SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls102728/2012 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CONVULEX sirup SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml sirupu obsahuje natrii valproas 50 mg. Pomocné látky: maltitol, methylparaben, propylparaben aj. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Sirup Popis přípravku: bezbarvý až lehce nažloutlý sirup 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Epilepsie: Primární generalizované záchvaty a generalizovaná epilepsie Typy záchvatů: Absence Myoklonické záchvaty Primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty Infantilní spasmy Epileptické syndromy: Absence Juvenilní myoklonická epilepsie (Janzův syndrom) Fotosenzitivní epilepsie Epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení Lennox-Gastautův syndrom Westův syndrom Fokální (parciální) záchvaty a epilepsie s nebo bez sekundární generalizace Léčba manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem. 4.2. Dávkování a způsob podání Dávku je nutno stanovit podle věku a tělesné váhy; kromě toho je třeba brát ohled i na značnou šíři individuální citlivosti na valproát. Přesná korelace mezi denní dávkou, sérovou koncentrací a terapeutickým efektem nebyla dosud nalezena. V zásadě by optimální dávkování mělo být stanoveno podle klinické odpovědi; výsledky vyšetření plazmatické hladiny kyseliny valproové lze použít jen jako doplněk k výsledkům klinického sledování, pokud se nedosáhne přiměřené kontroly záchvatů nebo pokud hrozí výskyt nežádoucích účinků. Za účinné rozmezí se obvykle považuje 40-100 mg/l (300-700 μmol/l). 1/10

Zahájení terapie U pacientů bez jiné antiepileptické medikace by měla být dávka postupně zvyšována ve 2-3 denních intervalech tak, aby se optimální dávky dosáhlo asi za týden. U pacientů, kteří již užívali jiná antiepileptika, by měla náhrada valproátem probíhat postupně tak, aby optimální dávky bylo dosaženo během 2 týdnů. Původní terapii je třeba rovněž vysazovat postupně. Přidávání dalšího antiepileptika, pokud je nutné, je také třeba provádět postupně. Počáteční denní dávka činí obvykle 10-15 mg/kg tělesné hmotnosti, dále je třeba ji upravit podle klinického účinku. Optimální dávka leží obvykle mezi 20-30 mg/kg. Pokud se však při vyšetření hladiny valproátu v séru terapeutického rozmezí nedosáhne a nedojde k uspokojivé kompenzaci choroby, je možno dávku přiměřeně zvýšit. Při denních dávkách vyšších než 50 mg/kg je třeba pacienty pečlivě sledovat. Neměla by se překročit maximální dávka 60 mg/kg/den. Děti: obvyklá dávka leží mezi 15-45 mg/kg denně. Pokud je nezbytné zvýšit dávku, je doporučeno postupné zvyšování v týdenních intervalech o 5-10 mg/kg/den. Průměrné denní dávky u dětí: Tělesná hmotnost Convulex 50 mg/ml 7,5-14 kg 3-9 ml 150-450 mg 14-21 kg 6-12 ml 300-600 mg 21-32 kg 12-18 ml 600-900 mg Manické epizody u bipolární poruchy: Dospělí: Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem. Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Lékové formy s řízeným uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku. Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1000 až 2000 mg natrii valproas. Pacienti, kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by měli být pečlivě monitorováni. Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku. Děti a mladiství: Bezpečnost a účinnost přípravku Convulex CR v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let. 2/10

Návod pro použití dávkovací pipety: Okraj pro odečítání dávky Píst 1. Zatlačte celý píst do pipety, vložte pipetu do lahvičky. 2. Vytahujte píst nahoru, dokud značka na pístu neodpovídá předepsané dávce (značeno v ml i v mg). Celý postup opakujte, dokud není dosaženo požadované dávky. 3. Odměřenou dávku tlakem pístu dolů podejte dítěti přímo do úst, dejte na lžíci nebo do sklenice.ujistěte se, že byla podána celá dávka. 4. Po každém použití zavřete lahvičku a pečlivě opláchněte pipetu vodou. Lahvičku i pipetu uchovávejte v krabičce. 4.3. Kontraindikace - přecitlivělost na valproát sodný nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku; - akutní hepatitis; - chronická hepatitis; - vážná hepatopatie, zvláště poléková, v osobní nebo rodinné anamnéze; - porfyrie. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Convulex sirup má být používán pouze pro léčbu dětí. Výjimečně byly zaznamenány případy vážného poškození jater, někdy i s fatálním zakončením. Toto riziko se týká zejména kojenců a malých dětí do 3 let věku s těžkým záchvatovým onemocněním, poškozením mozku, mentální retardací nebo vrozenými metabolickými nebo degenerativními chorobami, kterým se podává kombinovaná antikonvulzivní terapie. Od 3 let věku dítěte incidence poškození jater s postupujícím věkem výrazně klesá. K těmto poškozením dochází ve většině případů během prvních 6 měsíců léčby. Pro jeho časnou diagnózu jsou podstatné především následující klinické příznaky: - nespecifické příznaky, které se objevují náhle: astenie, anorexie, letargie, spavost, někdy jsou provázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha; - u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů; - později se může objevit ikterus. Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická a laboratorní vyšetření jaterních funkcí. Vyšetření jaterních funkcí je třeba provést před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie. Kromě běžných zkoušek jsou vhodné i testy, které hodnotí syntézu proteinů, zvláště protrombinový čas. Pokud se potvrdí abnormálně nízký protrombinový čas, zvláště ve spojení s dalšími abnormalitami (významný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů; zvýšené hladiny bilirubinu a transamináz), je třeba přípravek vysadit. Pokud jsou současně podávány salicyláty, je třeba jejich podávání přerušit, neboť jejich metabolismus je podobný. Pankreatitida: Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené riziko výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem. 3/10

Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně podávaná antikonvulzívní terapie. Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků. Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz 4.3 Kontraindikace) a pak pravidelně v prvních 6 měsících terapie, především u rizikových pacientů. Stejně jako u většiny ostatních antiepileptik může dojít, zvláště na počátku léčby, k mírnému vzestupu jaterních enzymů. Tento vzestup bývá přechodný a izolovaný, bez klinických příznaků. U pacientů se vzestupem jaterních enzymů je třeba provádět pečlivější a opakovaná laboratorní vyšetření (včetně protrombinového času) a případně přistoupit k úpravě dávky. U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo být jeho podávání zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku poškození jater nebo pankreatitidy. Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené riziko hepatotoxicity. Před zahájením terapie se rovněž doporučuje provést hematologická vyšetření (krevní obraz včetně počtu trombocytů, krvácivost, koagulační testy). Tato vyšetření je vhodné provést i před chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení či zvýšené tvorby modřin. U pacientů s renální nedostatečností může být nutné snížit dávky na základě vzestupu sérové hladiny volné kyseliny valproové. Vzhledem k výjimečně zaznamenaným imunitním poruchám je třeba zvážit možné riziko při podávání přípravku pacientům s lupus erythematodes. Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, je třeba před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetření vzhledem k riziku vzniku hyperamonémie. V některých in vitro studiích se ukázalo, že valproát sodný stimuluje replikaci viru HIV, ale tento účinek je mírný a závisí na volbě experimentálního modelu a na individuální in vitro odpovědi buňky na valproáty. Důsledky pro klinické použití plynoucí z těchto pozorování nejsou známy. Nicméně tato pozorování by měla být vzata v úvahu při interpretaci výsledků získaných na základě pravidelného sledování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, kteří užívají valproát sodný. U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u valproátu sodného. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc. Tento přípravek obsahuje maltitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat. Tento přípravek obsahuje methylparaben a propylparaben, které mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). 4/10

Současné podávání kyseliny valproové/natrium valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5). 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky valproátu na jiná léčiva: Valproát může zvýšit účinek ostatních psychotropních léčiv jako jsou neuroleptika, MAO inhibitory, antidepresiva, benzodiazepiny, je tedy nutné klinické sledování a případná úprava dávkování. Valproát zvyšuje plazmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního katabolismu) a může se tedy projevit ospalost, zvláště u dětí. Lze proto doporučit klinické i laboratorní sledování během prvních 15 dnů kombinované léčby. Pokud se ospalost objeví, je třeba dávky přizpůsobit. Přípravek rovněž zvyšuje plazmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích účinků (především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí. Nicméně lze zejména na počátku léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu dávky. Valproát zvyšuje také koncentraci celkového fenytoinu v plazmě, navíc zvyšuje i hladinu volného fenytoinu s možnými příznaky předávkování (kyselina valproová nahrazuje fenytoin ve vazbě na bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při stanovování hladiny fenytoinu v plazmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu. Při současném podávání valproátu s karbamazepinem může dojít k potenciaci toxického účinku karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku kombinované léčby, dávkování může vyžadovat úpravu. Valproát inhibuje metabolismus lamotriginu, může dojít k prodloužení jeho poločasu - dávky lamotriginu je třeba v takovém případě snížit. Existují názory, které dosud nebyly prokázány, že současné podávání lamotriginu a valproátu může zvýšit riziko výskytu kožní vyrážky. Plazmatické koncentrace zidovudinu může valproát naopak zvyšovat a zhoršovat tak jeho toxické účinky. Účinky jiných léčiv na valproát: Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu) snižují koncentraci valproátu v séru. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit v závislosti na výši krevních hladin přípravků. Naopak, kombinace s felbamátem může hladinu valproátu zvýšit. Dávkování valproátu je pak třeba monitorovat. Meflochin zvyšuje metabolismus kyseliny valproové a má konvulzívní účinek, při kombinované léčbě se tedy mohou objevit záchvaty. Při současném podávání valproátu a látek s vysokou afinitou k plazmatickým proteinům (kyselina acetylsalicylová), může dojít ke zvýšení koncentrace volného valproátu v séru. Sérové hladiny valproátu mohou být také zvýšeny při současném podávání s cimetidinem nebo erytromycinem (jde o důsledek inhibice jaterního metabolismu). Valproát obvykle neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost perorálních kontraceptiv. 5/10

Přísné sledování protrombinového času je nutné při současném podávání antikoagulancií závislých na vitaminu K. Zvláště při současném podávání heparinu může dojít ke zvýšení aktivity kumarinových a indandionových antikoagulancií. Je nutné dbát zvýšené opatrnosti při podávání hepatotoxických látek a látek tlumících CNS a vyhnout se požívání alkoholu. Při současném podávání inhibitorů agregace trombocytů vzniká riziko krvácení. Panipenem/meropenem: Při souběžném podávání s panipenemem/meropenemem byl pozorován pokles plazmatické koncentrace valproátu a křeče. Pokud je nutno podávat tato antibiotika, je doporučeno pečlivě monitorovat plazmatickou koncentraci valproátu. Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o 60-100% v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4). 4.6. Těhotenství a kojení Tento léčivý přípravek nemá být podáván těhotným ženám a nemá být podáván ženám ve fertilním věku, pokud to není nevyhnutelně nutné (tj. v situacích, kdy je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována). Ženy ve fertilním věku musí během léčby užívat účinnou antikoncepci. Riziko spojené s epilepsií a antiepileptiky obecně: U novorozenců epileptiček, které nemají v těhotenství žádnou antiepileptickou léčbu, bylo prokázáno 2 až 3násobné množství malformací než u normální populace (kde jde asi o 3 %). Ačkoliv bylo při léčbě kombinacemi antiepileptik pozorováno zvýšené množství malformací, není jasné, jaká část z nich připadá na vrub léčbě a jaká samotné chorobě. Mezi nejčastější patří rozštěpy rtu a kardiovaskulární malformace. Náhlé přerušení antiepileptické léčby může být spojeno se zhoršením choroby matky a následnými nepříznivými účinky na plod. Riziko spojené s podáváním valproátu sodného: U zvířat byly teratogenní účinky prokázány na myších, potkanech a králících. Pokud jde o člověka, celkové riziko vzniku malformace plodu není u žen, které užívají valproát v prvním trimestru gravidity, větší než při užívání ostatních antiepileptik. Byly zaznamenány případy postižení obličeje a několik případů vícečetných malformací, zvláště končetin. Frekvence těchto účinků není dosud přesně vyjádřena. Valproát sodný však nejčastěji způsobuje defekty neurální trubice: myelomeningokéla, spina bifida a podobně. Frekvence těchto vad je 1-2 %. Vzhledem k těmto údajům: Pokud žena plánuje těhotenství, je třeba znovu zhodnotit nutnost antiepileptické terapie; dále je třeba zvážit podávání folátů. Pokud je terapie valproátem nutná a účinná, neměla by se v těhotenství přerušovat. Doporučuje se nicméně monoterapie a užívání nejnižší možné účinné dávky ve více dávkách během dne. Dále jsou vhodná příslušná prenatální vyšetření s ohledem na včasnou diagnostiku výše uvedených malformací. Riziko pro novorozence: Byly zaznamenány výjimečné případy hemorhagického syndromu u novorozenců matek užívajících valproát sodný během těhotenství. Tento hemorhagický syndrom souvisí s 6/10

hypofibrinogenémií; byla zaznamenána i afibrinogenémie, která může skončit fatálně. Tyto hypofibrinogenémie zřejmě souvisí s poklesem množství koagulačních faktorů. Tento syndrom je třeba v každém případě odlišit od poklesu faktorů závislých na vitaminu K, způsobeného fenobarbitalem a induktory enzymů. U novorozenců je tedy třeba vyšetřit příslušné parametry: počet trombocytů, plazmatickou hladinu fibrinogenu, koagulační faktory a srážlivost. Kojení: Vylučování valproátu do mléka je nízké, koncentrace se pohybují mezi 1 a 10 % sérových koncentrací matky; zatím nebyly u kojených dětí matek užívajících valproát prokázány žádné klinické příznaky. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienty je nutno varovat před rizikem zvýšené ospalosti zvláště v případech kombinované antikonvulzívní terapie a při současném užívání valproátu a benzodiazepinů. Řízení motorových vozidel a obsluha strojů se obecně nedoporučuje. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté (>1/10 ); časté (>1/100; <1/10); méně časté (>1/1000; <1/100); vzácné (>1/10000; <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: jaterní dysfunkce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitím). Poruchy nervového systému: Sedace, extrapyramidové poruchy Méně časté: ataxie Velmi vzácné: reverzibilní demence spojená s reverzibilní mozkovou atrofií Není známo: Bylo hlášeno několik případů stuporu a letargie, někdy vedoucí k přechodnému kómatu (encefalopatie). Tyto účinky byly izolované nebo spojené se zvýšeným výskytem křečí a vymizely po vysazení přípravku nebo snížení dávky. Tyto případy byly nejčastěji popsány při kombinované léčbě (zvláště s fenobarbitalem) nebo po náhlém zvýšení dávek valproátu. Jemný posturální tremor a somnolence.tyto účinky jsou přechodné a závislé na dávce. Vyšetření: Časté: izolovaná a mírná hyperamonémie beze změn jaterních funkčních testů. Není důvodem k ukončení léčby. Byla zaznamenána i hyperamonémie provázená neurologickými symptomy. V těchto případech je nutno provést další vyšetření. Gastrointestinální poruchy: Časté: nausea, bolesti v oblasti žaludku, křeče gastrointestinálního traktu nebo průjem vyskytují se u některých pacientů na začátku léčby, ale i bez přerušení léčby během několika dní obvykle vymizí. Velmi vzácné: pankreatitida, někdy s letálním zakončením (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) Poruchy krve a lymfatického systému: Časté: trombocytopenie Vzácné: anémie, leukopenie nebo pancytopenie 7/10

Není známo: Může dojít k izolovanému poklesu fibrinogenu nebo zvýšení krvácivosti, obvykle bez klinických příznaků a zvláště u vysokých dávek (Valproát inhibuje druhou fázi agregace destiček). Cévní poruchy: Není známo: vaskulitis Poruchy reprodukčního systému a prsu: Není známo: amenorea a nepravidelná menstruace Poruchy ucha a labyrintu: Vzácné: ztráta sluchu reverzibilní i ireverzibilní, jejich souvislost s podáváním valproátu však nebyla prokázána Poruchy kůže a podkožní tkáně : Časté: přechodná a/nebo na dávce závislá alopecie Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme, vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Convulex byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým přípravek Convulex ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán. Poruchy ledvin a močových cest : Není známo: Ojediněle se při užívání valproátu vyskytl reverzibilní Fanconiho syndrom, mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný. Poruchy imunitníhosystému : Není známo: alergické reakce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi vzácné: mohou se vyskytnout případy diplopie a nystagmu Není známo: přibývání na váze Psychiatrické poruchy: Není známo: může dojít k neobvyklé excitaci, neklidu či dráždivosti. 4.9. Předávkování Mezi klinické příznaky předávkování obvykle patří kóma se svalovou hypotonií, hyporeflexií, miózou, zhoršenými respiračními funkcemi. Příznaky však mohou být velmi variabilní - u velmi vysokých plazmatických hladin valproátu byly popsány i křeče. Byly hlášeny případy otoku mozku a nitrolební hypertenze. Léčba předávkování je symptomatická za hospitalizace: výplach žaludku a monitorování vitálních funkcí. Ve velmi vážných případech lze přistoupit k dialýze nebo výměnné transfúzi. V jednom případě byl s úspěchem použit naloxon. Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masívním předávkováním byla popsána i úmrtí. 8/10

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, deriváty mastných kyselin ATC kód: N03AG01. Jde o širokospektré antiepileptikum. Valproát má účinky především na nervový systém. Farmakologické studie prokázaly, že valproát má antikonvulzivní účinky v různých modelech experimentální epilepsie (generalizované a parciální záchvaty). U člověka má valproát rovněž prokázánu antiepileptickou aktivitu u různých typů epilepsie. Hlavní mechanismus účinku je pravděpodobně spojen s posílením gabaergního přenosu. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Biologická dostupnost valproátu sodného po perorálním podání se blíží 100%. Distribuční objem je omezen hlavně na krev a rychle se vyměňující extracelulární tekutinu. Koncentrace kyseliny valproové v mozkomíšním moku se blíží jejím koncentracím v plazmě. Valproát prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka v koncentracích, které činí asi 1-10% celkové sérové koncentrace. Při perorálním podávání se ustálené plazmatické koncentrace dosáhne poměrně rychle - za 3 až 4 dny. Valproát se ve vysoké míře váže na plazmatické bílkoviny, tato vazba závisí na dávce a je nasytitelná. Molekula valproátu je dialyzovatelná, ale vylučuje se pouze volná forma (která tvoří asi 10%). Na rozdíl od ostatních antiepileptik, valproát nezvyšuje vlastní degradaci, stejně jako degradaci ostatních látek, např. estrogenprogestagenů. Příčinou je skutečnost, že valproát neindukuje enzym P450. Poločas látky se pohybuje kolem 8-20 hodin, u dětí je obvykle kratší. Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci je valproát sodný vylučován hlavně močí. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Studie na zvířatech prokázaly, že kyselina valproová má teratogenní potenciál. Dávky mnohem vyšší než při humánním použití způsobovaly u potomků myší a potkanů skeletální abnormity, které zahrnovaly žebra a obratle, ale také faciální dysmorfie a defekty neurální trubice. Testikulární atrofie, degenerace ductus deferens a nedostatečná spermatogeneze, stejně jako patologické změny plic a prostaty byly prokázány v chronických studiích s dávkami nad 250 mg/kg u potkanů a nad 90 mg/kg u psů. Mutagenní testy v bakteriálních systémech a u potkanů a myší byly negativní. Dlouhodobé studie karcinogenity byly prováděny u potkanů a myší. U samců potkanů, kteří dostávali velmi vysoké dávky, byla zjištěna zvýšená incidence subkutánních fibrosarkomů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek hydroxid sodný roztok maltitolu metylparaben propylparaben dihydrát sodné soli sacharinu natrium-cyklamát chlorid sodný malinové aroma broskvové aroma 9/10

čištěná voda 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 5 let 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25ºC v dobře uzavřeném vnitřním obalu. 6.5. Druh obalu a velikost balení Hnědá skleněná lahvička, Al šroubovací uzávěr s PE vložkou, dávkovací pipeta, krabička Velikost balení: 100 ml. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI G.L. Pharma GmbH, Lannach, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 21/037/82-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 1.7.1982 / 26.8.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 30. 5. 2012 10/10