SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU: NOAX UNO 100 mg NOAX UNO 200 mg NOAX UNO 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ: NOAX UNO 100 mg - jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 100 mg tramadoli hydrochloridum NOAX UNO 200 mg - jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 200 mg tramadoli hydrochloridum NOAX UNO 300 mg - jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 300 mg tramadoli hydrochloridum Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním Bílá až téměř bílá, hladká, kulatá, bikonvexní tableta se zkosenými hranami. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba středně silné až silné bolesti. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně by k léčbě bolesti měla být vybrána nejnižší možná účinná dávka. Dospělí a dospívající (12 let a starší): Úvodní dávka je 100 mg tableta s prodlouženým uvolňováním jednou denně. Obvyklá dávka je 200 mg tableta s prodlouženým uvolňováním jednou denně, užívá se nejlépe večer. Pokud tato dávka nevede k dostatečné úlevě od bolesti, může být zvýšena po 100 mg dávkách až na 300 mg nebo maximálně 400 mg jednou denně. Obecně by měla být zvolena nejmenší postačující analgetická dávka. Denní dávka 400 mg tramadolu by kromě zvláštních klinických případů neměla být překročena. NOAX UNO by neměl být užíván déle, než je nezbytně nutné. Pokud je s ohledem na povahu a závažnost onemocnění nutná déletrvající léčba bolesti, mělo by být prováděno pravidelné a pečlivé sledování pacienta (včetně období bez léčby, pokud je to nezbytné), aby se zhodnotila nutnost pokračování léčby. Děti (do 12 let): NOAX UNO se nedoporučuje pro léčbu dětí (do 12 let). 1/8

Starší pacienti: Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta. Renální insuficience, dialýza a jaterní poškození: U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami. NOAX UNO se nedoporučuje pro léčbu pacientů se závažnou hepatální insuficiencí nebo se závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 10 ml/min, viz bod 4.3). Opatrnost se doporučuje u pacientů se středně závažnou hepatální nebo renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.5). Způsob podání Dávkování by mělo být upraveno v závislosti na závažnosti bolesti a klinické odpovědi pacienta. Tablety se polykají celé, nerozdělené a nerozkousané, zapíjí se dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se mohou užívat bez ohledu na přijímání potravy. K dispozici jsou různé síly přípravku NOAX UNO. Pokud je to nutné, k dosažení požadované dávky se užívají odpovídající síly tablet. NOAX UNO by se měl užívat jednou za 24 hodin. 4.3 Kontraindikace Známá hypersenzitivita na tramadol nebo na kteroukoli pomocnou látku. Akutní intoxikace nebo předávkování látkami tlumícími CNS (alkohol, hypnotika, jiná opioidní analgetika, atd.). Pacienti současně léčení inhibitory MAO nebo ti, kteří byli inhibitory MAO léčeni v posledních 2 týdnech (viz bod 4.5). Současná léčba linezolidem (viz bod 4.5). Závažná hepatální nebo renální insuficience (clearance kreatininu < 10 ml/min). Epilepsie nedostatečně kontrolovaná léčbou (viz bod 4.4). Tramadol nesmí být podáván jako dlouhodobá léčba v průběhu kojení, to je déle než 2 až 3 dny, pokud je to nutné (viz bod 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Během užívání tramadolu se nedoporučuje konzumace alkoholu. Současná léčba s karbamazepinem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Upozornění Tramadol má nízký potenciál závislosti. Avšak při dlouhodobém používání se může vyvinout tolerance, psychická a/nebo fyzická závislost. V terapeutických dávkách byly hlášeny abstinenční příznaky s frekvencí 1 z 8000 případů, zatímco hlášení závislosti a abusu byly méně časté. Vzhledem k možnému výskytu závislosti nebo abstinenčních příznaků, by měla být pravidelně posuzována klinická potřeba pokračující analgezie. U pacientů s tendencí k zneužívání léků nebo závislosti, by měl být tramadol užíván pouze krátkodobě pod přísným lékařským dohledem. Tramadol není vhodný jako substituční léčba u pacientů závislých na opioidech. Přestože je tramadol opioidní agonista, nemůže potlačit morfinové abstinenční symptomy. Respirační útlum nebo pacienti léčení léky tlumícími CNS: Opatrnost je doporučena při podávání tramadolu pacientům s rizikem útlumu respirace nebo těm nemocným, kteří jsou léčeni přípravky, jež mohou útlum respirace způsobit. Opatření 2/8

Tramadol by měl být užíván se zvláštní opatrností u pacientů s lebečním poraněním, zvýšeným intrakraniálním tlakem, poruchou jaterních nebo ledvinových funkcí, u pacientů v šoku, při poruše vědomí (nejasného původu), při poruchách dechového centra nebo respirační dysfunkci a u pacientů s diabetem, protože při léčbě těchto pacientů tramadolem byla hlášena hypoglykémie. Pokud dávka tramadolu překročí doporučenou maximální denní dávku (400 mg), je zvýšené riziko křečí. Křeče byly zaznamenány v terapeutických dávkách. Pacienti s regulovanou epilepsií nebo pacienti se známým rizikem křečí, by měli být tramadolem léčeni, pokud je to absolutně nezbytné. Zvýšené riziko křečí je u pacientů, kteří současně užívají přípravky snižující křečový práh (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současná léčba kontraindikovaná během léčby tramadolem Tramadol nesmí být užíván v kombinaci se selektivními nebo neselektivními inhibitory MAO. Může se vyskytnout serotoninový syndrom (průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost a koma) (viz bod 4.3). Linezolid: Léčebné zkušenosti s neselektivními inhibitory MAO ukazují na riziko rozvoje serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost a koma. Současná léčba nedoporučená během léčby tramadolem Smíšení agonisté/antagonisté (buprenorfin, nalbufin a pentazocin): současná léčba s tramadolem se nedoporučuje, protože by teoreticky mohlo dojít ke snížení analgetického účinku čistého agonisty kompetitivní inhibicí receptorů s rizikem výskytu abstinenčních příznaků. Alkohol: Alkohol zesiluje sedativní účinek opioidních analgetik. Výsledná ospalost může být nebezpečná během řízení nebo při práci se stroji. Během léčby tramadolem by neměly být konzumovány alkoholické nápoje a léky obsahující alkohol (viz bod 4.7). Karbamazepin (enzymatický induktor): snižuje plazmatické koncentrace tramadolu a jeho farmakologicky aktivního metabolitu, což vede ke snížení analgetického účinku. Naltrexon: Použití tramadolu s naltrexonem může snížit analgetický účinek. Pokud je to nutné, je možné analgetickou dávku zvýšit. Současná léčba vyžadující zvýšenou opatrnost během užívání tramadolu Jiné morfinové deriváty (včetně antitusik a substituční léčby), benzodiazepiny a barbituráty: zvýšené riziko respirační deprese, které může být v případě předávkování fatální. Jiné látky tlumící CNS: opioidní analgetika, barbituráty, benzodiazepiny, sedativní antidepresiva, sedativní H 1-antihistaminika, anxiolytika jiná než benzodiazepinová, hypnotika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenziva, thalidomid, baklofen: zvýšené riziko útlumu centrálního nervového systému. Výsledné zhoršení reakčního času může být nebezpečné při řízení či obsluze strojů. Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol). Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu. Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu některého z následujících příznaků: Spontánní myoklonus Indukovaný nebo oční myoklonus s agitovaností a pocením Tremor a hyperreflexie Hypertonie a zvýšení tělesné teploty > 38 C a indukovaný nebo oční myoklonus Vysazení serotonergního léčivého přípravku obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a intenzitě symptomů. 3/8

Venlafaxin: riziko křečí a/nebo serotoninového syndromu. Opatrnost by měla být zvýšena během současné léčby tramadolem a kumarinovými deriváty (jako např. warfarin), v důsledku hlášení zvýšeného INR a ekchymózy u některých pacientů. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita Studie fertility nebyly provedeny. Těhotenství Tramadol by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Nejsou k dispozici dostatečné údaje z humánních studií, aby bylo možné zhodnotit bezpečnost podávání tramadolu těhotným ženám. Jako u ostatních opioidních analgetik platí: - Tramadol prochází placentární bariérou. - Nezávisle na dávce může chronické užívání tramadolu vést ke vzniku abstinenčních příznaků u novorozenců. - Vyšší dávky na konci těhotenství, i po krátkou dobu, mohou u novorozenců navodit respirační depresi. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, ale ve vysokých dávkách se vyskytlo poškození plodu způsobené mateřskou toxicitou (viz bod 5.3) Kojení Tramadol a jeho metabolity byly v malém množství detekovány v mateřském mléce. Novorozenec by mohl přijmout 0,1 % jednotlivé dávky užité matkou. Podání jedné dávky tramadolu obvykle nevyžaduje přerušení kojení. Pokud je nutné opakované podávání několik dnů, to je déle než 2 až 3 dny, kojení by mělo být přerušeno. Jestliže je po porodu nutná dlouhodobá léčba, kojení je kontraindikováno (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Tramadol může způsobit závratě a/nebo ospalost a má vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje a to i přesto, že je užíván podle pokynů. Tento účinek se může objevit na začátku léčby a může být zesílen alkoholem a současným podáváním jiných látek s tlumivým účinkem na CNS nebo antihistaminik. Pokud se u pacientů vyskytne, měli by být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky nevolnost a závratě, byly pozorovány u více než 10 % pacientů. Srdeční poruchy Méně časté ( 1/1 000, <1/100): účinky na kardiovaskulární regulaci (palpitace, tachykardie, ortostatická hypotenze nebo kardiovaskulární kolaps). Tyto nežádoucí účinky se vyskytují především po intravenózní aplikaci tramadolu a u pacientů podstupujících fyzickou zátěž. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): bradykardie, zvýšení krevního tlaku. Poruchy nervového systému Velmi časté ( 1/10): závratě. Časté ( 1/100, <1/10): bolesti hlavy, zmatenost. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): změny chuti, parestezie, třes, útlum dýchání, epileptiformní záchvaty. Respirační útlum se může objevit, pokud podaná dávka značně překračuje doporučené dávkování a v případě současně podávaných jiných léků tlumících CNS (viz bod 4.5). Epileptiformní záchvaty se vyskytovaly zejména po aplikaci vysokých dávek tramadolu nebo při současné léčbě s léky snižujícími křečový práh nebo přímo vyvolávajícími křeče (viz bod 4.4 a 4.5). 4/8

Psychiatrické poruchy Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): halucinace, zmatenost, poruchy spánku, noční můry. Po aplikaci tramadolu se mohou ve vzácných případech vyskytnout různé psychiatrické nežádoucí účinky, jejichž povaha a závažnost se u pacientů liší (závisí na individuální reaktivitě a na délce léčby). Mohou být pozorovány poruchy nálady (obvykle euforie, občas dysforie), změny aktivity (obvykle snížená aktivita, občas zvýšená) a změny kognitivních a senzorických schopností (například schopnost rozhodovat se, poruchy vnímání). Může se vyskytnout závislost. Oční poruchy Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): rozmazané vidění. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Bylo hlášeno zhoršení astma bronchiale, ačkoliv nebyl potvrzen kauzální vztah. Gastrointestinální poruchy Velmi časté ( 1/10): nauzea. Časté ( 1/100, <1/10): zvracení, zácpa, suchost v ústech. Méně časté ( 1/1 000, <1/100): gastrointestinální podráždění (pocit tlaku v žaludku, flatulence). Poruchy kůže a podkoží Časté ( 1/100, <1/10): pocení. Méně časté ( 1/1 000, <1/100): kožní reakce (například pruritus, vyrážka, urtikaria). Poruchy pohybového sytému a pojivové tkáně Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): svalová slabost. Poruchy jater a žlučových cest V některých ojedinělých případech bylo hlášeno během léčby tramadolem zvýšení jaterních enzymů. Poruchy ledvin a močových cest Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): poruchy močení (obtíže při močení a retence moči). Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Alergické reakce (například dyspnoe, bronchospasmus, dušnost, Quinckeho edém) a anafylaxe. Mohou se objevit abstinenční příznaky podobné těm, které jsou pozorovány u opiátových abstinenčních příznaků, jako je agitace, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální symptomy. Byly hlášeny také další abstinenční příznaky včetně panické ataky, závažné úzkosti, halucinací, parestezií, tinitu a jiných CNS poruch. Poruchy metabolismu a výživy Není známo (z dostupných údajů nelze určit): hypoglykémie. 4.9 Předávkování Symptomy: Při intoxikaci tramadolem se vyskytují v zásadě stejné symptomy jako u ostatních centrálně působících analgetik (opioidy). Především zahrnují miózu, zvracení, kardiovaskulární selhání, ztrátu vědomí až koma, křeče, respirační depresi vedoucí až k respiračnímu selhání. Neočekávané účinky předávkování: v souvislosti s předávkování nebo zneužíváním tramadolu byl hlášen serotoninový syndrom. Léčba: Jsou vhodná všeobecná mimořádná opatření: včetně udržování respirace a cirkulace. Vyprázdnit obsah žaludku vyvoláním zvracení (u pacientů při vědomí) nebo výplachem žaludku, v případě, že k předávkování došlo velmi nedávno. Nesmí se odkládat (opakované) podání aktivního uhlí, aby se zabránilo absorpci tramadolu. V případě respirační deprese je možné jako antidotum 5/8

použít naloxon. Při užití naloxonu je nebezpečí zvýšeného výskytu křečí. V pokusech na zvířatech byl naloxon neúčinný vůči křečím. V tomto případě může být podán intravenózně diazepam. Tramadol je pouze minimálně eliminován z plasmy pomocí hemodialýzy nebo hemofiltrace. Proto není samostatná hemodialýza nebo hemofiltrace vhodnou metodou k léčně akutního předávkování tramadolem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: analgetika, jiné opioidy ATC kód: N02A X02 Tramadol je centrálně působící analgetikum. Je to čistý neselektivní agonista, a morfinových receptorů s vyšší afinitou pro receptory. Jiné mechanismy odpovědné za analgetické účinky přípravku zahrnují inhibici neuronálního reuptake noradrenalinu a zvýšení uvolňování serotoninu. Tramadol má antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nepůsobí široké rozmezí dávek tramadolu respirační depresi. Není přítomen ani účinek na gastrointestinální motilitu. Účinky na kardiovaskulární systém bývají mírné. Účinnost tramadolu je 1/10 až 1/6 účinnosti morfinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání jednotlivé dávky je přípravek NOAX UNO téměř úplně absorbován (>90%). Absolutní biologická dostupnost je kolem 70 %, nezávisle na příjmu potravy. Rozdíl mezi absorbovaným tramadolem a nemetabolizovaným dostupným množstvím tramadolu je pravděpodobně způsoben slabým first pass efektem. Po perorálním podání podléhá first-pass efektu maximálně 30 % přípravku. Tramadol má vysokou afinitu ke tkáním (distribuční objem = 203 40 litrů). Přibližně 20 % je navázáno na plazmatické bílkoviny. Po podání jednotlivé dávky 200 mg NOAX UNO tablety s prodlouženým uvolňováním nalačno je maximální plazmatická koncentrace (C max) 241 62 ng/ml dosažena průměrně po 6,0 hod (t max). Tramadol prochází hematoencefalickou bariérou a placentou. Velmi malá množství aktivní složky a jejího O-demetylovaného derivátu byla nalezena v mateřském mléce (0,1 % a 0,02 % podané dávky podle uvedeného pořadí). Eliminační poločas je přibližně 6 hodin, bez ohledu na způsob podání. U pacientů starších 75 let může být poločas prodloužen přibližně 1,4krát. U člověka je tramadol metabolizován zejména cestou N- a O-demetylace a konjugací O- demetylačních produktů s kyselinou glukuronovou. Pouze O-desmetyltramadol je farmakologicky účinný. U ostatních metabolitů byly sledovány značné interindividuální kvantitativní rozdíly: dosud bylo v moči identifikováno 11 různých metabolitů. Studie na zvířatech prokázaly, že O- desmetyltramadol je 2krát až 4krát účinnější než mateřská molekula. Jeho poločas (6 zdravých dobrovolníků) je 7,9 hodin (rozmezí 5,4 až 9,6 hodin), podobně jako u tramadolu. Inhibice cytochromu CYP3A4 a/nebo CYP2D6, isoenzymů odpovědných za biotransformaci tramadolu, může změnit plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho aktivního metabolitu. Dosud nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce. Tramadol a jeho metabolity jsou téměř výhradně vylučovány ledvinami. Kumulativní močová exkrece představuje 90 % radioaktivity podané dávky. Poločas může být mírně prodloužen v případě hepatálního nebo renálního poškození. U pacientů s jaterní cirhózou byly pozorovány eliminační poločasy 13,3 4,9 hodin (tramadol) a 18,5 9,4 hodin (O-desmetyltramadol), v jednom extrémním případě byly eliminační poločasy 22,3 a 36 hodin podle uvedeného pořadí. U pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 5 ml/min) byly pozorovány eliminační poločasy 11 3,2 a 16,9 3 hodiny podle uvedeného pořadí, s jedním extrémním případem 19,5 a 43,2 hodin podle uvedeného pořadí. NOAX UNO má v doporučeném terapeutickém dávkovacím rozsahu lineární farmakokinetický profil. Vztah mezi sérovými koncentracemi a analgetickým účinkem je závislý na dávce, ale liší se značně mezi jednotlivci. Obvykle je účinná sérová koncentrace mezi 100 ng/ml a 300 ng/ml. 6/8

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě studií akutní toxicity, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, ale ve vysokých dávkách se vyskytla fetotoxicita způsobená mateřskou toxicitou. U krys dávky tramadolu vyšší nebo rovné 50 mg/kg/den vyvolaly toxické účinky u březích samic a zvýšení neonatální mortality. U potomků byl pozorován zpomalený růst ve formě abnormální osifikace a zpožděné vaginální a oční otevření. Fertilita samců nebyla poškozena. Po vyšších dávkách ( 50 mg/kg/den) vykazovaly samice sníženou míru gestace. U králíků byly při dávkách vyšších než 125 mg/kg pozorovány toxické účinky na matky a skeletární abnormality u potomstva. V některých in vitro testech byly nalezeny známky naznačující mutagenní účinek, ale in vivo studie tyto účinky nepotvrdily. Dle současných poznatků lze tramadol považovat za nemutagenní. Studie zkoumající karcinogenní potenciál tramadol hydrochloridu byly provedeny na krysách a myších. Studie na krysách neprokázaly žádné známky zvýšeného výskytu tumorů spojené s účinnou látkou. Ve studiích na myších byl u samců pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu (nesignifikantní na dávce závislý vzestup při dávce od 15 mg/kg) a nárůst výskytu plicních tumorů u samic ve všech dávkovacích skupinách (signifikantní, ale na dávce nezávislý vzestup). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Povidon SR (polyvinyl-acetát, povidon, natrium-lauryl-sulfát a koloidní bezvodý oxid křemičitý) Xanthanová klovatina Hydrogenovaný rostlinný olej Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Hydroxypropylškrob-fosfát (E1442) (Contramid) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 C. HDPE lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC blistry s Al folií obsahující 5, 10, 15, 20, 30, 50, 60 nebo 100 tablet s prodlouženým uvolňováním (NOAX UNO 100 mg, NOAX UNO 200 mg) nebo PVC/PE/PCTFE blistry s Al folií obsahující 5, 10, 15, 30, 60 nebo 100 tablet s prodlouženým uvolňováním (NOAX UNO 100 mg, NOAX UNO 200 mg, NOAX UNO 300 mg) nebo HDPE lahvičky obsahující 100 tablet s prodlouženým uvolňováním (NOAX UNO 100 mg, NOAX UNO 200 mg, NOAX UNO 300 mg). 7/8

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI CSC Pharmaceuticals Handels GmbH, Bisamberg, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 100 mg: 65/490/05-C 200 mg: 65/491/05-C 300 mg: 65/492/05-C 9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 14.12.2005 Datum posledního prodloužení registrace: 19.2.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 1.8.2014 8/8