MUDr. Drahomíra Rottenbornová
Historie chemoterapie 1. Alkaloidy chinin - alkaloid z chinovníku (1619, k léčbě malárie) emetin alkaloid z oddenky hlavěnky dávivé (ipekakuanhy) účinnost látek z kapradě samce proti tasemnicím, pelyňku proti škrkavkám 2. Syntetické látky Rtuťová mast (unquentum Saracenicum) od 15. století léčba syfilis Jedna noc s Venuší znamenala zbytek života se rtutí NÚ: ztráta vlasů, zubů, bolesti žaludku, vředy v dutině ústní Hledání čarodějné střely Paul Ehrlich (1854-1915), německý sérolog a farmakolog, nositel Nobelovy ceny Salvarsan (sloučenina arsenu) 1910 účinný proti Tr. pallidum 2
Gerhard Domagk (1895-1964) německý patolog, bakteriolog a chemik Prontosil (barvivo prontosilová červeň) účinný proti hemolytickým streptokokům Pacienti po něm ale dočasně měli červenou barvu. Prontosil působí až potom, co se v organismu rozloží. Jedna ze vznikajících látek, sulfanilamid, má protibakteriální účinky. Později použit k léčbě horečky omladnic. Sulfonamidy o Sulfapyridin (1938) účinný proti pneumokokům, streptokokům o sulfadiazin (1940) o sulfasoxazol: rozpustnější, méně nežádoucích účinků (nevolnosti, močové kameny) Stal se prakticky jediným terapeuticky používaným sulfonamidem účinný proti puerperální horečce, u pneumonií, erysipelu, zánětech středního ucha, zánětech mozkových blan. Sulfonamidy byly vytlačeny až penicilinem. 3
Historie antibioterapie Použití plísní (od nepaměti) starověká Čína - na čištění vředů a hnisajících ran kaši z plesnivých sojových bobů američtí Indiáni již před příchodem Kolumba - houbu zvanou Cuxum dodnes v některých oblastech v lidovém léčitelství plísně na léčení ran také v Evropě - různé plesnivé potraviny nebo prášek seškrabaný z plísní napadených kůží První zpráva o tomto použití plísní je ve vědecké literatuře zaznamenána až roku 1640. Anglický badatel Parkinson s úspěchem používal na čištění vředů a ran mast připravenou z plísně rostoucí na lebkách oběšenců. 4
19. století převrat v dějinách mikrobiologie a antibiotické terapie L.Pasteur: Co se děje s nebezpečnými choroboplodnými zárodky po smrti napadené bytosti? Jak je možné, že hřbitovy nejsou vysoce infekční? Zkoumal půdu ze hřbitovů patogenní mikroorganismy v tělech nebožtíků jsou v půdě rychle ničeny mikroorganismy jinými. 1898: Honl a Bukovský- pyocyanasa extrakt z kultury bakterie Pseudomonas aeruginosa Použití: léčba bércových vředů a dalších infekčních onemocnění Nenašla však široké uplatnění, protože nešlo očistou látku, ale o směs s nestandardním složením. 5
Příběh penicilinu Alexander Fleming (1881-1955) byl zaměstnán na oddělení očkovacích látek v St. Mary s Hospital v londýnském Paddingtonu 1928 se do misky, ve které pěstoval bakterie, dostaly plísňové spory. Miska asi zůstala na pracovním stole, zatímco Fleming odešel na třítýdenní dovolenou. Když se vrátil, všiml si, že bakterie (stafylokoky) v okolí plísně odumřely Plíseň byla po určité době identifikována jako Penicillium notatum. V ní obsaženou účinnou látku proto Fleming nazval penicilin. 6
Zjistil, že působí proti mikrobům odpovědným za různé závažné infekce, ale i to, že po smíchání s krví ve zkumavce penicilin ztrácí svůj účinek. Zřejmě proto v dalším výzkumu nepokračoval. prezentace jeho objevu nevzbudila velký zájem snažil vypěstovat čistý penicilín, ale nedařilo se mu to Za to, že se penicilin začal používat jako antibiotikum, se zasloužili australský patolog Howard Florey, který působil na univerzitě v Oxfordu, biochemik Ernst Chain, německý Žid, který do Anglie uprchl před nacisty a další biochemik Norman Heatley. 7
dělali pokusy také na živých myších a později i na lidech. Pokusné podávání penicilínu prokázalo jeho neuvěřitelnou účinnost 1941 a Británie vstoupila do války. Nemá dostatek prostředků na další výzkum a tak se Florey obrací o pomoc na USA (Illinois) V té době vstupují do války i Spojené státy. Vláda má zájem na výrobě penicilínu a ustanovuje 21 chemických společností jeho výrobou. A tak zatímco od ledna do května 1943 se vyrobilo pouze 400 miliónů jednotek penicilínu, na konci války už to bylo 650 miliard. Prvními pacienty užívajícími penicilín byli vojáci 2. světové války. 1945: Fleming, Chain, Florey Nobelova cena 8
Výroba PNC v Československu V Dolních Měcholupech, kde se skupině českých vědců podařilo ve válečných podmínkách izolovat pod označením Mykoin BF 510 "první český penicilin". Lék ještě na sklonku druhé světové války zachránil několik lidských životů. Prvním uzdraveným se stal podle publicisty Františka Houdka třináctiletý chlapec, který se zranil o Vánocích roku 1944 při bruslení a kterého napadla prudká stafylokoková sepse a osteomyelitida Regulérní výroba začala 26. října 1949, v Roztokách u Prahy 9
1943 - Bacitracin Objev a vyčištění penicilinu na začátku 2.SV vedly hned vzápětí k usilovné honbě za dalšími plísněmi. Hned v roce 1943 byl objeven bacitracin. Došlo k tomu za zajímavých okolností. Malé děvčátko jménem Tracy utrpělo tehdy na silnici vážný úraz. Ze zhmožděné tkáně, plné uličního prachu, která byla odebrána při následné operaci, se podařilo vypěstovat bakteriální kmen zvaný Bacillus subtilis. Z něj pak bylo izolováno nové antibiotikum, jehož název vznikl spojením dvou slov-baci podle slova bacillus a tracin podle děvčátka Tracy. 10
1944 - Streptomycin V roce 1944 Waksman (v Rusku narozený Američan, 1888-1973) objevil streptomycin. Zkoumal houbu Streptomyces griseus, kterou popsal a pojmenoval, zda také neprodukuje látku s antibiotickým účinkem. Musel otestovat více než 10 000 kultur S. griseus, než našel tu, která byla účinná. proti řadě bakterií. Bylo zjištěno, že působí i proti těžkým infekcím způsobeným gramnegativními mikroorganismy, u kterých byl penicilin neúčinný. Senzací se stala jeho účinnost na proti tuberkulózním mykobakteriím 11
1945 Cefalosporiny Plíseň Cephalosporium, která cefalosporiny produkuje, objevil italský politik a bakteriolog na pobřeží Sardinie v místech, kde do moře vytékaly splašky. Ke klinickému využití těchto látek však došlo až o více než 15 let později. 1947 chloramfenikol Byl izolován ze vzorku plísně, získané z půdy u venezuelského města Caracas. Jeho účinnost byla prověřena ještě téhož roku v Bolívii, kde zastavil narůstající epidemii tyfu. 12
1947 polymyxiny, byly izolovány z půdy z Fukušimy v Japonsku 1948 chlortetracyklin 1950 nystatin 1952 erytromycin (Filipíny) 1952 (1956) vankomycin (Indie, Indonésie) 1957 rifampicin, kanamycin 1962 linkomycin (z půdy odebrané nedaleko města Lincoln v americké Nebrasce 13
Antimikrobní látky = léčiva používaná k profylaxi a terapii infekčních onemocnění antibiotika (ATB): přírodního, mikrobiálního původu - produkovány některými plísněmi a bakteriemi Jako antibiotika označujeme i látky vzniklé modifikací nebo i syntetickou výrobou látek původně přírodního původu. Chemoterapeutika: připravena pouze chemicky V praxi se termín antibiotika užívá pro všechny látky bez rozdílu původu účinkující na bakterie. 14
Podle účinku Baktericidní - mikrobiální buňku usmrcují Působí rychleji, jejich klinický účinek se dostavuje většinou do 48 hodin Bakteriostatické látky jen reverzibilně zastavují růst a množení mikrobů Jejich klinický efekt bývá patrný za 3-4 dny Podle zaměření účinku protibakteriální protituberkulózní (antituberkulotika) protihoubové (antimykotika) protiprvokové (antiprotozoika). protivirové (antivirotika). Primárně baktericidní Betalaktamy Aminoglykosidy Glykopeptidy Fluorochinolony Některá antituberkulotika Primárně bakteriostatické Tetracykliny Makrolidy Linkosamidy Chloramfenikol sulfonamidy Některá antituberkulotika 15
Podle místa svého účinku: celková (systémová) místní (lokální). Podle spektra mikrobiálních druhů, na které antimikrobiální látky působí: úzké střední široké spektrum účinku Mechanismy účinku inhibice syntézy buněčné stěny (př. peniciliny) porušení plazmatické membrány (př. některá antimykotika) inhibice syntézy bakteriálních bílkovin (př. tetracykliny, erytromycin aj.) inhibice syntézy nukleových kyselin (př.acyklovir, chinolony, metronidazol aj.) blokování některých specifických metabolických reakcí (př. sulfonamidy) 16
17
Nežádoucí účinky - toxické neurotoxické (poruchy stato akustického nervu, zrakového nervu, centrální nervové soustavy, psychické poruchy, poškození periferních nervů) hepatototoxické nefrotoxické hematotoxické gastrotoxické (zvracení, průjmy) zánět žil po intravenózní aplikaci, bolestivé zduření po nitrosvalovém podání 18
Nežádoucí účinky - alergické banální typu kopřivky, ale i život ohrožující, např. anafylaktický šok Podle rychlosti rozvoje můžeme alergické reakce dělit na: bezprostřední (do 2 hodin po aplikaci): kopřivka, astmatický záchvat, angioneurotický edém, anafylaktický šok) urychlené (za 2-24 hodin po aplikaci): kopřivka, svědění, ztížené dýchání pozdní (za 24 hodin a déle): bolesti a otoky kloubů s horečkou, exantém, poškození menších arterií ve vnitřních orgánech aj. 19
Nežádoucí účinky - biologické Zásah do mikrobiální rovnováhy jednotlivých orgánových systémů Potlačení citlivé mikrobiální populace exogenními nebo endogenními mikroby rezistentními na použité antimikrobiální léčivo (př. přemnožení kvasinek v dutině ústní a jícnu, v pochvě a následným zánětem, těžký zánět sliznice tlustého střeva způsobený toxinem přemnožené rezistentní bakterie Clostridium difficile zaplavení organismu toxiny uvolněnými z velkého množství poškozených bakterií snížení tvorby vitaminů B a K střevními bakteriemi, vymýcenými antimikrobiální léčbou ovlivnění imunitních reakcí makroorganismu (rychlá eliminace infekčního agens-nedostatečná stimulace imunitního systému aj.) změna klinického obrazu léčeného infekčního onemocnění (nerozvinou se typické klinické příznaky, zamaskování infekce u náhlých příhod břišních) znesnadnění nebo znemožnění mikrobiologické diagnózy, je-li antimikrobiální léčivo podáno před odebráním biologického materiálu k mikrobiologickému vyšetření 20
Rezistence na antimikrobní látky = schopnost mikroorganismů odolávat účinku antimikrobiálních látek podmíněná geneticky (celá populace určitého bakteriálního druhu) získaná během života ( pod vlivem podávaného antibiotika) mutace nukleové kyseliny přenos genetického materiálu z rezistentní buňky na buňku dosud citlivou Rezistence stále stoupá Přímo úměrná spotřebě antibiotik Problém v nemocnicích, ale i v komunitě Souvisí i s nadužíváním antibiotik v zemědělství (snížení nemocnostizvýšení přírůstků Rezistence se zvyšuje rychleji, než výzkum stačí připravit nové typy antimikrobiálních látek. Jsou obavy z toho, že se mohou objevit kmeny bakterií rezistentní ke všem dosud užívaným antimikrobiálním léčivům. 21
Historie medicíny aneb od kořínku ke kořínku (zveřejněno na stránkách Světové zdravotnické organizace) 2000 př. n. l. Je ti zle? Sněz tenhle kořínek. 1000 n. l. Kořínky jsou pohanské. Musíš odříkat tuhle modlitbu! 1850 Modlitby jsou předsudek. Vypij tenhle lektvar. 1920 Lektvary jsou šarlatánství. Vezmi si tuhle pilulku. 1945 Tahle pilulka nezabírá. Vezmi si penicilin! 1955 Ejhle! Bakterie zmutovaly. Vezmi si tetracyklin! 1960-1999 Devětatřicet dalších ejhle! Vezmi si tohle opravdu silné antibiotikum! 2000 Bakterie vyhrály. Je ti zle? Sněz tenhle kořínek. 22
Zásady racionální antibiotické terapie podávat ATB zejména u akutních bakteriálních infekcí, nepodávat ATB u viróz (správná diagnóza, mít přehled o infekčních agens přicházejících v dané situaci v úvahu) ATB podávat pokud možno cíleně znát vyvolávající agens, jeho citlivost na ATB před zahájením léčby odebrat materiál na mikrobiologické vyšetření zbytečně nestřídat ATB, čekat na efekt při změně antibiotika volit látku z jiné skupiny nepoddávkovávat, dodržovat dávkovací intervaly brát v úvahu závažnost infekce; nákladné přípravky nejnovějších generací antibiotik by měly zůstat jako rezervní pro skutečně závažné případy brát v úvahu nežádoucí účinky ATB a ostatní diagnózy pacienta (věk, gravidita, onemocnění ledvin, jater, alergie ) volit takové ATB a takový způsob podání, aby ATB v místě infekce dosáhlo dostačující koncentrace 23
Stručný přehled antibiotik a chemoterapeutik Peniciliny Cefalosporiny Ostatní betalaktamy Tetracykliny Glycylcykliny (tigecyklin) Amfenikoly Makrolidy, azalidy Linkosamidy Ketolidy (telitromycin) Streptograminy (Quinupristin/dalfopristin) Oxazolidinony linezolid) aminoglykosidy Sulfonamidy Nitroimidazoly Chinolony Nitrofurany Polypeptidy Ansamiciny (rifampicin, rifabutin) Glykopeptidy Jiná antituberkulotika antimykotika antivirotika antiparazitika 24