SPRÁVNÁ KLINICKÁ PRAXE PŘI PROVÁDĚNÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ LÉČIV A JEJÍ UPLATNĚNÍ V RÁMCI PRÁVNÍ ÚPRAVY ČLENSKÝCH STÁTŮ EVROPSKÉ UNIE

SPRÁVNÁ KLINICKÁ PRAXE PŘI PROVÁDĚNÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ LÉČIV A JEJÍ UPLATNĚNÍ V RÁMCI PRÁVNÍ ÚPRAVY ČLENSKÝCH STÁTŮ EVROPSKÉ UNIE strana 1 z 11

Pavel Strnad, PhD. advokátní kancelář Polverini Strnad, Týnská 12, 110 00, Praha 1, tel. č.: 224 217 485, fax: 224 217 485, e-mail: pavel.strnad@ak-ps.cz JUDr. Šárka Špeciánová advokátní kancelář Polverini Strnad Správná klinická praxe upravuje standardní postup při provádění klinického hodnocení léčiv, díky kterému je možné zajistit dle předem vymezených podmínek v protokolu a v dalších dokumentech ochranu subjektům hodnocení a získání věrohodných výsledků. Jedním z cílů při přijetí Správné klinické praxe bylo též vytvořit úpravu, která umožní vzájemně akceptovat výsledky vzešlé z klinického hodnocení léčiv. Účelem tohoto článku je poskytnout informaci o uplatnění těchto principů v rámci právní úpravy členských států Evropské Unie. Klíčová slova: klinické hodnocení léčiv, Správná klinická praxe (GCP), Směrnice 2001/20/ES, Směrnice 2005/28/ES, Helsinská deklarace o etických zásadách pro lékařský výzkum za účasti lidských subjektů. Úvod Klinické hodnocení je nedílnou součástí vývoje nových léčiv, ale i výzkum starších léčiv ve světle nových vědeckých poznatků. Klinická hodnocení organizují nejčastěji výrobci léčiv, ale bývají také součástí výzkumných záměrů akademických pracovišť. Není sporu o tom, že při provádění klinického hodnocení léčiv je třeba zajistit bezpečnost osob (subjektů hodnocení), které vyjádřily souhlas s účastí na provádění klinického hodnocení, zajistit ochranu jejich lidských práv a důstojnosti ale stejně důležité je získání věrohodných výsledků. Klinické hodnocení je složitý proces na jehož provádění se podílí mnoho subjektů. Je proto zapotřebí zajistit jejich koordinaci a spolupráci definováním nezbytných postupů a pravidel pro provádění klinického hodnocení léčiv. Definování pravidel správné klinické praxe, o kterých bude dále pojednáno, umožňuje, aby všichni odborníci a jednotlivci, účastnící se na návrhu, zahájení, provádění a předkládání zpráv klinických hodnocení, používali stejné normy a tak byly podmínky provádění a získané výsledky srovnatelné. Klinické hodnocení léčiv Nezbytným stupněm při vývoji nového léčiva je provedení klinického hodnocení zahrnujícího účast subjektů hodnocení. Celosvětová diskuse vedla k přijetí úpravy, která má za cíl sladit podmínky pro vývoj léků. Použijeme-li definici uvedenou ve Směrnici 2001/20/ES, o které bude více pojednáno v další části, klinické hodnocení je jakékoliv zkoumání prováděné na lidských subjektech za účelem objevit či ověřit klinické, farmakologické a/nebo jiné farmakodynamické strana 2 z 11

účinky jednoho nebo více hodnocených léčivých přípravků a/nebo zjistit nežádoucí účinky jednoho či více hodnocených léčivých přípravků a/nebo studovat absorbci, distribuci, metabolismus a vylučování jednoho nebo více hodnocených léčivých přípravků s cílem přesvědčit se o jeho či jejich bezpečnosti a/nebo účinnosti. Klinické hodnocení může být prováděno buď v jednom či ve více místech, a v jedné nebo více zemích. Již v úvodu tohoto článku by bylo vhodné se zmínit i o multicentrickém klinickém hodnocení, neboť tato forma klinického hodnocení je v současné době převažující. Toto klinické hodnocení je prováděné podle jednoho protokolu, ve stejném uspořádání, ale ve více než jednom místě, a tedy i více než jedním zkoušejícím, přičemž místa hodnocení se mohou nacházet v jednom členském státu, v několika členských státech a/nebo v členských státech i v třetích zemích. Správná klinická praxe Od roku 1991 jednala International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, tzv. Harmonizační komise ICH GCP. Byly diskutovány a vytvořeny podmínky pro obdobný a srovnatelný vývoj léčiv na celém světě přijetím Směrnice správné klinické praxe (Good Clinical Practise) E6 ICH GCP 1996. Cílem této úpravy bylo zajistit standardní postup při provádění klinického hodnocení léčiv, zajistit dle předem vymezených podmínek v protokolu a dalších dokumentech ochranu subjektům hodnocení. Jedním z cílů této směrnice bylo též vytvořit úpravu, která umožní vzájemně akceptovat výsledky vzešlé z klinického hodnocení léčiv, tj. údaje o bezpečnosti a účinnosti aplikace léčiva u subjektu hodnocení apod. Ve většině vyspělých zemí byla tato úprava přijata s účinností od 1. ledna 1997. Tento dokument rovněž odsouhlasil Výbor pro humánní léčivé přípravky Evropské agentury pro hodnocení léčivých přípravků (European Agency for the Evaluation of Medical Products - EMEA) a byl zveřejněn jako Směrnice E6. Postup při provádění klinického hodnocení léčiv podle této směrnice zajišťuje, že celosvětově nebude docházet k zásadním odlišnostem při provádění klinického hodnocení léčiv. Došlo ke všeobecnému konsensu v přijímání výsledků klinických hodnocení prováděných pro účely registrace nových léčiv, pokud tato klinická hodnocení jsou prováděna podle Směrnice E6 ICH GCP 1996. Směrnice E6 ICH GCP 1996 je považována za celosvětově uznávaný standard pro provádění klinického hodnocení léčiv, pro výrobu hodnocených léčiv či jejich dovoz. Tato směrnice se též zabývá základními dokumenty pro provádění klinického hodnocení léčiv a jejich archivací. Taktéž uvádí potřebu zajistit dohled nad prováděním klinického hodnocení léčiv, tak, aby byl celý tento proces pod dokladovanou kontrolou. Závaznost této směrnice vychází z její právní implementace. strana 3 z 11

V Evropské unii je tato směrnice implementována v závazné podobě do právních řádů jednotlivých členských zemí. Směrnice 2001/20/ES V Evropské unii došlo k právní implementaci správné klinické praxe E6 ICH GCP 1996 prostřednictvím Směrnice 2001/20/ES, která vyžaduje přijetí zásad správné klinické praxe a podrobných pokynů, které jsou s nimi v souladu, minimálních požadavků na povolení výroby nebo dovozu hodnocených léčivých přípravků a podrobných pokynů k dokumentaci klinického hodnocení. Směrnice Evropského Parlamentu a Rady 2001/20/ES o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se uplatňování klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků byla přijata dne 4. dubna 2001. Byl tak položen základ pro právní aplikaci Směrnice správné klinické praxe ICH GCP 1996 v celé Evropské unii. Správná klinická praxe je touto směrnicí definována jako soubor mezinárodně uznávaných etických a vědeckých požadavků na jakost, které musí být dodržovány při navrhování, provádění, zaznamenávání a předávání zpráv o klinickém hodnocení s účastí lidských subjektů. Dodržování této správné klinické praxe zaručuje ochranu práv, bezpečnosti a kvality života subjektů hodnocení a věrohodnost výsledků klinického hodnocení. Doslovná definice správné klinické praxe ze Směrnice 2001/20/ES byla přijata do úpravy zákona č. 79/1997 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších předpisů. Obsah Směrnice 2001/20/ES byl rovněž převzat do úpravy zákona č. 79/1997 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších předpisů a rovněž do prováděcí vyhlášky č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiva, ve znění pozdějších předpisů. 1 Namátkou lze uvést, že právní úprava obsažená v této vyhlášce přímo uvádí povinnosti zkoušejícího v rámci správné klinické praxe (zkoušející zajišťuje, aby všechny spolupracující osoby na klinickém hodnocení léčiv byly dostatečně zkušené a přiměřeně kvalifikované; vede písemnou evidenci osob, které pověřil prováděním úkolů podstatných pro průběh klinického hodnocení; zajišťuje, že subjektu hodnocení je poskytnuta přiměřená lékařská péče v případě nežádoucí příhody atd.). Směrnice 2005/28/ES 1 Jak již napovídá samotný název prováděcí vyhlášky k zákonu o léčivech, tato vyhláška obsahuje podrobnou úpravu správné klinické praxe. Touto úpravou Česká republika již před vstupem do Evropské unie zajistila provádění klinického hodnocení dle správné klinické praxe s účinností ode dne jejího vyhlášení, tj. ode dne 8. prosince 2000. strana 4 z 11

Směrnici 2001/20/ES doplňuje resp. blíže rozvádí Směrnice Komise 2005/28/ES ze dne 8. dubna 2005, kterou se stanoví zásady a pokyny pro správnou klinickou praxi týkající se hodnocených humánních léčivých přípravků a také požadavky na povolení výroby či dovozu takových přípravků (dále jen Směrnice 2005/28/ES). Členským státům EU je uloženo uvést právní a správní předpisy do souladu s touto směrnicí nejpozději do dne 29. ledna 2006. Je proto na legislativní úpravě jednotlivých členských států Evropské unie, jakým způsobem zabezpečí prosazení principů zmíněných ve Směrnici 2005/28/ES do národní legislativy. Etické aspekty správné klinické praxe V dokumentech upravujících provádění výzkumu obecně na lidských jedincích je upraven základní etický princip o přednosti zájmů subjektů hodnocení nad zájmy vědy a společnosti. Tento princip byl porušen zejména v době 2. světové války nacistickým režimem prováděním zrůdných pokusů na lidech, což se promítlo i do poválečného jednání Norimberského procesu. V rámci Norimberského procesu byla definována etická pravidla provádění výzkumu na lidských účastnících jako reakce na zneužívání lidského zdraví a lidské důstojnosti ve válečné době. Na tato etická pravidla vzdáleně navázala i úprava Směrnice správné klinické praxe. Každý jednotlivec podílející se na provádění hodnocení musí být k provádění hodnocení způsobilý z hlediska vzdělání, proškolení a zkušeností. Zadavatel je odpovědný za výběr hlavního zkoušejícího, který je následně odpovědný za celý tým spoluzkoušejících, se kterými provádí klinické hodnocení. Klinická hodnocení musí být vědecky podložena a musí se řídit etickými zásadami ve všech aspektech. Navrhované klinické hodnocení musí být podepřeno odpovídajícími dostupnými neklinickými a klinickými informacemi o hodnocených léčivých přípravcích. Etické zásady pro provádění výzkumu jsou obecně stanoveny v Helsinské deklaraci o etických zásadách pro lékařský výzkum za účasti lidských subjektů. Tato deklarace, jak již z názvu vyplývá, má pouze nezávazný deklaratorní charakter a byla přijata v roce 1964 Valným shromážděním Světové lékařské asociace (World Medical Association). K deklaraci byly vytvořeny na následujících konferencích WMA dodatky, a to 1975 v Tokiu, 1983 v Benátkách, 1989 v Hong Kongu, 1996 v Somerset Westu 2, 2000 v Edinburgu (upravující 2 Změny učiněné po roce 1996 nebyly všeobecně akceptované, zejména z důvodu přísnější úpravy použití placeba při klinickém hodnocení, což je v rozporu zejména s praxí v zaoceánských teritoriích. Dle čl. 29, který byl takto upraven v roce 2000, má být přínos, rizika, zátěž pro pacienta a účinnost nových metod porovnáván s nejlepšími současnými preventivními, diagnostickými či léčebnými metodami. To však nevylučuje použití placeba nebo neléčení ve výzkumných projektech tam, kde žádné ověřené preventivní, diagnostické či léčebné metody neexistují. Při striktním výkladu je tak umožněno použití placeba pouze tam, kde neexistuje žádná terapeutická alternativa. strana 5 z 11

aplikaci placeba při výzkumných projektech v čl. 29), v roce 2002 ve Washingtonu a v roce 2004 v Tokiu. Změny navržené po roce 1996 nejsou všeobecně přijímány, proto je i v rámci EU jako závazná verze Helsinské deklarace její verze z roku 1996. Směrnice 2001/20/ES a rovněž i Směrnice 2005/28/ES odkazuje ve svých ustanoveních na Helsinskou deklaraci přijatou Valným shromážděním Světové lékařské asociace v roce 1996. Tímto se promítá úprava Helsinské deklarace i do právních předpisů EU. Rovněž Americký úřad pro potraviny a léky (Food and Drug Administration - FDA) nepřijal úpravu změn Helsinské deklarace, které byly provedeny po roce 1996. K ochraně subjektů hodnocení je třeba též zajistit, aby se neprováděla neúčelná klinická hodnocení, aby výsledky klinického hodnocení byly řádně zdokumentovány k použití v pozdějších fázích vývoje léčiva. Bylo by neetické provádět neúčelné klinické hodnocení z toho důvodu, že již bylo obdobné klinické hodnocení v minulosti provedeno a nové klinické hodnocení by nepřineslo nové poznatky, pouze by zatížilo subjekty hodnocení svým průběhem. Docházelo by tak pouze k opakování již jednou provedeného klinického hodnocení. Správná klinická praxe pro navrhování, provádění klinického hodnocení, zaznamenávání a předkládání zpráv o klinických hodnoceních Klinické hodnocení je třeba provádět výlučně na základě informovaného souhlasu subjektu hodnocení. Úprava ochrany subjektů hodnocení v oblasti jejich informování je upravena ve Směrnici 2001/20/ES. Rovněž tak v této Směrnici jsou uvedena podrobná pravidla na ochranu osob, které nejsou schopné udělit informovaný souhlas z důvodu nízkého věku, z důvodu omezení či zbavení způsobilosti k právním úkonům či v případech akutně nastalé situace, kdy není před zařazením do klinického hodnocení možno získat informovaný souhlas pro jejich nepříznivý zdravotní stav (příkladem může být stav bezvědomí osoby, která by byla vhodná stát se subjektem klinického hodnocení). Jedním z hledisek správné klinické praxe je nezbytnost dodržovat postupy pro zajištění kvality každého klinického hodnocení. S tímto souvisí nutnost zaznamenávat, spravovat a uchovávat veškeré informace o klinickém hodnocení, aby bylo možné přesně doložit, interpretovat a ověřit veškeré údaje, a to jak pro účely kontrol státních úřadů, etických komisí, zadavatele, ale i monitoringu a auditu klinického hodnocení. Směrnice 2005/28/ES uvádí dobu archivace nezbytných dokumentů souvisejících s klinickým hodnocením, a to alespoň na dobu 5 let po jeho ukončení. Tuto povinnost ukládá zadavateli a strana 6 z 11

zkoušejícímu. Nic nebrání delší době archivace, pokud je to dáno jinými skutečnostmi, nebo je tak smluvně upraveno mezi zadavatelem a zkoušejícím. Úprava Směrnice rovněž doplňuje, že je možné nezbytné dokumenty uchovávat na nosičích informací tak, aby tyto dokumenty zůstaly celistvé a čitelné po celou dobu požadované doby uchování a mohly být na vyžádání poskytnuty příslušným orgánům. V praxi bývá ve smlouvách o provedení klinického hodnocení léčiv uzavřených mezi zadavatelem, zdravotnickým zařízením a zkoušejícím upravena 15tiletá doba archivace 3 dokumentů týkající se klinického hodnocení. Dokumenty je třeba archivovat způsobem, který zajistí jejich okamžitou dostupnost kdykoli, kdy o ně příslušné orgány požádají. Vyhláška č. 472/2000 Sb., ve své příloze č. 3 upravuje základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné klinické praxe a požadavků právních předpisů. Tento seznam dokumentů umožní vyhodnotit jak provedení klinického hodnocení, tak kvalitu získaných údajů. Zmíněné dokumenty musí dokumentovat, jak zkoušející a zadavatel vyhověli zásadám a pokynům správné klinické praxe a dalším příslušným požadavkům, uvedeným zejména ve směrnici 2001/83/ES 4. Je třeba odlišovat dokumenty, které vznikly při provádění klinického hodnocení léčiv, a původní zdravotní dokumentaci subjektu hodnocení. Tato původní zdravotní dokumentace, která obsahuje zdravotní záznamy subjektu hodnocení, musí být danou nemocnicí, institucí nebo soukromou ordinací uchovávána v souladu s vnitrostátními právními předpisy a v souladu s maximální povolenou dobou 5. Úprava ve vyhlášce č. 472/2000 Sb., reaguje na odlišný charakter původní zdravotní dokumentace oproti dokumentaci o klinickém hodnocení, která vznikne až v průběhu klinického hodnocení. Při provádění klinického hodnocení je současně vedena zdravotní dokumentace subjektu hodnocení a rovněž jsou vyplňovány záznamy subjektu hodnocení tzv. Case Report Form CRF, která zachycují průběh klinického hodnocení u jednotlivých subjektů hodnocení a 3 15letá doba archivace vychází ze zásad správné klinické praxe a je lhůtou obecně známou v odborných kruzích 4 Směrnice Evropského Parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajících se humánních léčivých přípravků 5 V České republice není zákonným předpisem upravena povinná doba uchování zdravotnické dokumentace. Ustanovení 67b zákona č. 20/1966 Sb., o péči o zdraví lidu, ve znění pozdějších předpisů, upravuje obsah a pravidla pro nakládání se zdravotnickou dokumentací, přičemž odkazuje na úpravu uchování a skartace zdravotnické dokumentace zvláštním právním předpisem (skartační řád, skartační plán v podobě vyhlášky Ministerstva zdravotnictví). Tato předpokládaná vyhláška dosud neexistuje. Zákon o péči o zdraví lidu odkazuje v této problematice i na zákon o archivnictví. Zákon č. 499/2004 Sb., o archivnictví a spisové službě a o změně některých zákonů, ani prováděcí vyhláška k tomuto zákonu však neuvádí žádnou právní úpravu. Současná praxe je usměrňována metodickými předpisy Ministerstva zdravotnictví, které jsou zveřejňovány ve Věstníku MZ, což však rozhodně nelze považovat za adekvátní úpravu s ohledem na citlivost osobních údajů, které jsou ve zdravotnické dokumentaci vedeny. strana 7 z 11

svým obsahem vycházejí z původní zdravotnické dokumentace. Oproti původní zdravotní dokumentaci však neobsahují osobní údaje subjektu hodnocení, v CRF jsou uváděny subjekty pod kódovým označením. I když jsou CRF vyplňována anonymně, je třeba subjekt hodnocení upozornit na potřebu nahlížet i do původní zdravotní dokumentace, která obsahuje veškeré záznamy o poskytování zdravotní péče, a to samozřejmě s uvedením osobních údajů. Nahlížení do původní zdravotní dokumentace je nutné především při kontrolní činnosti např. z důvodu monitorování klinického hodnocení, auditu, ale i z důvodu možné kontroly etickou komisí či inspekce kontrolního úřadu (např. Státního ústavu pro kontrolu léčiv) v souvislosti s klinickým hodnocením. Je proto zapotřebí do informovaného souhlasu subjektu hodnocení uvést vyjádření jeho souhlasu s přístupem do původní zdravotní dokumentace. Splnění této povinnosti je odpovědností zadavatele klinického hodnocení, který předkládá zkoušejícímu formulář informovaného souhlasu pro subjekt hodnocení schválený etickou komisí a Státním ústavem pro kontrolu léčiv.zkoušející zajistí získání informovaného souhlasu a jeho podpis subjektem hodnocení. K tomuto ustanovení 12 odst. 13 vyhlášky č. 472/2000 Sb., uvádí, že zadavatel zajišťuje ověření, že každý subjekt hodnocení poskytl písemný souhlas s přímým přístupem do jeho původní zdravotní dokumentace za účelem monitorování, auditu, kontroly etickou komisí a inspekce kontrolního úřadu v souvislosti s klinickým hodnocením. Etické komise Zřízení etických komisí pro posuzování multicentrického klinického hodnocení léčiv bylo upraveno Směrnicí 2001/20/ES. Směrnice 2005/28/ES tuto úpravu rozvádí, neboť stanovuje každé etické komisi přijmout příslušná procedurální pravidla nezbytná pro zavedení požadavků daných touto směrnicí, což je v praxi realizováno prostřednictvím Standardních pracovních postupů jednotlivých etických komisí. Demonstrativní výčet možné úpravy Standardními pracovními postupy je upraven ve vyhlášce č. 472/2000 Sb. Dále je Směrnicí 2005/28/ES definována doba archivace etickou komisí dokumentů týkajících se klinického hodnocení po dobu alespoň 3 let po dokončení klinického hodnocení. Tento požadavek byl již před účinností uvedené směrnice převzat do české právní úpravy, konkrétně do úpravy ustanovení 35 odst. 12 zákona č. 79/1997 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších předpisů. Je nezbytné, aby etické komise při své činnosti komunikovaly s dalšími subjekty, které se podílejí na povolování, inspekci a provádění klinického hodnocení léčiv. V České republice již byl zákonnou právní úpravou uveden v život systém vyrozumívání jednotlivých subjektů o schválení strana 8 z 11

provedení klinického hodnocení danou etickou komisí. Etická komise musí nejpozději do 60 dnů 6 ode dne doručení žádosti vydat k danému klinickému hodnocení své odůvodněné stanovisko žadateli (tj. zadavateli nebo zkoušejícímu) a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Jde-li o multicentrické klinické hodnocení, znamená to, že toto klinické hodnocení posuzuje jedna etická komise určená jako etická komise pro multicentrická hodnocení a dále místní etické komise (tzv. lokální etické komise), které jsou ustaveny v jednotlivých místech provádění klinického hodnocení léčiv a vyjadřují se k osobě zkoušejících a možnostem pracoviště. Ve vyhlášce č. 472/2000 Sb., je upraven postup vyrozumívání mezi jednotlivými subjekty. Etická komise pro multicentrická hodnocení předá podle této úpravy své stanovisko etickým komisím pro jednotlivá místa klinického hodnocení, která jsou uvedena v žádosti o posouzení klinického hodnocení etickou komisí, dále zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Etické komise pro jednotlivá místa klinického hodnocení poskytnou své stanovisko rovněž zadavateli, příslušné etické komisi pro multicentrická hodnocení a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Pro případ odvolání souhlasného stanoviska etické komise s prováděním klinického hodnocení je výslovně prováděcí vyhláškou k zákonu o léčivech upraveno, že toto odvolání oznamuje etická komise neprodleně písemně zkoušejícímu, zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. O schválení klinického hodnocení léčiv se ve Směrnici 2005/28/ES výslovně uvádí, že sdělování informací mezi etickými komisemi a příslušnými orgány se zajistí pomocí odpovídajících a účinných systémů. Smluvní výzkumná společnost Dle požadavků správné klinické praxe může zadavatel delegovat všechny nebo jen některou funkci související s klinickým hodnocením na jednotlivce, společnost, instituci nebo organizaci. Avšak i v takových případech zůstává zadavatel zodpovědný za zajištění toho, že prováděná klinická hodnocení a výsledné údaje z těchto hodnocení vycházející, jsou v souladu se Směrnicí 2001/20/ES a 2005/28/ES. V praxi tak nejčastěji dochází k převodu určitých funkcí souvisejících s klinickým hodnocením na tzv. smluvní výzkumnou společnost (Contract Research Organisation, dále jen CRO ). CRO tak může organizovat provádění klinického hodnocení léčiv, může provádět monitorování klinického hodnocení léčiv a zajišťovat další činnosti související s klinickým hodnocením léčiv. Může tak zajišťovat potřebné činnosti vedoucí k vydání povolení Státního ústavu pro kontrolu léčiv, souhlasu etické komise, dále činnosti vedoucí k uzavření smlouvy o provedení klinického 6 Tato lhůta však může být prodloužena až na dobu 90 dnů v případech klinického hodnocení přípravků pro genovou terapii nebo somatickou buněčnou terapii anebo přípravků obsahujících geneticky modifikované strana 9 z 11

hodnocení léčiv mezi zadavatelem resp. CRO, zdravotnickým zařízením, případně i zkoušejícím. Rozsah zajišťovaných činností CRO je určen smluvním vztahem mezi zadavatelem klinického hodnocení a CRO. Proto je možné, že se na základě smluvní úpravy zaváže CRO např. vypracovat zprávy o klinickém hodnocení i závěrečnou zprávu o klinickém hodnocení. CRO rovněž může zajistit pojištění klinického hodnocení. Dle současné právní úpravy se jedná o pojištění odpovědnosti za škodu pro zkoušejícího, zadavatele a pojištění subjektů hodnocení pro případ škody vzniklé na zdraví v důsledku provádění klinického hodnocení. Pro zdárnou spolupráci zadavatele a CRO je vhodné doporučit přesné vymezení delegovaných činností ze zadavatele na CRO, jedině tak lze předejít možným sporům o kompetenci v dané oblasti. Je třeba přitom vzít v úvahu, že případné sankce za nesplnění zákonných požadavků při provádění klinického hodnocení léčiv jsou vysoké. Avšak klinické hodnocení, u kterého by nebyly splněny náležitosti dané zákonnou úpravou, by bylo nejen neetické, ale i problematicky přijímané regulačními orgány a případnými audity, což by v konečném důsledku mohlo vést k odmítnutí výsledků tohoto klinického hodnocení. Přitom by se řešila otázka náhrady způsobené škody zadavateli. I proto je třeba přesně specifikovat delegované pravomoci a uvést do smlouvy mezi zadavatelem a CRO i úpravu případné náhrady škody. Tím je míněno definovat, za jakých okolností je odpovědnost za způsobenou škodu zadavateli na straně CRO a bližší pravidla pro případnou kompenzaci náhrady škody. Inspekční činnost Směrnice 2005/28/ES blíže rozvádí úpravu inspekcí, která je upravena již ve Směrnici 2001/20/ES. Předpokládá se jmenování inspektorů správné klinické praxe členskými státy EU, kteří provádějí inspekce jménem Společenství a výsledky inspekce uznávají všechny ostatní členské státy. Je stanoven požadavek na dosažené vzdělání inspektorů správné klinické praxe. Členské státy zajistí, aby inspektoři měli dokončené úplné vysokoškolské vzdělání nebo měli rovnocenné zkušenosti v medicíně, lékárenství, farmakologii, toxikologii nebo jiných příslušných oblastech. Je též úkolem každého členského státu EU aby zajistil, že inspektoři prošli odpovídajícím školením, aby byly jejich potřeby školení pravidelně posuzovány a byla přijata příslušná opatření k udržování a zvyšování jejich dovedností a dále zajistil, že inspektoři mají znalost příslušných právních předpisů pro provádění klinického hodnocení léčiv. organismy. V odůvodněných případech lze takto prodlouženou lhůtu ještě prodloužit o dalších 90 dnů. strana 10 z 11

Inspektoři rovněž musí být obeznámeni s postupy a systémy zaznamenávání klinických údajů, s organizací a úpravou systému zdravotní péče daného členského státu a případně i ve třetích zemích. Každý inspektor obdrží standardní pracovní postupy, které obsahují podrobný popis povinností, odpovědností a požadavky na průběžné proškolování. Je zřejmé, že v souvislosti s přijetím nové úpravy na základě této směrnice je členským státům uložen nelehký úkol zajistit kvalitní inspektory správné klinické praxe, kteří budou schopni dostát všem inspekčním postupům. Členské státy mají za povinnost zajistit dostatečné zdroje a jmenovat odpovídající počet inspektorů tak, aby bylo zajištěno účinné prověřování toho, že je správná klinická praxe dodržována. Inspekce správné klinické praxe se mohou konat v různých obdobích provádění klinického hodnocení léčiv. A to před zahájením, během klinického hodnocení, ale i po jeho dokončení, rovněž tak v jakékoliv laboratoři používané pro analýzy při klinickém hodnocení, v etických komisích, v prostorách zadavatele, jakož i v dalších místech dotčených prováděním klinického hodnocení. Předmětem zájmu inspektorů rovněž může být ověření aplikovaného výzkumu pro povolení k registraci, nebo následný postup po udělení registrace. Závěr Účelem tohoto článku bylo přiblížit promítnutí Správné klinické praxe do současné právní úpravy členských států EU prostřednictvím Směrnice Komise 2005/28/ES ze dne 8. dubna 2005, kterou se stanoví zásady a pokyny pro správnou klinickou praxi týkající se hodnocených humánních léčivých přípravků a také požadavky na povolení výroby či dovozu takových přípravků. Rovněž tak bylo snahou zmínit související praktické otázky při provádění klinického hodnocení léčiv. V případě xenogenní buněčné terapie není lhůta pro vydání stanoviska etické komise omezena. strana 11 z 11