SOUČASNÁ PRÁVNÍ ÚPRAVA PROVÁDĚNÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ LÉČIV strana 1 z 5
Základní právní úprava klinického hodnocení léčiv je obsažena v zákoně č. 79/1997 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších předpisů a jeho prováděcí vyhlášce č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv. V těchto právních předpisech je vymezen právní rámec pro složitý proces, jehož smyslem je systematické testování prováděné za účasti osob, označovaných subjekty hodnocení. Klinické hodnocení léčiv se provádí za účasti více subjektů. Mezi hlavní subjekty jsou řazeni zadavatel, jímž je fyzická či právnická osoba, která přebírá odpovědnost za zahájení, řízení, popřípadě financování klinického hodnocení a zkoušející, který je odpovědný za průběh klinického hodnocení v daném místě hodnocení. Zkoušející působící ve zdravotnickém zařízení, ve kterém provádí klinické hodnocení, je k tomuto zařízení zpravidla zaměstnancem. Proto dalším subjektem působícím v procesu je zdravotnické zařízení. Etické komise vydávají stanoviska k provádění klinického hodnocení léčiv a zahájení klinického hodnocení léčiv předchází vydání povolení Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL), resp. nezamítnutí klinického hodnocení léčiv, které podléhá ohlášení. Činnost těchto subjektů se neřídí úpravou zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, z čehož vyplývá mimo jiné nemožnost odvolání proti zamítnutí provedení klinického hodnocení Státním ústavem pro kontrolu léčiv či nesouhlasnému stanovisku etické komise. Lhůty pro činnost SÚKL a etické komise nevycházejí ze správního řádu, ale přímo ze zákona o léčivech. Klinické hodnocení léčiv se provádí za účasti subjektů hodnocení. Zákon o léčivech věnuje zvýšenou pozornost ochraně subjektů hodnocení mimo jiné tím, že definuje subjekty hodnocení, u nichž nelze provést klinické hodnocení léčiv, pokud nepředpokládá preventivní nebo léčebný přínos 1. Zvláštní podmínky pro provádění klinického hodnocení zákon o léčivech stanoví u nezletilých a dále u osob zbavených způsobilosti k právním úkonům nebo jejichž způsobilost k právním úkonům je omezena. Rovněž je zákonem o léčivech upraveno provedení klinického hodnocení léčiv v tzv. akutních situacích, kdy není před zařazením subjektu hodnocení možno získat jeho souhlas. Významnou úlohu v procesu klinického hodnocení léčiv sehrávají monitoři sledující průběh klinického hodnocení léčiv a dále auditoři. Jak bude uvedeno dále, zadavatel může převést určité činnosti i na smluvní výzkumnou organizaci, tzv. CRO, která rovněž sehrává nezanedbatelnou úlohu při provádění klinického hodnocení léčiv. Současná právní úprava provádění klinického hodnocení léčiv dozná změn v souvislosti s novým zákonem o léčivech, jehož přijetí lze očekávat v nejbližších měsících. Rovněž bude přijata i nová prováděcí vyhláška k zákonu, která stejně jako stávající vyhl. č. 472/2000 Sb., bude vycházet z obecných principů správné klinické praxe. Vedle výše zmíněného zákona o léčivech s prováděcí vyhláškou jsou dalšími právní předpisy upravující tuto problematiku zejména: - Směrnice Evropského Parlamentu a Rady o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se zavedení správné klinické praxe při provádění klinického hodnocení humánních léčivých přípravků 2001/20/ES (Directive 2001/20/EC on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use) 1 Klinické hodnocení, od něhož se nepředpokládá preventivní nebo léčebný přínos pro subjekty hodnocení se neprovádí na osobách zbavených způsobilosti k právním úkonům nebo jejichž způsobilost k právním úkonům je omezena, jejichž souhlas nelze zajistit vzhledem k jejich zdravotnímu stavu, dále které nejsou občany České republiky a na osobách mladších 18 let. Rovněž tak u těhotných a kojících žen a osob závislých. Osobami závislými se rozumějí osoby ve vazbě nebo ve výkonu trestu odnětí svobody, vykonávající vojenskou základní službu nebo civilní službu a v neposlední řadě osoby, jímž je poskytována zdravotní péče bez jejich souhlasu. strana 2 z 5
- Směrnice Komise 2005/28/ES, kterou se stanoví zásady a pokyny pro správnou klinickou praxi týkající se hodnocených humánních léčivých přípravků a také požadavky na povolení výroby či dovozu takových přípravků (dále jen Směrnice 2005/28/ES). - zákon č. 40/1964 Sb., občanský zákoník, ve znění pozdějších předpisů a zákon č. 513/1991 Sb., obchodní zákoník, ve znění pozdějších předpisů - zákon č. 101/2000 Sb., o ochraně osobních údajů a o změně některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů - zákon č. 37/2004 Sb., o pojistné smlouvě a o změně souvisejících zákonů (zákon o pojistné smlouvě), ve znění pozdějších předpisů Z obecných mezinárodních úprav je možné zmínit: - Helsinská deklarace, která byla přijata v roce 1964 Světovou lékařskou asociací (World Medical Association), ve znění změn přijatých 1975 v Tokiu, 1983 v Benátkách, 1989 v Hong Kongu, 1996 v Somerset Westu. 2 - Mezinárodní etické směrnice pro biomedicínský výzkum s lidskými účastníky - CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) ve spolupráci s WHO; 1982, 1993, poslední verze z roku 2002. - Směrnice správné klinické praxe - Mezinárodní konference pro harmonizaci ICH GCP, 1996 - sdělení FMZV č. 209/1992 Sb., o Úmluvě o ochraně lidských práv a základních svobod ve znění protokolů č. 3, 5 a 8. - sdělení MZV č. 96/2001 Sb. m. s., o přijetí Úmluvy na ochranu lidských práv a důstojnosti lidské bytosti v souvislosti a aplikací biologie a medicíny, včetně Dodatkového protokolu o zákazu klonování lidských bytostí V souvislosti s prováděním klinického hodnocení léčiv vyvstává mnoho praktických otázek. Na tomto místě bychom se na základě naší zkušenosti z praxe rádi zmínili alespoň o některých. pojištění Pojištění dle současné právní úpravy spočívá v pojištění odpovědnosti za škodu způsobenou zadavatelem a zkoušejícím a v pojištění subjektů hodnocení pro případ škody vzniklé na zdraví v důsledku provádění klinického hodnocení. Odpovědným subjektem za splnění této zákonné povinnosti je zadavatel klinického hodnocení. Uzavření řádného pojištění je jedním z požadavků na zahájení klinického hodnocení léčiv. Po vstupu České republiky do Evropské unie není již zapotřebí, aby pojistná smlouva byla uzavřena pouze s pojišťovnou se sídlem na území České republiky, ale je dána zadavateli větší smluvní volnost při výběru smluvní pojišťovny. Pojištění zadavatele klinického hodnocení je z pohledu praxe vcelku bezproblémové, neboť jej lze přirovnat klasickému pojištění odpovědnosti za škody z provozní činnosti. Problematičtější je však pojištění subjektů hodnocení, neboť je třeba pojistit předem neurčený počet subjektů, kteří budou v budoucnu zařazeni do klinického hodnocení. Ačkoliv lze odhadnout počet subjektů 2 Nepanuje však obecná shoda v aplikaci Helsinské deklarace ve verzi přijaté v Edinburgu v roce 2000, ve Washingtonu v roce 2002 a v Tokiu v roce 2004 z důvodu nesouhlasu s úpravou aplikace placeba při výzkumných projektech. K tomuto blíže úprava v čl. 29 a 30 upravené Helsinské deklarace. strana 3 z 5
hodnocení, kteří se účastní klinického hodnocení, není možné předem pro potřeby pojišťovny sdělit jména konkrétních osob, které je třeba pojistit jako subjekty hodnocení, což však v praxi nebývá překážkou uzavření pojistné smlouvy. Z našeho pohledu nejvíce diskutovatelné je právě pojištění zkoušejícího, který bývá v zaměstnaneckém poměru ke zdravotnickému zařízení. Zdravotnické zařízení má uzavřenu pojistnou smlouvu o odpovědnosti za škody způsobené provozem zdravotnického zařízení. V této pojistné smlouvě je však zpravidla upravena výluka z pojistného krytí pro případ škody na zdraví způsobené subjektu hodnocení při provádění klinického hodnocení a výzkumu. Tudíž je třeba spoléhat na kvalitní pojištění odpovědnosti za škodu způsobenou zkoušejícím, aby v případě pojistné události bylo možné plnit náhradu škody z této pojistné smlouvy. V zákoně o léčivech není toto pojištění blíže specifikované, má podobu pojištění profesní odpovědnosti za škodu. Rovněž nejsou zákonem stanoveny např. minimální platby pojistného krytí při způsobené škodě subjektu hodnocení a další kritéria, která by vymezovala náležitosti pojistné smlouvy, což by vedlo k větší právní jistotě nejen zkoušejících, ale i subjektů hodnocení. Proto velmi záleží na smluvní úpravě mezi zadavatelem a zkoušejícím, resp. zdravotnickým zařízením, jakým způsobem bude upravena otázka pojištění a náhrady škody při vzniku škody v průběhu klinického hodnocení. odpovědnost za hodnocené léčivo a náhrada škody způsobená subjektu hodnocení v důsledku provedení postupu dle protokolu klinického hodnocení Právní úpravu odpovědnosti za hodnocené léčivo nalezneme v obecné podobě v občanském zákoníku. Každý odpovídá za škodu způsobenou okolnostmi, které mají původ v povaze přístroje nebo jiné věci, jichž bylo použito při plnění závazku. Této odpovědnosti se nelze zprostit, jedná se o případ tzv. absolutní objektivní odpovědnosti, odpovědnosti za určité nebezpečí, které však musí být předem kalkulované, aby provedení klinického hodnocení bylo ospravedlnitelné. Ve vztahu k provádění klinického hodnocení léčiv je možné tuto úpravu vztáhnout i na odpovědnost zadavatele klinického hodnocení za podávané hodnocené léčivo a za škody vzniklé jako důsledek postupu uvedeného v protokolu klinického hodnocení léčiv. Tato odpovědnost zadavatele je však dovozována z obecné právní úpravy obsažené v občanském zákoníku. Proto je třeba ve smlouvě mezi zadavatelem a zkoušejícím, resp. zdravotnickým zařízením přesně upravit podmínky této odpovědnosti, což bývá jedním z nejnáročnějších úseků vyjednávání podmínek smluvní úpravy. Je nutno řádně smluvně upravit, za jakých podmínek nese zadavatel odpovědnost za způsobenou škodu, popřípadě za kterých přechází odpovědnost na zkoušejícího, resp. zdravotnické zařízení, ve kterém je prováděno klinické hodnocení. vztah zadavatele klinického hodnocení a smluvní výzkumné organizace ve vztahu k náhradě škody způsobené subjektu hodnocení V praxi dochází k delegaci určitých činností souvisejících s klinickým hodnocením na tzv. smluvní výzkumnou společnost (Contract Research Organisation, dále jen CRO ). CRO tak může organizovat provádění klinického hodnocení léčiv, monitorování klinického hodnocení léčiv a zajišťovat další činnosti související s klinickým hodnocením léčiv. Rozsah zajišťovaných činností CRO je určen smluvním vztahem mezi zadavatelem klinického hodnocení a CRO. V mnohých případech je CRO smluvním partnerem při uzavírání smluv o provedení klinického hodnocení léčiv se zkoušejícím resp. zdravotnickým zařízením. V návrzích smluv je třeba mimo jiné upravit otázku odpovědnosti za škodu způsobenou subjektu hodnocení v důsledku jeho účasti v klinickém hodnocení. provádění poregistračního sledování léčiv (neintervenční klinické hodnocení) a ochrana práv subjektů hodnocení strana 4 z 5
Definice neintervenčního klinického hodnocení je uvedena v zákoně o léčivech. 3 Dále již není blíže definováno, za jakých podmínek je možné je provádět, který orgán schvaluje provádění tohoto hodnocení. Provádění tohoto hodnocení podléhá pouze nahlášení 4 Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, není však upravena působnost etické komise. S ohledem na zpracování klinických údajů, které v mnoha případech je možné považovat za osobní údaje ve smyslu zákona o ochraně osobních údajů, by bylo vhodné, aby etické komise měly možnost schvalovat provedení tohoto hodnocení. V praxi zadavatelé požadují schválení provedení neintervenčního klinické hodnocení, aniž by k tomuto byla opora v zákoně o léčivech. Vyjádření etické komise je tak čistě na úvaze zadavatele a etické komise. Není rovněž řešena otázka, která etická komise se může vyjádřit k tomuto hodnocení, pokud lékař resp. zdravotnické zařízení, ve kterém bude probíhat hodnocení, nemá ustanovenou etickou komisi. V případě schvalování multicentrického klinického hodnocení má etická komise pro multicentrická hodnocení oprávnění ze zákona o léčivech se vyjadřovat i k provádění tohoto hodnocení, a to ve vztahu ke zkoušejícímu a zdravotnickému zařízení, které nemá ustanovenou etickou komisi. V případě neintervenčních hodnocení není možné aplikovat tento postup, neboť pro něj není opora v právním předpisu. Účelem tohoto příspěvku bylo poskytnout čtenáři základní informaci o právní úpravě provádění klinického hodnocení léčiv a o některých vybraných otázkách vzešlých z praxe. 3 Neintervenčním klinickým hodnocením je takové hodnocení, při němž jsou léčivé přípravky užívány běžným způsobem a v souladu s podmínkami registrace, o zařazení pacienta do takového hodnocení nerozhoduje předem protokol klinického hodnocení, nýbrž je dáno stávající praxí a užívání léčivého přípravku je zřetelně nezávislé na rozhodnutí o zařazení pacienta do studie, na pacienty se nevztahují žádné další diagnostické nebo monitorovací postupy a pro analýzu získaných údajů se použijí epidemiologické metody. 4 jde o jednorázové nahlášení takové studie předem tj. před jejím zahájením do veřejného registru neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti; hlášení do registru se provádí cestou elektronického formuláře zveřejněného na webových stránkách SÚKL strana 5 z 5