Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.: sukls5504/2006 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-FENO Tvrdá tobolka 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Fenofibratum 200 mg v 1 tobolce. Pomocné látky viz 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka Popis přípravku Oranžové, tvrdé želatinové tobolky s nápisem APO 200, obsahující bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace APO-FENO je indikován jako doplněk k dietě a ostatním nefarmakologickým metodám (např. cvičení, redukce hmotnosti) při léčbě: - těžké hypertriglyceridémie - smíšené hyperlipidémie u pacientů, u kterých je použití statinů kontraindikováno nebo nejsou tolerovány. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučená denní dávka u dospělých je 200 mg užitá při hlavním jídle. Tato dávka nemá být překročena. Tobolky se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. U pacientů s insuficiencí ledvin (clearance kreatininu mezi 20 a 100 ml/min.) má být léčba fenofibrátem zahájena dávkou 100 mg/den a dávka má být postupně zvyšována po zhodnocení tolerance a účinku na lipidové parametry. Fenofibrát není odstraňován hemodialýzou a nemá být podáván při clearance kreatininu nižší než 20 ml/min. Délka léčby závisí na typu a průběhu onemocnění. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na fenofibrát nebo na jiné fibráty nebo na pomocné látky přípravku. Těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu<20 ml/min.), poruchy jater, včetně primární biliární cirhózy, onemocnění žlučníku, těhotenství a laktace. Podávání dětem a mladistvým do 18 let věku, protože účinnost a bezpečnost fenofibrátu u této věkové kategorie nebyla prokázána. Fenofibrát není indikován k léčbě hyperlipoproteinémie typu I. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití 1/6
APO-FENO samotný nemusí být dostatečně účinný u některých pacientů s familiární smíšenou hyperlipidémií typu IIb a III. Léčba fenofibrátem není vhodná u pacientů s hyperlipoproteinémií typu I. Úvodní léčba Před zavedením léčby fenofibrátem má být vyzkoušena možnost snížení sérových lipidů příslušnou dietou, cvičením a snížením tělesné hmotnosti u obézních pacientů. Jiné zdravotní problémy, jako jsou diabetes mellitus a hypotyreóza, mají být rovněž stabilizovány. U pacientů s vysokým rizikem mají být odstraněny další rizikové faktory, jako jsou kouření, nadměrné požívání alkoholu, užívání perorálních kontraceptiv a nedostatečně kontrolovaná hypertenze. Dlouhodobá léčba Protože je fenofibrát podáván většinou dlouhodobě, má být pečlivě zvážen poměr přínosu a potenciálního rizika. Před zahájením léčby mají být provedena příslušná laboratorní vyšetření k potvrzení zvýšené sérové hladiny plazmatických lipidů (cholesterolu a/nebo triglyceridů nebo nízké hladiny HDL-cholesterolu). Během léčby fenofibrátem, a to zvláště během jejích prvních měsíců, mají být prováděny pravidelné kontroly sérových lipidů, glykémie nalačno, kreatininu, ALT a CPK. Cholelitiáza Fenofibrát může zvyšovat exkreci cholesterolu do žluči a může vést k cholelitiáze. Při podezření na cholelitiázu jsou indikována vyšetření žlučníku. Při zjištění výskytu žlučových kaménků musí být užívání APO-FENO přerušeno. Jaterní funkce Během užívání fenofibrátu se příležitostně vyskytly abnormality jaterních testů, většinou mírné zvýšení transamináz a snížení, nebo zřídka zvýšení, alkalické fosfatázy. V prvním roce léčby po 3-6 měsících a poté alespoň jednou za rok se proto doporučuje provádět jaterní testy (AST, ALT a GGT [jsou-li jejich hodnoty původně zvýšeny]). Jestliže abnormality testů jaterních funkcí přetrvávají (při hodnotách ALT > 100 m.j.), má být léčba fenofibrátem ukončena. Hepatobiliární onemocnění Pacientům se žloutenkou nebo poruchou jater v anamnéze má být fenofibrát podáván s opatrností. Hematologické změny Po zahájení léčby fenofibrátem se u pacientů příležitostně vyskytlo mírné snížení hemoglobinu, hematokritu a snížení počtu bílých krvinek. Během dlouhodobé léčby se však tyto hodnoty stabilizovaly. Během prvních 12 měsíců léčby fenofibrátem jsou doporučovány periodické kontroly krevního obrazu. Kosterní svalstvo Léčba fibráty byla vzácně provázena myositidou až rhabdomyolýzou, častěji u pacientů s porušenou funkcí ledvin s hypoalbuminémií, resp. s již preexistujícím onemocněním svalů. Výskyt myopatie má být zvážen u každého pacienta s difúzními myalgiemi, napětím nebo slabostí svalstva a/nebo výrazným zvýšením hladin kreatinfosfokinázy (CPK). Pacientům má být doporučeno, aby okamžitě hlásili nevysvětlené svalové bolesti, napětí nebo slabost, a to zvláště tehdy, jsou-li provázeny nevolností nebo horečkou. U pacientů hlásících tyto příznaky má být stanovena hladina CPK a léčba fenofibrátem má být ukončena, jestliže se vyskytne výrazné (5x vyšší hodnoty CPK než normální) zvýšení hladin CPK, nebo při zjištění. myopatie. Funkce ledvin U pacientů s hypoalbuminémií, např. nefrotickým syndromem, a u pacientů s insuficiencí ledvin musí být dávkování fenofibrátu sníženo a funkce ledvin musí být pravidelně kontrolována. Fenofibrát není odstraňován dialýzou a neměl by být podáván dialyzovaným pacientům. 2/6
Ostatní Jestliže není dosaženo významné odpovědi sérových lipidů během 3 měsíců léčby, má být podávání APO-FENO přerušeno. Při výběru APO-FENO pro léčbu má lékař informovat pacienta o předpokládaném přínosu a potenciálním riziku spojeném s dlouhodobou léčbou. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Perorální antikoagulancia Fenofibrát může zvýšit účinnost perorálních antikoagulancií jejich vytěsněním z vazby na bílkoviny krevní plazmy. Při současném podávání perorálních antikoagulancií a APO-FENO je nutná opatrnost. Dávkování perorálních antikoagulancií má být před začátkem léčby fenofibrátem sníženo cca o 1/3 k udržení hladiny protrombinu na výši potřebné k prevenci krvácivých komplikací. Doporučuje se proto pečlivá kontrola protrombinového času, dokud není definitivně zjištěno, že hladina protrombinu byla stabilizována (dávku upravovat podle hodnot INR). Statiny a cyklosporin Obecně se nedoporučuje kombinovat fibráty se statiny. Při současném užívání statinů nebo cyklosporinu s fibráty se vyskytly těžká myositida nebo rhabdomyolýza. Před současným podáváním APO-FENO a statinů nebo cyklosporinu je proto nutné pečlivé zvážení poměru přínosu a rizika. Kombinace fibrátů se statiny je vyhrazena pro nemocné s těžkou kombinovanou hyperlipidémií (s vysokým kardiovaskulárním rizikem) - nutná častější kontrola pacienta. Inhibitory MAO Inhibitory MAO s hepatotoxickým potenciálem nesmí být podávány současně s fibráty jako je fenofibrát, protože může dojít ke zvýšení rizika hepatotoxicity. Deriváty sulfonylarylmočoviny a insulin Bylo zjištěno, že fibráty mohou potencovat účinky těchto látek. Není doporučováno ani současné podávání fibrátů s fenylbutazonem. Pryskyřice Při současném užívání fenofibrátu a cholestyraminu nebo kolestipolu má být dodržen interval alespoň 2 hodin mezi užitím obou látek, protože absorpce fenofibrátu je cholestyraminem snížena. 4.6 Těhotenství a kojení Standardní testy teratologie, fertility a peri- a postnatálních účinků u zvířat prokázaly relativní absenci rizika; embryotoxické účinky se projevují až při dávkách toxických pro matku. Pro nedostatek zkušeností se fenofibrát nesmí podávat v těhotenství a v období kojení. U žen v reprodukčním věku musí být prováděna účinná zábrana otěhotnění a pečlivá kontrola zda k otěhotnění nedošlo. Jestliže přes zábranu k otěhotnění dojde, musí být užívání APO- FENO přerušeno. Ženy, které plánují otěhotnění, mají užívání APO-FENO přerušit několik měsíců před početím. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ovlivnění pozornosti přípravkem je nepravděpodobné. 4.8 Nežádoucí účinky V klinických studiích kratších než 12 měsíců byla incidence nežádoucích účinků 2-15% s průměrem 6,3% a v dlouhodobějších studiích byla incidence nežádoucích účinků 7-14% s průměrem 11,3%. Nejčastější nežádoucí účinky jsou: 3/6
Gastrointestinální poruchy Dyspepsie, epigastrický distres, flatulence, bolesti břicha, nauzea, průjem, zácpa, žlučové kameny, pankreatitida, hepatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Erytém, pruritus, urtikarie, rash, přechodná alopécie. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalové bolesti a slabost, artralgie, vzácně rhabdomyolýza. Poruchy nervového systému Bolesti hlavy, závratě, nespavost. Poruchy reprodukčního systému a prsu Snížení libida. Poruchy metabolismu a výživy Snížení tělesné hmotnosti. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava. Vyšetření Ve většině studií bylo užívání fenofibrátu provázeno sporadickým a přechodným zvýšením hladin aminotransferáz. Hladiny se obvykle vracejí k normálu bez přerušení léčby. V některých případech se vyskytlo výraznější zvýšení transamináz (více než dvojnásobek horního limitu normálních hladin); v takových případech tento vzestup ustoupil po přerušení léčby fenofibrátem. Vyskytlo se i snížení hladin alkalické fosfatázy. Po zahájení léčby fenofibrátem se příležitostně vyskytlo mírné snížení hemoglobinu, hematokritu a počtu bílých krvinek. Tyto hodnoty se však během dlouhodobé léčby stabilizují. Navíc se u některých pacientů s hyperlipidémií typu IV vyskytlo během dlouhodobé léčby fenofibrátem snížení haptoglobinu, které však nebylo provázeno žádnými dalšími známkami krevní dyskrázie a/nebo hemodialýzy. Zvláště během dlouhodobé léčby fenofibrátem se vyskytlo zvýšení plazmatických hladin močoviny a kreatininu, většinou však uvniř limitu normálních hodnot. Fenofibrát může vyvolávat zvýšení CPK. 4.9 Předávkování Přestože nebyly hlášeny žádné případy předávkování, má být při předávkování zavedena symptomatická a podpůrná léčba. Protože fenofibrová kyselina (hlavní metabolit fenofibrátu) se silně váže na plazmatické proteiny, je hemodialýza neúčinná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti - farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemikum. ATC kód: C10AB05 APO-FENO je novou formou fenofibrátu, ve které přítomnost kroskarmelózy zaručuje dokonalé rozpuštění a následné vstřebání fenofibrátu v gastrointestinálním traktu a která je bioekvivalentní s mikronizovanou formou. 4/6
Fenofibrát snižuje zvýšené sérové lipidy snížením nízkodenzitní (LDL) frakce lipoproteinů bohaté na cholesterol a velmi nízkodenzitní (VLDL) frakce lipoproteinů bohaté na triglyceridy. Fenofibrát navíc zvyšuje vysokodenzitní (HDL) cholesterolovou frakci lipoproteinů. Fenofibrát má vyšší tlumivý účinek na velmi nízkodenzitní lipoproteiny než na nízkodenzitní lipoproteiny. Terapeutické dávky fenofibrátu vyvolávají variabilní zvýšení HDL-cholesterolu, snížení obsahu celkového LDL-cholesterolu a podstatné snížení velmi nízkodenzitních lipoproteinů. Hypolipidemické vlastnosti fenofibrátu pozorované v klinické praxi byly vysvětleny aktivací receptoru PPAR alfa (Peroxisome Proliferator Activated Receptor typu alfa), tímto mechanismem zvyšuje fenofibrát lipolýzu a eliminaci části bohatých na triglyceridy z plazmy aktivací lipoproteinové lipázy a redukcí apoproteinu C-III. Aktivace PPAR také indukuje a zvyšuje syntézu apoproteinu A-I, A-II a HDL-cholesterolu. Dosud provedené studie dále svědčí o tom, že fenofibrát zvyšuje jaterní eliminaci cholesterolu jako soli žlučových kyselin a působí inhibičně na biosyntézu cholesterolu modulací aktivity HMG-CoA-reduktázy. Fenofibrát snižuje hladinu (zvyšuje vylučování) kyseliny močové a snižuje hladinu fibrinogenu. Bylo prokázáno, že léčba fibráty může snižovat výskyt kardiovaskulárních příhod, nebyl ale zaznamenán pokles celkové mortality v primární ani v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce fenofibrátu je nízká a variabilní, jestliže je užit nalačno. Absorpce fenofibrátu je zvýšena, je-li látka užita s potravou. Po perorálním užití s potravou je fenofibrát rychle hydrolyzován na aktivní metabolit fenofibrovou kyselinu. Fenofibrová kyselina se extenzivně (>99%) váže na plazmatické proteiny. Tato vazba není saturovatelná. U lidí je fenofibrová kyselina vylučována především jako konjugát s kyselinou glukuronovou močí. U lidí je během 7 dnů po perorálním užití fenofibrátu s potravou vyloučeno přibližně 70% v moči a 25% ve stolici. Eliminační poločas fenofibrové kyseliny u lidí je přibližně 20-24 hod. Tato hodnota není změněna po opakovaném užití fenofibrátu. U osob pokročilého věku byly pozorovány velmi malé změny farmakokinetických parametrů, ale u pacientů s těžkým selháním funkce ledvin se vyskytla významná kumulace s výrazným prodloužením poločasu fenofibrátu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Výsledky studií na myších, potkanech křečcích a psech svědčí o nízké toxicitě fenofibrátu v nejvyšších aplikovaných dávkách (3200-24000 mg/kg) nevedoucích k žádnému úmrtí po 7 dní pozorování. Nálezy autopsie byly negativní. Chronická toxicita Byla sledována na potkanech, psech a opicích rhesus. Při pokusech na potkanech se vyskytlo zvýšení aktivity jaterních enzymů v séru a zvýšení váhy jater. Kancerogenita U potkanů byly při vysokých dávkách nalezeny tumory jater, které se dají vysvětlit proliferací peroxisomů. Tyto změny jsou specifické pro malé hlodavce, ale u jiných species nebyly pozorovány. Relevance pro terapeutické použití u lidí se z toho nedá odvodit. Mutagenita In vitro i in vivo testy na mutagenitu neprokázaly mutagenní účinky fenofibrátu. Reprodukční toxicita Pokusy na myších, potkanech a králících neposkytly žádné doklady o teratogenním účinku. Embryotoxické působení bylo nalezeno až při dávkování v oblasti dávek toxických pro matku. Nebyl zjištěn vliv na fertilitu. 5/6
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Sodná sůl kroskarmelosy, monohydrát laktosy, kyselina stearová 95%, koloidní bezvodý oxid křemičitý, červený oxid železitý, žlutý oxid železitý, oxid titaničitý, želatina. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C v původním obalu. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. 6.5. Druh obalu a velikost balení HDPE lahvička se šroubovacím PP uzávěrem modré barvy, folie, LDPE pěnová výplň šroubovacího uzávěru, etiketa. Velikost balení: 30 x 200 mg 50 x 200 mg 100 x 200 mg Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Tobolky k perorálnímu podání. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe BV, Leiden, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 31/211/01 C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 27.6.2001 / 31.3.2010 1O. DATUM REVIZE TEXTU 31.3.2010 6/6