Příloha č.2 ke sdělení sp.zn46972/2011 ; sukls46964/2011 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Miabene 10 mg Miabene 30 mg potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Miabene 10 mg Mianserini hydrochloridum 10 mg v jedné potahované tabletě Miabene 30 mg Mianserini hydrochloridum 30 mg v jedné potahované tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Miabene 10 mg, Miabene 30 mg Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 8 mm, s půlící rýhou na jedné straně Půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Miabene se užívá k léčbě depresivních poruch nejrůznější etiologie. Indikací jsou endogenní deprese, periodické deprese v rámci bipolární afektivní poruchy nebo tzv. involuční čí unipolární periodické deprese. Dále psychogenní reaktivní deprese, deprese larvované, úzkostné deprese, těžší úzkostné neurózy, zvláště ve stáří, psychosomatické potíže spojené s depresí.. 4.2. Dávkování a způsob podání Na počátku léčby se užívá 30-40 mg denně (ambulantně i při hospitalizaci) a podle efektu se dávkování zvyšuje na obvyklých 60-90 mg denně, u těžších forem do dávky 120 mg denně. Vyšší dávky jsou dobře tolerovány, avšak odpovídající zesílení terapeutického efektu nebylo pozorováno. Celkovou denní dávku lze rozdělit do 2 nebo 3 jednotlivých dávek s maximem dávky na noc, nebo lze celou denní dávku užít večer před ulehnutím. U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat zvláště opatrně, pomalu a postupně. Mianserin se nepoužívá u dětí a dospívajících do 18 let (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití ) Léčba je vždy dlouhodobá. Tablety se užívají vcelku před nebo po jídle, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na mianserin nebo kteroukoliv pomocnou látku přípravku, těžké jaterní onemocnění a mánie. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Použití u dětí a dospívajících do 18 let Přípravek Miabene by neměl být použit k terapii dětí a dospívající do 18 let. Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, protichůdné chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Nicméně jestliže je rozhodnutí o léčbě založeno na klinické potřebě, pak by pacient měl být pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných symptomů. Navíc nejsou k dispozici dostačující údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí. Sebevražda / myšlenky na sebevraždu nebo zhoršení klinických projevů 1/6
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem myšlenek na sebevraždu, sebepoškozování a sebevraždy (sebevražedné chování). Toto riziko přetrvává, dokud se nedosáhne významné remise onemocnění. Protože se zlepšení nemusí objevit během několika prvních nebo i více týdnů léčby, pacient musí být pečlivě sledován, dokud zlepšení nenastane. Je obecnou klinickou zkušeností, že se riziko sebevraždy může zvyšovat v časných stádiích zotavení. Je známo, že pacienti s anamnézou sebevražedného chování nebo ti, kteří před zahájením léčby vykazují vysoký stupeň sebevražedné představivosti, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a měli by být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivy u dospělých pacientů s psychiatrickým onemocněním prokázala zvýšené riziko sebevražedného chování u pacientů mladších než 25 let užívajících antidepresiva v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvláště na začátku léčby nebo při změně dávkování by měla být terapie doprovázena sledováním pacientů, zejména pacientů se zvýšeným rizikem sebevražedného chování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni, že je nutné sledovat jakékoli zhoršení klinických projevů, sebevražedné chování nebo myšlenky a nezvyklé změny v chování a ihned vyhledat lékařskou pomoc, pokud jsou tyto projevy přítomny. Efekt terapie antidepresivy II. generace se dostavuje zpravidla nejdříve za 2 3 týdny, nezbytné je získání důvěry nemocného pro dosažení compliance. Špatná compliance je nejčastější příčinou selhání terapie. Opatrnosti je třeba u pacientů s jaterními a ledvinovými poruchami a při epilepsii. Při snížené renální nebo hepatální funkci a u pacientů vyššího věku jsou nezbytná pravidelná kontrolní vyšetření a případné upravení dávky. Zvlášť pozorně je třeba sledovat pacienty s glaukomem úzkého úhlu, symptomy hypertofie prostaty, sklonem ke křečím a s prodělaným srdečním infarktem nebo poruchami vedení vzruchu. Vzhledem k pozorovaným lehkým změnám glukózové tolerance při léčbě mianserinem je nutná pravidelná kontrola glykémie u diabetiků. Pacientky ve fertilním věku je třeba upozornit, aby ošetřujícímu lékaři neprodleně oznámily zjištěnou graviditu. Při léčbě mianserinem byla vzácně pozorována leukocytopénie. Nastupuje zpravidla po 4 8 týdnech terapie a je po vysazení mianserinu reverzibilní. Doporučuje se kontrola krevního obrazu každé 4 týdny v prvních třech měsících léčby. Během léčby mianserinem byl hlášen útlum kostní dřeně obvykle se projevující jako graulocytopenie a agranulocytóza. Pokud se u pacienta vyskytnou příznaky infekce (horečka, bolesti v krku), je nezbytné léčbu mianserinem okamžitě ukončit a vyšetřit diferenciální krevní obraz. Granulocytopenie, agranulocytóza a leukopenie se mohou výjimečně objevit ve všech věkových skupinách, v mladších věkových skupinách je výskyt nižší. Mianserin může u pacientů s bipolární afektivní poruchou urychlit nástup hypománie. V takovém případě je třeba léčbu mianserinem ukončit. Pravidelný monitoring se doporučuje u pacientů s glaukomem úzkého úhlu, benigní hyperplazií prostaty a pacientů s tendencí ke křečím. Současné podávání s alkoholem nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) se nedoporučuje (viz bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO): současné podávání se nedoporučuje. Léčba mianserinem by měla být zahájena nejdříve 14 dní po ukončení užívání IMAO (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Zvláště při současném užití neselektivních IMAO (isokarboxazid, tranylcypromin) dochází ke kolísání krevního tlaku, až k hypertenzní krizi. Alkohol, anxiolytika, sedativa, hypnotika, sedativní H 1 -antihistaminika a antipsychotika: mianserin může zesilovat depresivní účinek alkoholu, anxiolytik, sedativ, hypnotik, sedativních H 1 - antihistaminik a antipsychotik na centrální nervovou soustavu. Pacientům by mělo být doporučeno, aby se vyhnuli požívání alkoholu (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 2/6
Fenytoin, karbamazepin a fenobarbital: během současného podávání s fenytoinem, karbamazepinem nebo fenobarbitalem bylo pozorováno snížení plazmatické koncentrace a zkrácení biologického poločasu mianserinu. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Studie na zvířatech neprokázaly žádné známky teratogenity. Vzhledem k tomu, že však nebyly provedeny odpovídající nebo dobře kontrolované studie u těhotných žen, musí být před podáním přípravku během těhotenství zvážen potenciální přínos oproti možnému riziku. Kojení V mateřském mléku bylo detekováno malé množství mianserinu. Používání mianserinu není u těhotných žen doporučeno. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Mianserin může i při běžném dávkování negativně ovlivnit pozornost při řízení a obsluze strojů. Toto platí ve zvýšené míře při kombinaci s alkoholem. O případném vykonávání těchto činností rozhodne individuálně lékař. 4.8. Nežádoucí účinky Frekvence nežádoucích účinků uvedených dále je stanovena podle následující konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); méně časté ( 1/1000 až 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné, včetně jednotlivých hlášených případů (< 1/10 000), neznámé (nemohou být odhadnuty z dostupných údajů). Poruchy nervového systému Méně časté: lehká slabost, třesvelmi vzácné včetně jednotlivých hlášených případů: křeče. Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné včetně jednotlivých hlášených případů: útlum kostní dřeně (granulocytopenie, agranulocytóza, leukopenie nebo trombocytopenie) Cévní poruchy Méně časté: ortostatická hypotenze. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné včetně jednotlivých hlášených případů: bolest kloubů. Neznámé: artritida Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné včetně jednotlivých hlášených případů: kožní vyrážka. Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné včetně jednotlivých hlášených případů: poruchy funkce jater. Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné včetně jednotlivých hlášených případů: gynekomastie. Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: hypománie, mánie (zejména u pacientů s bipolární poruchou v takových případech musí být léčba mianserinem přerušena). Neznámé: myšlenky na sebevraždu a sebevražedné chování. 3/6
Během léčby mianserinem nebo záhy po jejím ukončení byly hlášeny myšlenky na sebevraždu a sebevražedné chování (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi vzácné včetně jednotlivých hlášených případů: Edém. Vyšetření Neznámé: Zvýšení tělesné hmotnosti. 4.9. Předávkování Akutní toxicita u zvířat: LD 50 u myší je 50krát až 700krát vyšší než nejnižší terapeuticky účinné dávky u člověka a u potkanů (0,5-1 mg/kg tělesné hmotnosti). Hodnota LD 50 u potkanů je 50 až 2400krát vyšší než nejnižší terapeuticky účinné dávky. Zkušenosti u lidí: Při intoxikaci mianserinem byly pozorovány symptomy jako ospalost, kóma, hypotenze nebo hypertenze, tachykardie, bradykardie. Terapie intoxikace: Neexistuje specifické antidotum. Léčba je symptomatická. Vzhledem k riziku vzniku náhlého postižení CNS, dechové deprese a srdečních arytmií je nezbytná hospitalizace a pečlivé sledování stavu pacienta s možností resuscitace. Tato opatření jsou nutná i v případě požití malého množství mianserinu nebo při nezávažných, mírných, iniciálních příznacích intoxikace. Všichni pacienti s abnormalitami v EKG musí být kontinuálně, kardiálně monitorováni a pečlivě sledováni i přes normalizaci klinického stavu, relaps může nastat i po zdánlivém zotavení. Pokud není pacient při vědomí, je třeba neprodleně provést výplach žaludku s případnou endotracheální intubací. Není vhodné vyvolávat zvracení. Podání aktivního uhlí může snížit absorpci mianserinu. Uložení pacienta v tmavém pokoji a minimální externí stimulace snižuje riziko vzniku křečí. Pokud jsou nezbytná antikonvulzíva, doporučuje se diazepam nebo fenytoin. Je nezbytné zajistit respirační funkce, v případě nutnosti intubací a řízeným dýcháním. Vzhledem k popsanému zvýšení rizika vzniku záchvatů po podání fysostigminu, se jeho podání při intoxikaci mianserinem nedoporučuje. Při šoku (oběhovém kolapsu) se pacient uloží do odpovídající polohy, pokud to stav pacienta vyžaduje, podávají se intravenózně tekutiny a vazopresorické látky. Hyperpyrexie vyžaduje intenzivní léčbu vč. ledových zábalů. Digitalis může zhoršit poruchy vedení vzruchu a dále dráždit senzibilizovaný myokard. Vzhledem k vysoké vazbě mianserinu na bílkoviny krevní plazmy je význam hemodialýzy malý. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná antidepresiva ATC kód: N06AX03 Mianserin je tetracyklické antidepresivum, řazené mezi antidepresiva thymoleptika II. generace. Mechanismus účinku spočívá v inhibici zpětného vychytávání katecholaminů a serotoninu ze synaptické štěrbiny (reuptake inhibitor, RUI). Anticholinergní účinky jsou minimální. Na základě těchto farmakologických vlastností mianserinu jsou potlačeny sedativní účinky na počátku terapie, stejně jako jsou nevýrazné vegetativní nežádoucí účinky. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po podání radioaktivně značeného mianserinu jsou maximální hodnoty aktivity zaznamenány po 3 hodinách. Ještě 6 hodin po podání lze zaznamenat 10 16% celkové radioaktivity nezměněné substance v plazmě. Pravidelná aplikace mianserinu vede k progresivnímu zvyšování plazmatické koncentrace a přibližně po dvou týdnech je dosaženo steady state. Při průměrné denní terapeutické dávce 60 mg mianserinu činí maximální plazmatická steady state koncentrace dosažená po dvou týdnech aplikace 60 ng/ml. Přibližně 90 % mianserinu se váže na plazmatické bílkoviny bez ovlivnění současným podáváním benzodiazepinů, fenothiazinů a butyrofenonů. 4/6
V pokusech na zvířeti penetruje radioaktivně značený mianserin velice rychle do centrálního nervového systému. Již 3 minuty po podání je zaznamenána vysoká koncentrace radioaktivity v šedé kůře mozkové. Po 60 minutách dochází k rovnoměrnému rozdělení aktivity v CNS s poněkud vyšší koncentrací v thalamické oblasti. Biotransformace mianserinu probíhá u člověka zejména aromatickou hydroxylací, N-oxidací a N- demethylací. Převážná část podané dávky podléhá metabolizaci, pouze 4 7 % nezměněné látky lze nalézt v moči. Dosud není prokázané, zda jsou metabolity mianserinu farmakologicky aktivní. Biologický poločas činí průměrně 17 hodin. Vylučování probíhá z 64 74 % močí. Zbytek je vylučován stolicí. V průběhu 24 hodin je vyloučeno 58% podané dávky. Bezprostředně po ukončení terapie mianserinem klesá hladina léčiva v plazmě a během několika dní je nulová. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V experimentech na několika zvířecích druzích nebyl prokázán žádný teratogenní efekt mianserinu. Dávky u myší činily až 30 mg/kg tělesné hmotnosti od 6. do 15. dne březosti, u potkanů až 100 mg/kg tělesné hmotnosti od 7. do 21. dne březosti, u králíků až 30 mg/kg tělesné hmotnosti od 6. do 18. dne březosti. Během experimentů bylo při vyšších dávkách pozorováno mírné snížení hmotnosti samic a plodů. Denní dávka 100 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu devíti týdnů nevedla k žádnému ovlivnění plodnosti potkaních samců. U samic potkanů vedly denní dávky 30 mg/kg tělesné hmotnosti k vyššímu počtu preimplantačních resorpcí oproti kontrolní skupině, žádné další negativní působení substance, včetně vlivu na potomstvo nebylo zjištěno. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, hypromelosa, oxid titaničitý, mastek, makrogol 6000, glycerol 85%. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 5 let 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Miabene 10 mg: Uchovávejte při teplotě do 30 C. Miabene 30 mg: Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a velikost balení Miabene 10 mg: PVC/Al blistr, krabička Miabene 30 mg: PVDC/Al blistr, krabička Velikost balení: 20 a 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Miabene 10 mg: 30/1339/93-A/C Miabene 30 mg: 30/1339/93-B/C 9. DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 29.12.1993/ 5.11. 2008 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 7.12.2011 5/6
6/6