávky je třeba provést vyšetření na přítomnost možných symptomů zhoršení srdečního selhání nebo příznaků nadměrné vazodilatace (tj. renální funkce, tělesná hmotnost, krevní tlak, srdeční frekvence a srdeční rytmus). Zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin se léčí zvýšením dávky diuretik a dávka karvedilolu by se neměla zvyšovat dokud pacient nebude stabilizován. Pokud se objeví bradykardie nebo dojde k prodloužení AV vedení, je třeba nejprve monitorovat hladinu digoxinu. Příležitostně může být nutné snížit dávku karvedilolu nebo celou léčbu dočasně přerušit. I v těchto případech je často možné úspěšně pokračovat v titraci dávky karvedilolu. V případě přerušení léčby karvedilolem na dobu přesahující dva týdny, je třeba ji znovu zahájit podáváním 3,125 mg dvakrát denně a dávku postupně zvyšovat v souladu s výše uvedeným doporučením. Renální insuficience. Dávka se musí u každého pacienta stanovit individuálně, ale podle farmakokinetických parametrů neexistují důkazy pro nutnost úpravy dávky karvedilolu u pacientů s ledvinovým selháním. 2/13

Mírná jaterní dysfunkce. Může být potřebná úprava dávky. Děti a dospívající (< 18 let). Nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti karvedilolu. Starší pacienti: Starší pacienti mohou být citlivější na účinky karvedilolu a je třeba je monitorovat pečlivěji. Stejně jako u ostatních beta-blokátorů a obzvláště u pacientů s onemocněním koronárních cév je třeba karvedilol vysazovat postupně (viz bod 4.4). Způsob podání. Tablety se nemusí užívat s jídlem. Nicméně u pacientů se srdečním selháním se doporučuje užívat karvedilol s jídlem, aby se umožnila pomalejší absorpce a snížilo se riziko ortostatické hypotenze. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na karvedilol nebo na kteroukoli pomocnou látku Nestabilní / dekompenzované srdeční selhání Klinicky významná jaterní dysfunkce AV blok druhého nebo třetího stupně (bez pacemakeru) Těžká bradykardie (<50 tepů/min) Kardiogenní šok Sick sinus syndrom (včetně sinoatrialních bloků) Těžká hypotenze (systolický krevní tlak pod 85 mmhg) Bronchospazmus nebo astma v anamnéze Metabolická acidóza Neléčený feochromocytom Současná intravenózní terapie verapamilem nebo diltiazemem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Chronické kongestivní srdeční selhání Karvedilol by se měl podávat hlavně společně s diuretiky, ACE inhibitory, digitalisem a/nebo s vazodilatancii. Terapii je možné zahájit jen v případě, že pacient je stabilizován na běžné základní terapii po dobu nejméně 4 týdnů. Dekompenzovaní pacienti musí být re-kompenzováni. Pacienty se závažným srdečním selháním, deplecí solí a objemu tekutin, starší pacienty nebo pacienty s nízkým výchozím krevním tlakem je třeba monitorovat přibližně 2 hodiny po první dávce nebo po zvýšení dávky, protože může dojít k hypotenzi. U pacientů s chronickým srdečním selháním může při zvyšování dávek karvedilolu docházet k intenzifikaci srdečního selhání nebo k retenci tekutin. V takovém případě by mělo být zvýšeno dávkování diuretik a dávkování karvedilolu se nesmí zvyšovat, pokud se klinický stav nestabilizuje. V některých případech může být nezbytné snížit dávku karvedilolu nebo jeho užívání dočasně přerušit. Podobné komplikace ovšem nevylučují další úspěšné podávání karvedilolu. Při současném podávání karvedilolu a digitalisu je nutno brát v úvahu, že digitalis i karvedilol prodlužují atrioventrikulární vedení (viz bod 4.5). Renální funkce při kongestivním srdečním selhání Během léčby karvedilolem bylo u pacientů se srdečním selháním a s nízkým krevním tlakem (systolický < 100 mm Hg), ischemickou chorobou srdeční a generalizovanou aterosklerózou a/nebo u pacientů s renální nedostatečností pozorováno reverzibilní zhoršení funkce ledvin. U pacientů se srdečním selháním a s uvedenými rizikovými faktory je třeba během titrace dávky karvedilolu monitorovat funkci ledvin. 3/13

Pokud dojde k významnému zhoršení funkce ledvin, musí se dávka karvedilolu snížit nebo se terapie musí přerušit. Dysfunkce levé komory následně po akutním infarktu myokardu Před zahájením léčby karvedilolem musí být pacient klinicky stabilní a musí po dobu nejméně 48 předchozích hodin užívat ACE inhibitory. Dávka ACE inhibitoru musí být ustálená po dobu nejméně 24 hodin. Chronické obstrukční onemocnění plic U pacientů trpících chronickým obstrukčním onemocněním plic s bronchospastickou složkou, kteří nejsou léčeni perorálními nebo inhalačními terapeutiky, se karvedilol může používat jen tehdy, pokud předpokládaný úspěch převažuje nad potenciálním rizikem. U pacientů se sklonem k bronchospazmu mohou nastat poruchy dýchání jako následek možného zvýšení odporu v dýchacích cestách. Pacient musí být při zahájení léčby a během zvyšování dávek karvedilolu sledován a při náznaku bronchospazmu během léčby musí být dávka karvedilolu snížena. Diabetes Opatrnosti je třeba při užívání karvedilolu u pacientů s diabetes mellitus vzhledem k tomu, že první příznaky akutní hypoglykemie mohou být maskovány nebo oslabeny. U pacientů s chronickým srdečním selháním a diabetem může být použití karvedilolu spojeno se zhoršením regulace krevní glukózy. Proto je nutné diabetické pacienty užívající karvedilol pečlivě monitorovat pravidelným měřením glukózy v krvi a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci (viz bod 4.5). Tyreotoxikóza Karvedilol může maskovat příznaky a projevy tyreotoxikózy. Bradykardie Karvedilol může vyvolat bradykardii. Pokud tepová frekvence poklesne na méně než 55 úderů za minutu a objeví-li se symptomy spojované s bradykardií, je třeba snížit dávku karvedilolu. Současné užívání s blokátory kalciového kanálu Když se karvedilol užívá současně s blokátory kalciového kanálu, jako je verapamil a diltiazem, nebo s jinými antiarytmiky, konkrétně s amiodaronem, musí se monitorovat pacientův krevní tlak a EKG. Je třeba se vyhnout intravenóznímu současnému podávání (viz bod 4.5). Kontaktní čočky Uživatelé kontaktních čoček by měli být poučeni o možnosti snížené lakrimace. Hypersenzitivita Pozornost je třeba při podávání karvedilolu věnovat pacientům s anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí a pacientům podstupujícím desensibilizační terapii, protože beta-blokátory mohou zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak závažnost anafylaktických reakcí. Lupenka Pacienti kteří mají v anamnéze onemocnění lupenkou spojené s terapií beta-blokátory mohou užívat karvedilol pouze po zvážení poměru mezi rizikem a úspěšností léčby. Periferní cévní onemocnění Karvedilol je nutno používat opatrně u pacientů s periferním cévním onemocněním, neboť betablokátory mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy arteriální insuficience. Raynaudův syndrom 4/13

Karvedilol musí být používán s opatrností u pacientů s poruchami periferního oběhu (např. Raynaudův syndrom), jelikož může dojít k exacerbaci symptomů. Pomalí metabolizátoři debrisochinu Pacienty, kteří jsou pomalými metabolizátory debrisochinu, je třeba při zahajování terapie pozorně monitorovat (viz bod 5.2). Pacienti se srdeční blokádou prvního stupně Kvůli svému negativně dromotropnímu působení by měl být karvedilol používán s opatrností u pacientů se srdeční blokádou prvního stupně. Feochromocytom U pacientů s feochromocytomem je nutno podat alfa-blokátor před použitím beta-blokátoru. Přesto že karvedilol má jak alfa- tak beta-blokující farmakologický účinek, nejsou zkušenosti s jeho používáním za těchto podmínek. Proto je při předepisování karvedilolu pacientům, u nichž je podezření na feochromocytom, nutná opatrnost. Prinzmetalova angina pectoris Léky s neselektivní beta-blokující aktivitou mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris. U těchto pacientů nejsou klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu, nicméně alfablokující účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům s podezřením na Printzmetalovu anginu pectoris. Anestézie a větší chirurgické zásahy Opatrnost je nutná u pacientů podrobujících se chirurgickému zákroku, neboť dochází k synergickému působení negativně inotropního a hypotenzního účinku karvedilolu a anestetik. Příznaky z vysazení Stejně jako ostatní beta-blokátory se karvedilol nemá náhle vysazovat. Platí to zvláště pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční. Terapie karvedilolem se musí ukončovat postupně během dvou týdnů, např. snižováním denní dávky na polovinu každé tři dny. V případě potřeby je třeba současně zahájit náhradní terapii kvůli prevenci exacerbace anginy pectoris. Další Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem se karvedilol nesmí podávat pacientům s labilní nebo sekundární hypertenzí, ortostázou, akutním zánětlivým srdečním onemocněním, hemodynamicky relevantní obstrukcí srdeční chlopně nebo výtoku krve, s konečným stádiem periferního arteriálního onemocnění, současnou léčbou antagonisty alfa1 a alfa 2 receptorů. Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léky snižující hladinu katecholaminů Pacienti užívající léky s beta blokujícím účinkem spolu s léky snižujícími hladinu katecholaminů (např. reserpin a inhibitory monooxidázy) musejí být pečlivě sledováni z hlediska výskytu příznaků hypotenze a/nebo závažné bradykardie. Digoxin Po současném užití karvedilolu a digoxinu dochází ke zvýšení hladiny digoxinu v krvi přibližně o 15%. Digoxin i karvedilol zpomalují AV vedení. Doporučuje se proto zvýšené sledování hladiny digoxinu na začátku léčby a při přerušení léčby karvedilolem. 5/13

Cyklosporin Bylo zjištěno mírné zvýšení průměrných koncentrací cyklosporinu po podání zahajovací dávky karvedilolu 21 pacientům po transplantaci trpícím chronickou vaskulární rejekcí. Asi u 30% pacientů musela být dávka cyklosporinu snížena, aby jeho udržovací koncentrace zůstaly vterapeutickém rozmezí, u ostatních pacientů nebylo žádné přizpůsobení nutné. V průměru byla dávka cyklosporinu snížena asi o 20%. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě v přizpůsobení dávky se doporučuje po zahájení léčby karvedilolem pečlivé sledování koncentrací cyklosporinu a přizpůsobení dávky v případě potřeby. Inzulín a perorální hypoglykemika Látky s beta blokujícím působením mohou zesílit účinek snižující hladinu krevního cukru inzulínu a perorálních hypoglykemik. Symptomy hypoglykémie mohou být maskované nebo zeslabené (zvláště tachykardie). U pacientů užívajících inzulín nebo perorální hypoglykemika se proto doporučuje pravidelné sledování hladiny krevní glukózy. Léky indukující nebo inhibující enzymy cytochromu P 450 Pacienti užívající léčivé přípravky, které indukují (např. rifampicin a barbituráty) nebo inhibují (např. cimetidin, ketokonazol, fluoxetin, haloperidol, verapamil, erytromycin) enzymy cytochromu P450, musí být během současné terapie karvedilolem pečlivě monitorováni, protože sérové koncentrace karvedilolu mohou být sníženy induktory enzymů a zvýšeny inhibitory enzymů. Rifampicin snižuje plazmatické koncentrace karvedilolu o asi 70%. Cimetidin zvyšuje AUC o asi 30%, ale nevyvolává žádné změny Cmax. Opatrnost může být nutná u pacientů léčených induktory oxidáz se smíšenou funkcí, např. rifampicinem, neboť mohou snižovat sérovou hladinu karvedilolu. Stejná opatrnost je nutná v případě podávání inhibitorů oxidáz se smíšenou funkcí, např. cimetidinu, neboť sérové hladiny karvedilolu se mohou zvyšovat. Přesto, na základě relativně malého účinku cimetidinu na hladiny karvedilolu, je pravděpodobnost nějaké klinicky významné interakce minimální. Antiarytmika a blokátory kalciových kanálů Izolované případy převodních poruch, vzácně s poruchou hemodynamiky, byly pozorovány u pacientů užívajících karvedilol a (perorálně) diltiazem, verapamil a/nebo amiodaron. Stejně jako u ostatních betablokátorů je třeba při současném užívání blokátorů kalciových kanálů verapamilového nebo diltiazemového typu pečlivě monitorovat EKG a krevní tlak kvůli zvýšenému riziku poruch AV vedení anebo riziku srdečního selhání (synergický účinek). Pečlivé monitorování je třeba provádět při současném podávání karvedilolu buď s antiarytmiky I. třídy nebo amiodaronu (perorálně). U pacientů užívajících amiodaron byla krátce po zahájení léčby beta-blokátory zaznamenána bradykardie, zástava srdce a ventrikulární fibrilace. V případě současné intravenózní terapie antiarytmiky třídy Ia nebo Ic existuje riziko srdečního selhání. Dihydropyridiny. Podávání dihydropyridinových preparátů a karvedilolu je třeba provádět za pečlivého dohledu, protože bylo hlášeno srdeční selhání a závažná hypotenze. Ostatní antihypertenziva. Karvedilol může potencovat účinky dalších současně podávaných antihypertenziv (například antagonistů 1-receptoru) a léčivých přípravků s vedlejšími antihypertenzními účinky, například barbiturátů, fenothiazinů, tricyklických antidepresiv, vazodilatancií a alkoholu. Klonidin. Současné užívání klonidinu s léky s beta-blokujícím působením může zesílit účinek snižující krevní tlak a zpomalující srdeční rytmus. Při přerušování kombinované léčby s karvedilolem a klonidinem je třeba karvedilol vysazovat několik dnů před postupným snižováním dávky klonidinu. Inhalační anestetika. 6/13

Je třeba věnovat zvýšenou pozornost potenciálně negativně inotropním a hypotenzním interakcím karvedilolu a anestetik ve spojitosti s anestézií. NSAID, estrogeny a kortikosteroidy. Antihypertenzní účinek karvedilolu se snižuje v důsledku retence vody a sodíku. Sympatomimetika s alfa-mimetickými a beta-mimetickými účinky. Riziko hypertenze a nadměrné bradykardie. Ergotamin. Zvýšená vazokonstrikce. Nervosvalové blokátory. Zvýšený neuromuskulární blok. 4.6 Těhotenství a kojení Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici. Zkoušky na zvířatech neprokázaly, že by měl karvedilol účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj (viz bod 5.3.). Potenciální riziko pro člověka není známo. Karvedilol by neměl být během těhotenství užíván, pokud potenciální riziko převažuje nad přínosem léčby. Beta-blokátory snižují placentární perfuzi, což může vést k intrauterinnímu úmrtí plodu, k porodům nevyvinutých plodů a k předčasným porodům. Kromě toho se u plodu a novorozence mohou objevit nežádoucí reakce (zvláště hypoglykémie, bradykardie, dechový útlum a hypotermie). U novorozence během postnatálního období existuje zvýšené riziko srdečních a plicních komplikací. V reprodukčních studiích na zvířatech nebyl prokázán teratogenní účinek karvedilolu (viz bod 5.3). Těhotné ženy by karvedilol měly užívat jen tehdy, jestliže potenciální přínos pro matku převyšuje potenciální riziko pro plod/ novorozence. Léčba by se měla ukončit 2-3 dny před očekávaným porodem. Pokud to není možné, je třeba novorozence v průběhu prvních 2-3 dní života monitorovat. Karvedilol je lipofilní a podle výsledků studií na kojících zvířatech se karvedilol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Není známo, zda se do mléka vylučuje také karvedilol. Kojení proto není u matek užívajících karvedilol doporučeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Žádné studie zkoumající účinky karvedilolu na schopnost pacienta řídit a ovládat stroje nebyly provedeny. Vzhledem k individuálně variabilním účinkům (např. závratě, únava), může být schopnost řídit, ovládat stroje a pracovat bez pevné podpory porušena. To platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávek, při změně přípravku a v kombinaci s alkoholem. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky se většinou vyskytují při zahájení léčby. Frekvence nežádoucích účinků není na dávce závislá, s výjimkou závratí, poruch vidění, bradykardie a zhoršení srdečního selhávání. Riziko většiny nežádoucích účinků karvedilolu je podobné u všech indikací. Výjimky jsou popsány pod tabulkou. Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až < 1/10); Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); 7/13

Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); Velmi vzácné (< 1/10 000) ; Není známo (z dostupných údajů nelze určit). Infekce a zamoření krve a lymfatického systému imunitního systému metabolismu a výživy Psychické poruchy nervového systému oka Srdeční poruchy Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Bronchitida Pneumonie Infekce horních cest dýchacích Infekce močového traktu Anémie Trombocytopenie Leukopenie Závrať, bolest hlavy Srdeční selhání Zvýšení hmotnosti Hypercholesterolémie Narušení kontroly krevního cukru (hypergly-kémie hypoglykémie) u pacientů s preexistujícím diabetes mellitus Hypervolémie Přetížení tekutinou Deprese Depresivní nálady zraku Snížení tvorby slz (suché oči) Podráždění očí Bradykardie spánku Presynkopy Synkopy Parestézie AV blok, Angina pectoris Snížení srdeční kontraktility (při titraci dávky) Hypersenziti vita (alergické reakce), Cévní poruchy Hypotenze Ortostatická hypotenze 8/13

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestiná lní poruchy jater a žlučových cest kůže a podkožní tkáně svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně ledvin a močových cest reprodukčního periferní cirkulace (studené končetiny, periferní cévní onemocnění, zhoršení intermitentních klaudikací a Raynaudova onemocnění) Dyspnoe Astma (u predisponovaný ch pacientů) Plicní edém Nausea Průjem Zvracení Dyspepsie Bolest břicha Bolest končetin Renální selhání Renální funkční abnormality u pacientů difuzním cévním onemocněním a/nebo sníženou funkcí ledvin) Potíže s močením Kožní reakce (např. alergická vyrážka, dermatitida, kopřivka, svědění, kožní léze podobné lupence a lichen planus) Alopecie Erektilní dysfunkce Nosní kongesce Zácpa Sucho v ústech Zvýšení sérových transamináz Inkontinence u žen 9/13

systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Asténie (únava) Edémy Bolest Závratě, synkopy, bolest hlavy a asténie jsou obvykle mírné a pravděpodobně se objeví na počátku léčby. U pacientů s kongestivním chronickým srdečním selháním se může během titrace dávky karvedilolu vyskytnout zhoršení srdečního selhání a retence tekutiny (viz bod 4.4.). Srdeční selhání je často hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených placebem i karvedilolem (14,5% a 15,4%, u pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu). Reverzibilní zhoršení renální funkce bylo pozorováno při léčbě karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním selháním a nízkým krevním tlakem, ischemickou chorobou srdeční a difúzním cévním onemocněním a/nebo sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.4.). Díky působení třídy beta-blokátorů je také možné, že se projeví i skrytý diabetes, zatímco manifestní diabetes a regulace glukózy v krvi se mohou zhoršit. U žen může karvedilol způsobit močovou inkontinenci, která se vyřeší po ukončení léčby. 4.9 Předávkování Příznaky. Předávkování může způsobit závažnou hypotenzi, bradykardii, srdeční selhání, kardiogenní šok a zástavu srdce. Mohou se rovněž vyskytnout respirační problémy, bronchospasmus, zvracení, útlum vědomí a křeče. Léčba. Kromě normálních terapeutických postupů se musí monitorovat základní životní funkce, a v případě potřeby pacienta umístit na jednotce intenzivní péče. Lze provést následující podpůrná opatření: Atropin: 0,5-2 mg intravenózně (k léčbě těžké bradykardie). Glukagon: nejdříve 1-10 mg intravenózně, následně v případě potřeby pomalá infuze 2 5 mg/hodinu (k udržení kardiovaskulárních funkcí). Sympatomimetika podle jejich účinnosti a hmotnosti pacienta: dobutamin, isoprenalin nebo adrenalin. Pokud je potřebný pozitivně inotropní účinek, je třeba uvážit inhibitory fosfodiesterázy (PDE). Pokud je periferní vazodilatace dominantním příznakem předávkování, pacientovi se musí podat noradrenalin nebo norfenefrin. U pacienta je třeba průběžně monitorovat cirkulaci. Má-li pacient bradykardii neodpovídající na farmakoterapii, je třeba zahájit terapii kardiostimulátorem. Pro léčbu bronchospasmu se pacientovi musí podat beta-sympatomimetika (jako aerosol nebo intravenózně, pokud aerosol neposkytuje dostatečný účinek) nebo theofyllin intravenózně. Jestliže má pacient křeče, může se podat diazepam nebo klonazepam v pomalé intravenózní injekci. Karvedilol se vysoce váže na plazmatické bílkoviny, a proto nemůže být eliminován dialýzou. Důležité! V případech závažného předávkování, kdy je pacient v šoku, by podpůrná léčba měla trvat dostatečně dlouhou dobu, protože eliminace a redistribuce karvedilolu bude pravděpodobně pomalejší než normálně. Délka trvání léčby antidoty závisí na závažnosti předávkování; podpůrná léčba musí pokračovat až do stabilizace stavu pacienta. 10/13

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: blokátory beta- a alfa 1 -receptorů ATC kód: C07AG02 Karvedilol je vazodilatační neselektivní beta-blokátor, který snižuje periferní cévní odpor selektivní blokádou alfa1-receptoru a potlačuje renin-angiotenzinový systém prostřednictvím neselektivní betablokády. Plazmatická aktivita reninu se snižuje a retence tekutin se vyskytuje vzácně. Karvedilol nemá žádnou vlastní sympatomimetickou aktivitu (ISA). Podobně jako propranolol má membráno-stabilizační vlastnosti. Karvedilol je racemátem dvou stereoizomerů. Na živočišných modelech bylo zjištěno, že oba enanciomery mají alfa-adrenergní blokující účinek. Neselektivní blokáda beta 1 - a beta 2 -adrenoceptoru se přičítá hlavně S(-)enanciomeru. Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitů byly prokázány v živočišných studiích in vitro a in vivo a na řadě typů lidských buněk in vitro. U pacientů s hypertenzí není snížení krevního tlaku spojeno se současným zvýšením periferní rezistence tak, jak bylo pozorováno u čistých beta-blokátorů. Tepová frekvence je mírně snížena. Tepový objem zůstává nezměněn. Průtok krve ledvinami a renální funkce zůstávají normální stejně jako periferní průtok krve, a proto jsou jen vzácně pozorovány studené končetiny, často vídané u beta-blokátorů. U hypertenzních pacientů karvedilol zvyšuje koncentraci norepinefrinu v plazmě. Při dlouhodobé léčbě pacientů s anginou pectoris byl u karvedilolu pozorován antiischemický účinek a schopnost zmírňovat bolest. Hemodynamické studie prokázaly, že karvedilol snižuje ventrikulární pre- a after- load. U pacientů s dysfunkcí levé komory nebo městnavým srdečním selháním má karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a ejekční frakci a rozměry levé komory. Karvedilol nemá negativní účinek na profil sérových lipidů ani elektrolyty. Poměr HDL (high-density lipoproteins) a LDL (low-density lipoproteins) zůstává normální. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Obecný popis. Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného karvedilolu je přibližně 25%. Plazmatické hladiny dosahují maxima asi 1 hodinu po podání. Mezi dávkou a plazmatickou koncentrací existuje lineární korelace. U pacientů s pomalou hydroxylací debrisochinu se plazmatické koncentrace karvedilolu zvýšily až 2-3 -krát ve srovnání s rychlými metabolizátory debrisochinu. Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost, ačkoliv doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace je prodloužena. Karvedilol je vysoce lipofilní látka. Přibližně 98 % až 99 % karvedilolu se váže na plazmatické proteiny. Jeho distribuční objem je přibližně 2 l/kg. First pass efekt po perorálním podání je přibližně 60 75 %. Průměrný eliminační poločas karvedilolu se pohybuje v rozmezí od 6 do 10 hodin. Plazmatická clearance je přibližně 590 ml/min. K eliminaci dochází hlavně žlučí. Primární cestou exkrece karvedilolu je stolice. Malá část je eliminována ledvinami ve formě metabolitů. Bylo zjištěno, že karvedilol je významnou měrou metabolizován na různé metabolity, které se eliminují převážně žlučí. K metabolizaci karvedilolu v játrech dochází hlavně oxidací aromatického kruhu a glukuronidací. Demetylací a hydroxylací na fenolovém kruhu vznikají tři aktivní metabolity s beta 11/13

blokujícím působením. V porovnání s karvedilolem mají tyto tři aktivní metabolity slabý vazodilatační účinek. Na základě preklinických studií bylo zjištěno, že beta blokující působení 4'- hydroxyfenolmetabolitu je 13 krát větší než u karvedilolu. Koncentrace metabolitu jsou však u lidí asi 10-krát nižší než koncentrace karvedilolu. Dva z hydroxykarbazolových metabolitů karvedilolu jsou vysoce účinnými antioxidancii s 30-80 násobnou účinností oproti karvedilolu. Vlastnosti u pacientů. Na farmakokinetiku karvedilolu má vliv věk; plazmatické koncentrace karvedilolu jsou u starších osob přibližně o 50% vyšší v porovnání s mladými. Ve studii prováděné s pacienty s jaterní cirhózou byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší a distribuční objem třikrát vyšší než u zdravých osob. U některých hypertenzních pacientů s mírnou (clearance kreatininu 20-30 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu < 20 ml/min) insuficiencí ledvin bylo v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin pozorováno zvýšení plazmatických koncentrací karvedilolu přibližně o 40 55 %. Ve výsledcích však byla velká variabilita. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie na potkanech a myších nezjistily kancerogenní potenciál karvedilolu v dávkách 75 mg/kg a 200 mg/kg (38 100-násobné maximální denní dávka pro člověka). Karvedilol neprokázal mutagenní potenciál ve studiích prováděných na savcích ani jiných živočiších in vitro či in vivo. Po podání vysokých dávek karvedilolu březím samicím potkanů ( 200 mg/kg = 100 násobná maximální denní dávka pro člověka) byly pozorovány nežádoucí účinky na těhotenství a plodnost. Fyzický růst a vývoj plodu byly při dávkách 60 mg/kg ( 30 násobná maximální denní dávka pro člověka) opožděny. Embryotoxicita (zvýšená úmrtnost po implantaci embrya) se objevila, ale nebyly zjištěny žádné deformace při podání dávky 200 mg/kg potkanům a 75 mg/kg králíkům (38 100 násobná maximální denní dávka pro člověka). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Krospovidon Povidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Triethyl-citrát Makrogol (8000) Polydextrosa 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 12/13

3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Plastová lahvička (HDPE) s uzávěrem z polypropylenu nebo blistr (PVC/Al) Velikosti balení: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 a 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Carvedilol Orion 6,25 mg: Carvedilol Orion 12,5 mg: Carvedilol Orion 25 mg: 77/242/07-C 77/243/07-C 77/244/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 11.4.2007 / 13.5.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 10.11.2010 13/13