14 5 2004 MUDr. Viktor Ka ák Oddûlení respiraãních nemocí, LERYMED spol. s r.o., Praha Úvod CHOPN je jedním z mála onemocnûní, u kter ch se v prûbûhu dal ích 20 let celosvûtovû i v âeské republice (âr) oãekává stále rostoucí morbidita a bohu- Ïel i mortalita. Na svûtû trpí CHOPN pfiibliïnû 600 000 000 osob a roãnû má CHOPN na svûdomí 3 000 000 úmrtí. Kvalifikovan odhad poãtu pacientû schopn v âr se pohybuje kolem 800 000, v âr v posledních 5 letech na CHOPN roãnû zemfielo kolem 2 000 pacientû. CHOPN se tak stala nejenom medicínsk m, ale také sociálním a ekonomick m celosvûtov m problémem. CHOPN je nemoc teoreticky snadno preventabilní (nikdy nezaãít koufiit a vyhnout se moïn m kodlivinám v pracovním prostfiedí) a pomûrnû snadno diagnostikovatelná (staãí anamnéza a prûkaz ireverzibilní bronchiální obstrukce), ale i pfies pokroky souãasné medicínské vûdy je dosud obtíïnû léãitelná. JiÏ z tûchto dûvodû vznikla celosvûtová iniciativa GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), která v roce 2001 vydala svûj základní písemn dokument [1], jehoï ãeská verze byla díky âopn (âeské obãanské sdruïení proti chronické obstrukãní plicní nemoci) záhy vydána [2]. GOLD vydala v roce 2003 novelizaci svého základního dokumentu [3], ve kterém zohlednila na základû medicíny zaloïené na dûkazech nové poznatky za poslední 3 roky. I v âr byly recentnû publikovány základní zmûny ve strategii diagnostiky, léãby a prevence CHOPN [4,5]. Z medicíny zaloïené na dûkazech vycházející a zároveà velmi didaktick pohled na komplexní problematiku CHOPN pfiiná í expertní systém britsk ch lékafiû NICE (National Institute for Clinical Excellence) [6]. Komplexní revize celého základního dokumentu GOLD je plánována na rok 2006. Hlavními cíli léãby CHOPN jsou a zûstávají prevence progrese nemoci, odstranûní pfiíznakû, zlep ení tolerance fyzické námahy, zlep ení kvality Ïivota, prevence a léãba komplikací, prevence a léãba exacerbací a redukce úmrtnosti. Novelizace GOLD v roce 2003 pfiinesla pro praxi srozumitelnûj í rozdûlení stadií CHOPN na lehké stadium I, stfiední stadium II, tûïké stadium III a velmi tûïké stadium IV. Klasifikace CHOPN do ãtyfi stadií umoïàuje jednotn léãebn pfiístup (tab. 1) [3 6], kter je v ak nutno prosadit do iroké medicínské praxe i v âr. Diagnostika a klasifikace CHOPN je zaloïena na zhodnocení tíïe obstrukce d chacích cest na základû spirometrického vy etfiení, které je ãasovû nenároãné, iroce dostupné a navíc relativnû levné. Stanovují se postbronchodilataãní hodnoty usilovné vitální kapacity (FVC), usilovnû vydechnutého objemu za 1. sekundu (FEV 1 ) a pomûr FEV 1 /FVC v % (TiffeneauÛv index). PfiitûÏující okolností pfii stanovení tíïe CHOPN je prûkaz nejzávaïnûj ích komplikací CHOPN, tj. prûkaz plicní hypertenze (PH), cor pulmonale (CP) a chronické respiraãní insuficience (RI). Na opakovan ch mûfieních FEV 1 je dosud zaloïena monitorace CHOPN, ale i prûkaz reverzibility obstrukce, a tím i úãinek jednotliv ch farmak, aè se jedná o bronchodilatancia ãi o inhalaãní kortikosteroidy. Meziroãní pokles hodnoty FEV 1 slouïí jako vhodn prediktivní ukazatel akcelerace progrese CHOPN. Progrese bronchiální obstrukce a pokles plicní elasticity má za následek zhor ení mechaniky plicní ventilace vedoucí ke statické a dyna- Tab. 1 STADIA A DOPORUâENÁ DLOUHODOBÁ LÉâBA CHOPN stadium FEV 1 /FVC (%) FEV 1 (% NH) léãba I lehké <70 >80 bronchodilatancia s krátkodob m úãinkem podle potfieby II stfiední <70 50 80 bronchodilatancia s krátkodob m úãinkem podle potfieby, bronchodilatancia pravidelnû (tiotropium), rehabilitace III tûïké <70 30 49 bronchodilatancia s krátkodob m úãinkem podle potfieby, bronchodilatancia pravidelnû (tiotropium), inhalaãní kortikosteroidy, rehabilitace IV velmi tûïké <70 <30 nebo bronchodilatancia s krátkodob m úãinkem podle potfieby, pfiítomnost PH ãi RI bronchodilatancia pravidelnû (tiotropium), inhalaãní kortikosteroidy, rehabilitace, DDOT, chirurgická léãba Vysvûtlivky FVC usilovná vitální kapacita FEV 1 usilovn exspiraãní objem za 1. sekundu, hodnota je udávána po bronchodilataãním testu NH náleïitá hodnota PH plicní hypertenze RI respiraãní insuficience DDOT dlouhodobá domácí oxygenoterapie chirurgická léãba bulektomie, volumredukãní operace plic, transplantace plic 439
Muskarinové receptory v d chacích cestách pokud má pacient pfii dobré compliance a dobré adherenci k léãbû obtíïe a pokud má ãasté exacerbace, tj. dvû a více exacerbací roãnû [6]. Od stadia III tûïká CHOPN se ke stávající léãbû bronchodilatancii pfiidávají inhalaãní kortikosteroidy (IKS). Od stadia II stfiednû tûïká CHOPN je doporuãována rehabilitace. Dlouhodobá domácí oxygenoterapie a eventuální chirurgická léãba jsou urãeny pro stadium IV velmi tûïká CHOPN. Pro v echna stadia CHOPN je základní a imperativní podmínkou úãinné léãby zanechání koufiení tabáku. Obr. 1 podle [12] Barnes a kol., 1999 mické plicní hyperinflaci. Pro hyperinflaci svûdãí zv ení hodnoty funkãní reziduální kapacity (FRC) sreciproãním sníïením hodnoty inspiraãní vitální kapacity (IVC), kterou mûïeme mûfiit pfiímo ze spirometrie. Hyperinflace se v raznû podílí na zhor ení tolerance fyzické zátûïe a vede ke zhor ení kvality Ïivota nemocn ch schopn. Pokud dojde ke sníïení plicní hyperinflace chirurgickou (volum-reduktivní operace) nebo farmakologickou cestou, dojde ke zlep ení tolerance fyzické zátûïe [7,8]. CHOPN je navíc onemocnûním postihujícím nejenom d chací cesty a plicní parenchym, ale je onemocnûním, které má i systémové, tj. extrapulmonální projevy, kde dominuje ztráta hmoty pfiíãnû pruhovan ch svalû s jejich sníïenou v konností, coï má dal í negativní vliv na toleranci fyzické zátûïe. Celkovou toleranci fyzické zátûïe lze mûfiit mj. estiminutov m testem chûzí (6-MWT). Sledování plicní hyperinflace a míry tolerance fyzické zátûïe spolu s mírou dyspnoe pfii bûïn ch denních aktivitách (TDI transition dyspnea index) by mûlo b t souãástí nejenom dlouhodobého sledování pacientû s CHOPN [9], ale i mírou úãinnosti farmak pro léãbu CHOPN. Dal ím longitudinálním ukazatelem úãinnosti farmakologické i nefarmakologické léãby je sledování frekvence exacerbací a zhodnocení kvality Ïivota pacientû schopn. Od stadia II stfiednû tûïká CHOPN je indikováno pravidelné podávání bronchodilatancií. Pfiednost je dávána inhalaãním bronchodilatanciím; pokud tato nejsou k dispozici nebo nemocn dobfie nezvládá inhalaãní techniku, je nutno perorálnû podávat methylxantiny (teofyliny) sprodlouïen m úãinkem. Inhalaãní bronchodilatancia skrátkodob m úãinkem, tj. β 2 -mimetika (fenoterol, salbutamol, terbutalin) a anticholinergikum (ipratropium bromid) je nutno podávat 4x dennû, neboè doba jejich úãinku je 4, resp. 6 hodin. Klinick mi studiemi bylo prokázáno, Ïe podávání inhalaãních bronchodilatancií sdlouhodob m úãinkem, kam se fiadí inhalaãní β 2 -mimetika sdlouhodob m úãinkem (LABA, tj. formoterol a salmeterol) a nové inhalaãní anticholinergikum sdlouhodob m úãinkem (tiotropium), je úãinnûj í. Pfiechod z bronchodilatancií skrátkodob m úãinkem na bronchodilatancia sdlouhodob m úãinkem je doporuãen, Mechanismus úãinku Cholinergní teorie bronchiální obstrukce je známa 200 let, ale pfiírodní anticholinergika byla v léãbû du nosti uïívána jiï pfied 2000 lety [10]. Dnes je u nemocn ch schopn prokázáno, Ïe pouze cholinergní mechanismus bronchokonstrikce je plnû reverzibilní [11]. U lidí byly v plicích identifikovány tfii subtypy muskarinov ch receptorû (, M 2 a M 3 ) sodli n mi fyziologick mi funkcemi [12] (obr. 1). Muskarinové receptory, které jsou lokalizovány v parasympatick ch gangliích, usnad- Àují neurotransmisi acetylcholinu. Jejich aktivace usnadàuje cholinergní pfienos, jejich blokáda neurotransmisi zastavuje. Muskarinové receptory M 2, které byly nalezeny v myokardu a v hladk ch svalech, pûsobí negativní zpûtnou vazbou na uvolàování acetylcholinu. Jejich aktivace tlumí uvolàování acetylcholinu, jejich blokáda zpûsobuje zv ení produkce acetylcholinu v d chacích cestách, coï má za následek pûti- aï osminásobné zv ení bronchokonstrikce navozené vagem. Aktivace muskarinov ch receptorû M 3 v d chacích cestách navozuje konstrikci hladk ch svalû a zv ení sekrece hlenov ch Ïlázek. Blokádou tohoto v konného recep- atropin ipratropium tiotropium Obr. 2 Strukturní vzorce anticholinergik 440
Tab. 2 SROVNÁNÍ VAZEBNÉ AFINITY A POLOâASU DISOCIACE Z MUSKARINOV CH RECEPTORÒ IPRATROPIA A TIOTROPIA ipratropium ipratriopium tiotropium tiotropium subtypy muskarinov ch receptorû K D (nmol) t 1/2 (h) K D (nmol) t 1/2 (h) 0,183 0,11 0,041 0,11 M 2 0,195 0,035 0,021 0,035 M 3 0,204 0,26 0,014 0,26 Vysvûtlivky K D disociaãní konstanta poloãas disociace t 1/2 toru dojde ke sníïení vagového tonu v d chacích cestách. V humánních prûdu kách byl je tû indentifikován muskarinov receptor M 4, ale jeho funkce dosud není známa. Ideální anticholinergikum pro léãbu CHOPN bude preferenãnû antagonizovat ãinnost receptoru am 3, ãi pouze ãinnost receptoru M 3, a souãasnû bude mít minimální afinitu k receptoru M 2 [12]. V léãbû CHOPN je iroce pouïívan m inhalaãním anticholinergikem ipratropium bromid, kter je neselektivním antagonistou v ech muskarinov ch receptorû, coï pfiiná í interferenci bronchodilataãního úãinku se zv en m uvolàováním acetylcholinu zm 2 -receptorû. Úãinek ipratropia bromidu trvá maximálnû 6 hodin, proto je nutno podávat jej 4x dennû. Inhalaãní cestou podávan tiotropium bromid je selektivní, kompetitivní reverzibilní antagonista - a M 3 -receptorû spûsobením 24 hodin. Tiotropium má stejnou vazebnou afinitu ke v em typûm muskarinov ch receptorû (disociaãní konstanta je 0,014 0,041 nmol/l), ale jeho disociace z M 2 -receptoru je rychlá (t 1/2 poloãas disociace je 3,6 h), kdeïto z - a M 3 -receptorû je disociace pomalá (t 1/2 pro je 14,6 h a pro M 3 je 34,7 h). Tiotropium je tedy kineticky selektivní [12,13] (viz tab. 2), coï pfiiná- í ve srovnání s ipratropiem vût í a del í úãinek umoïàující jeho podávání 1x za 24 hodin. Farmakokinetické vlastnosti Tiotropium je achirální kvarterní amoniová sûl. Bíl aï Ïlutobíl krystalick prá- ek tiotropia je patnû rozpustn ve vodû, volnû rozpustn v dimethylsulfoxidu, rozpustn v methanolu, je opticky inaktivní. Tiotropium se podává ve formû prá ku k inhalaci v tvrd ch tobolkách, které obsahují 5,5 mg krystalické laktózy. Pro inhalaci tiotropia byl vyvinut nov inhalaãní systém HandiHaler (obr. 3), jehoï v hodou je velmi nízk vnitfiní odpor, jenï umoïàuje dosáhnout optimální inhalace léãiva i pfii nízk ch hodnotách inspiraãního prûtoku (PIF) jiï nad 25 l/min. Studiemi in vitro je prokázáno, Ïe dodaná dávka tiotropia pfiedstavuje kolem 60 % nominální dávky spodílem respirabilní frakce (FPF) kolem 20 % nominální dávky. Maximum dodané dávky tiotropia je deponováno do gastrointestinálního traktu a men í ãást do prûdu kového stromu. Tiotropium se patnû vstfiebává z gastrointestinálního traktu, celková biologická dostupnost zkoumaná na zdrav ch dobrovolnících pfiedstavuje pouze 2 3 % z perorálnû podaného roztoku. Absolutní biologická dostupnost 19,5 % po inhalaci prá ku tiotropia u mlad ch zdrav ch dobrovolníkû naznaãuje, Ïe podíl, kter se dostává do plic, má vysokou biologickou dostupnost. Maximální plazmatické koncentrace tiotropia 17 19 pg/ml je dosa- Ïeno za 5 minut po inhalaci dávky 18 µg. Absorpce tiotropia není ovlivnitelná potravou. Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuãní objem je 32 l/kg. Tiotropium neproniká hematoencefalickou bariérou. Rozsah biotransformace tiotropia je nízk, po intravenózním podání mlad m zdrav m dobrovolníkûm je 74 % podané dávky v nezmûnûné podobû vyluãováno moãí. Ester tiotropia je neenzymaticky tûpen na N-methylskopin a na kyselinu dithienylglykolovou. Oba produkty biotransformace jsou biologicky inaktivní a jiï dále nepûsobí na muskarinové receptory. Ménû neï 20 % intravenóznû podané dávky tiotropia je metabolizováno oxidací závislou na cytochromu P-450 a následnou konjugací sglutathionem na metabolity II. fiádu. Tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory CYP 2D6 a 3A4, jako je chinidin, ketoconazol a gestogen. Celková clearance tiotropia po intravenózním podání mlad m zdrav m dobrovolníkûm je 880 ml/min. s22% interindividuální variabilitou. Terminální biologick poloãas eliminace tiotropia nastává mezi 5. 6. dnem po inhalaci. Po inhalaãním podání tiotropia je moãí vylouãeno 14 % dávky, zbytek pfiedstavující nevstfieban lék ze stfieva je vylouãen stolicí. U pacientû s CHOPN je farmakokinetického rovnováïného stavu dosaïeno za 2 3 t dny bez jeho dal í kumulace. Vyluãování tiotropia moãí je sníïeno u pacientû s CHOPN v seniorském vûku, av ak beze zmûny jeho plazmatick ch koncentrací. Proti tomu u pacientû se stfiednû tûïkou aï tûïkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu pod 50 ml/min.) dochází po intravenózním i po inhalaãním podání tiotropia aï ke zdvojnásobení plazmatick ch koncentrací léãiva. Jaterní insuficience nemá v znamn vliv na farmakokinetiku tiotropia. Klinické zku enosti V prv ch klinick ch studiích, ve kter ch byl zkoumán u nemocn ch sastmatem úãinek tiotropia v závislosti na dávce, byl prokázán bronchodilataãní a protektivní úãinek tiotropia v dávce 10, 40 a80 µg proti metacholinem navozené bronchokonstrikci. Bronchodilataãní úãinek tiotropia nastupuje do 30 minut po podání první dávky, bronchoprotektivní úãinek pfied metacholinem nastupuje za 2 hodiny po podání dávky a pfietrvává nejménû 24 hodin [14]. Dal í dvojitû zaslepená, placebem kontrolovaná, zkfiíïená studie u nemocn ch schopn prokázala, Ïe maximálního úãinku tiotropia je dosaïeno za 4 hodiny po jeho aplikaci a úãinek pfietrvával i po 72 hodinách po podání [15]. V jiné studii byl srovnáván bronchodilataãní úãinek tiotropia v dávkách 9 36 µg [16]. Závûry studie vedly k doporuãení pouïívat dávku 18 µg tiotropia pro dal í studie. Do 92denní randomizované, dvojitû zaslepené klinické studie bylo zafiazeno 470 pacientû schopn, ve kter ch byla primární promûnnou zmûna FEV 1 mûfiená za 24 hodin po podání dávky tiotropia (trough FEV 1 ). Studie prokázala signifikantní zlep ení trough FEV 1 u pacientû léãen ch tiotropiem ve srovnání splacebem. Do dvou identick ch randomizovan ch dvojitû zaslepen ch, placebem kontrolovan ch studií trvajících 1 rok bylo zafiazeno celkem 921 pacientû se stabilizovanou stfiednû tûïkou CHOPN. Bylo prokázáno, Ïe tiotropium je schopno zastavit progresi obstrukce u CHOPN, díky sníïení hyperinflace plic zlep uje toleranci fyzické zátûïe, sniïuje ãetnost a tíïi exacerbací CHOPN a zlep uje kvalitu Ïivota nemocn ch [18,19]. 441
Do 13t denní randomizované, dvojitû zaslepené studie srovnávající úãinnost a bezpeãnost tiotropia s ipratropiem bylo zafiazeno 288 pacientû schopn [20]. V sledky studie prokázaly signifikantní zlep ení v chozích hodnot FEV 1 a sníïení dávek salbutamolu, kter byl podáván jako záchrann inhalaãní lék u pacientû dostávajících tiotropium ve srovnání s pacienty dostávajícími ipratropium. âetnost exacerbací i ãetnost nejãastûj ího neïádoucího úãinku, kter m je suchost v ústech, byly u obou skupin stejné. Pacienti zafiazení do v e zmínûné studie pokraãovali ve studii v celkové délce 1 rok a v sledky byly kombinovány s v sledky dal í studie se stejn m uspofiádáním srovnávajícím úãinnost tiotropia podávaného 356 pacientûm v dávce 18 µg/den a ipratropia podávaného 179 pacientûm v dávce 40 µg 4x dennû [21]. Roãní podávání tiotropia vedlo ve srovnání s podáváním ipratropia k signifikantnímu zlep ení du nosti hodnocené indexem pfiechodné du nosti (TDI), ke zlep ení kvality Ïivota a ke sníïení pravdûpodobnosti dal í exacerbace. Úãinnost tiotropia byla srovnávána v estimûsíãní placebem kontrolované studii se salmeterolem, do které bylo randomizováno 623 pacientû se stfiednû tûïkou aï tûïkou CHOPN [22,23]. Tiotropium bylo podáváno v dávce 18 µg/den, salmeterol v dávce 50 µg 2x dennû pomocí aerosolového dávkovaãe. Po estimûsíãní léãbû byla ve skupinû dostávající tiotropium hodnota trough FEV 1 signifikantnû vût í neï ve skupinû dostávající salmeterol. Zlep- ení skóre du nosti pfiineslo podávání tiotropia, ne v ak podávání salmeterolu. RovnûÏ signifikantnû vût í zlep ení hodnoty veãerní PEF a signifikantnû vût í zlep ení kvality Ïivota bylo prokázáno ve skupinû dostávající tiotropium ve srovnání se skupinou dostávající salmeterol. Pfii dlouhodobém podávání tiotropia nedochází k rozvoji tolerance na jeho úãinky. Recentnû publikované v sledky krátkodob ch (28, resp. 42 dní trvajících) klinick ch studií potvrzují, Ïe tiotropium v dávce 18 µg/den ve srovnání splacebem redukuje statickou i dynamickou plicní hyperinflaci a zlep- uje toleranci fyzické zátûïe [24,25]. Z v sledkû klinick ch studií s pacienty schopn vypl vá, Ïe tiotropium zlep uje funkci plic, redukuje exacerbace, pfiiná í klinicky v znamné zlep ení du - nosti, zlep ení kvality Ïivota a zlep ení celkového zdravotního stavu ve srovnání splacebem a ipratropiem. Tiotropium téï signifikantnû zlep uje plicní funkci ve srovnání se salmeterolem. Tiotropium v znamnû zlep uje toleranci fyzické zátûïe. Z tûchto dûvodû tiotropium v reálném Ïivotû nemocn ch schopn zásadním zpûsobem redukuje progresi jejich celoïivotní nemoci, a tím pfiispívá ke sníïení invalidizace handicapovan ch nemocn ch schopn [26]. Indikace Tiotropium je indikováno jako bronchodilataãní lék k udrïovací léãbû v ech forem CHOPN dospûl ch od 18 let vûku. V âeské republice má v souãasné dobû tiotropium preskripãní omezení. Tiotropium je povoleno jen pro léãbu nemocn ch schopn stadia III IV. Navíc je jeho preskripce omezena lékafiskou odborností (pneumolog) a základní podmínkou jeho indikace je souãasné nekufiáctví pacientû. Nov návrh âpfs na limitaci preskripce tiotropia ( P") zní: Léãbu tiotropiem indikuje pneumolog (TRN) u nemocn ch sdiagnózou CHOPN stadia II, III, IV, ktefií dodrïují léãebn reïim vãetnû zákazu koufiení. Návrh vychází z celosvûtov ch doporuãení [3,6] a umoïnûní léãby tiotropiem pacientû se stfiednû tûïkou CHOPN (stadium II) pfiíznivû ovlivní prûbûh nemoci u pacientû, ktefií jsou vût inou je tû v produktivním vûku." NeÏádoucí úãinky Inhalaãnû podané tiotropium má minimální neïádoucí úãinky typické pro v echna inhalaãní anticholinergika. Nejãastûj ím neïádoucím úãinkem je suchost v ústech, která se vyskytovala nejãastûji v prûbûhu 3. 5. t dne léãby u 14 % pacientû zafiazen ch do klinick ch studií. Suchost v ústech byla vût- inou mírná a ãasto vymizela v prûbûhu léãby. Mezi ãasté neïádoucí úãinky patfií zácpa, kandidóza, faryngitida a sinusitida. Jako vzácn neïádoucí úãinek se vyskytla supraventrikulární tachykardie a fibrilace síní, obtíïe pfii moãení a retence moãi postihující star- í muïe sdispoziãními faktory, jako je hyperplazie prostaty. Obr. 3 Tiotropium nemá neïádoucí interakce sostatními léãivy podávan mi pfii léãbû CHOPN nebo u komorbidit. Pfii léãbû tiotropiem v ak není vhodné pravidelné podávání jin ch pfiípravkû obsahujících inhalaãní anticholinergika. Toto omezení se ov em net ká léãby exacerbace CHOPN. Opatrnosti je tfieba pouze u nemocn ch stûïk m postiïením funkce ledvin (clearance kreatininu pod 50 ml/min.). Dávkování Je doporuãeno inhalovat obsah jedné tobolky sodmûfienou dávkou 18 µg tiotropia 1x dennû vïdy ve stejnou denní dobu pomocí inhalaãní pomûcky HandiHaler (obr. 3). Uvolnûná dávka tiotropia je 10 µg. Závûr Tiotropium bromid je inhalaãnû podávané anticholinergikum sdlouhodob m 24hodinov m úãinkem. Tiotropium je zatím jediné léãivo, které je schopno zpomalit progresi CHOPN, ãímï zlep uje reáln Ïivot pacientû schopn. Proto je indikováno pro léãbu CHOPN od stfiednû tûïkého stadia. Tiotropium lze podávat sostatními léãivy uïívan mi v léãbû CHOPN sv jimkou pravidelného podávání ostatních anticholinergik. Literatura [1] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diasease. NHLBI/WHO, Publication No. 2701, 2001:100 s. [2] Svûtová iniciativa o chronické obstrukãní plicní nemoci. âopn, Vltavín, 2001:210s. [3] Fabri LM, Hurd SS. Global Strategy for the Diagnosis. Management and Prevention of COPD: 2003 update. Eur Respir J 2003; 22:1 2. [4] Musil J, Bal J, Kos S, Salajka F, Vondra V. Zmûny ve strategii diagnostiky, léãby a prevence chronické obstrukãní plicní nemoci (CHOPN). Stud Pneumol Phtiseol 2003; 63:195 6. [5] Ka ák V. Novinky v léãbû CHOPN. Medicína po promoci 2004;5:2:52 7. [6] NICE Guideline COPD 2004. www.nice.org.uk/pdf/cg012_niceguideline.pdf [7] Bellemare F, Cordeau MP, Lafontaine E, et al. Effect of emfysema and lung volume reduction surgery on transdiaphragmatic pressure and diaphragm length. Chest 2002;121:1898 1910. [8] Ferguson GT. The ins and outs of breathing: an overview of lung mechanics. Eur Respir Rev 2004;13:89:30 4. [9] Magnussen H. Exercise limitation in COPD: mechanisms, assessment and treatment. Eur Respir Rev 2004;13:89:35 9. [10] Vondra V. Bronchodilatancia v terapii chronické obstrukãní plicní nemoci a bronchiálního astmatu I. ãást: Anticholinergika. Remedia 1998;8:279 87. [11] Barnes PJ, Belvisi MG, Mak JCW, et al. Tiotropium bromide (Ba 679 Br), a novel longacting muscarinic antagonist for treatment of obstructive airway disease. Life Sci 1995;56: 853 9. [12] Barnes PJ. Novel approaches and targets for treatment od chronic obstructive pulmonary 442
disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:S72 9. [13] Panning CA, DeBisschop M. Tiotropium: An inhaled, long-acting anticholinergic drug for chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacotherapy 2003;23:183 9. [14] O Connor BJ, Towse LJ, Barnes PJ. Prolonget effect of tiotropium bromide on metacholine-induced bronchoconstriction in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:876 80. [15] Maesen FPV, Smeets JJ, Sledsen TJH, et al. On behalf of the Dutsch Study Group. Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1995;8: 1506 13. [16] Littner MR, Ilowite JS, Tashkin DP, et al. Longacting bronchodilation with once-daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1136 42. [17] Casaburi R, Briggs DD Jr, Donohue JF, et al., for the U.S. Tiotropium Study Group. The spirometric efficacy of once daily dosing with tiotropium in stable COPD. Chest 2000; 118:1294 302. [18] Rees PJ. Tiotropium in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19:205 6. [19] Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19:217 24. [20] van Noord JA, Bantje ThA, Eland ME, et al. A randomised controlled comparison of ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000;55:289 94. [21] Vincken W, van Noord JA, Greefhorst APM, et al. Imroved health outcomes in patients with COPD during 1 yr streatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19: 209 16. [22] Donohue JF, van Noord JA, Bateman ED, et al. A 6-month placebo-controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002;122:47 55. [23] Brusasco V, Hodder R, Miravitles M, et al. Health outcomes in 6-month placebo controlled trial of once-daily tiotropium compared with twice-daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58:399 404. [24] Celli B, ZuWallack R, Wang S, Kesten S. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes. Chest 2003;124:1743 8. [25] O Donnell, Flüge T, Gerken F, et al. Effect of tiotropium an lung hyperinflation, dyspnoeand exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004;23:832 40. [26] Mahler DA. Impacting lifestyle: real word benefits of tiotropium in COPD. Eur Respir Rev 2004;13:89:45 9.