Nová antibiotika v léčbě infekcí Grampozitivního. Otakar Nyč Ústav lékařské mikrobiologie 2.LF UK a FN v Motole

Transkript

1 Nová antibiotika v léčbě infekcí Grampozitivního původu Otakar Nyč Ústav lékařské mikrobiologie 2.LF UK a FN v Motole 1

2 Kritický výskyt rezistence u G+ PRSP MRSA MRSE, MRCoNS VISA (GISA), hvisa, VRSA (GRSA) VRE 2

3 MRSA - EARSS 2008 Invazivní izoláty ČR 3

4 Současná rezervní antibiotika? Protistafylokové peniciliny x MRSA, MRSE Aminoglykosidy x MRSA, enterokoky Fluorochinolony x stafylokoky, enterokoky, pneumokoky Glykopeptidy x VRE, VISA, VRSA Oxazolidinony x??? Glycylcykliny x??? (Quinupristin-dalfopristin pouze E.faecium ) 4

5 Klinický význam G+ původců Pneumokoky CAP Staphylococcus aureus komunitní i nozokomiální infekce MRSA Koaguláza neg. stafylokoky katetrové infekce, cizorodý materiál.. Enterokoky IMC, IE, katetrové infekce Viridující streptokoky IE, febrilní neutropenie 5

6 Nová antibiotika (nově registrována nebo před registrací) Daptomycin (Cubicin) MRSA, VRE, VRSA Cefalosporiny (V.) se selektivním účinkem - ceftobiprol, ceftarolin - MRSA Iclaprim MRSA II. generace glykopetidů telavancin, dalbavancin, oritavancin 6

7 Glykopeptidy Rezervní antibiotika v léčbě závažných G+ infekcí vankomycin, teikoplanin Zvýšená spotřeba - léčba MRSA, VRE, VISA, VRSA + toxicita? tkáňová dostupnost? hledání účinnějších derivátů.. 7

8 Semisyntentické lipoglykopetidy II.generace oritavancin, dalbavancin, telavancin Zlepšení PK/PD vlastností Vyšší aktivita Překonání některých mechanismů R k vankomycinu Baktericidie - enterokoky 8

9 Srovnání aktivity vankomycinu a II. generace Pace J.L. et al. : Glycopeptides : Update on an old successful antibiotic class. Biochemical Pharmacology 71,2006 9

10 Srovnání farmakologických vlastností glykopeptidů II. generace Účinek T 1/2 Denní dávka C MAX mg/l v.bílk.% AUC PAE V d l/kg Biofilm inhibice renální exkrece % vankomycin b.stěna 6-10 h 15 mg/kg 2 x denně ,4-1 - > dalbavancin b.stěna +? 10 dní 1000 mg jednorázově 279 > 99 10,6? 9,7-15, oritavancin b.stěna + ctpl. membrána až 400 h 3 mg/kg ,08 ++ < 5 za 14 dnů telavancin* b.stěna + ctpl. membrána 8-11 h 10 mg/kg 1x denně , * zatím jediný lipoglykopeptid schválený FDA Guskey et al. Pharmacoterapy 2010;30 Cornagalia et al.cmi 2009;15 Lyseng et al. Adis Drug Profile 2009;69 10

11 Telavancin Mechanismus účinku Spektrum účinku Farmakologie Biofilm Klinické zkušenosti vankomycin telavancin 11

12 Mechanismus účinku - telavancin Kombinovaný : Na úrovni buněčné stěny inhibice peptidoglykanu.. Depolarizace buněčné membrány Vyšší aktivita a baktericidie Nižší riziko selekce rezistence Účinek na extra- i intracelulárně se vyskytující bakterie 12

13 Spektrum účinku, terapeutické využití Stafylokoky, včetně MRSA, MRCoNS Streptokoky, včetně PRSP Enterokoky, včetně VRE VanB VISA Stafylokoky s rezistencí k linezolidu Clostridium spp., peptostreptokoky Aktivita vyšší než vankomycin a teikoplanin Aktivita srovnatelná s daptomycinem a linezolidem (vyjma VanA) Krause K et al. AAC 52,

14 14

15 Farmakologie Poločas 8 11 h. PAE 1-4 h. (S.aureus) Intenzivní baktericidní účinek závislý na koncentraci na extra i intracelulární úrovni Účinek na všechny růstové fáze S. aureus.. Koncentrace: epithelial lining fluid 3,7 0,9 μl/ml (10% sérových koncentrací, 2-8 násobek > MIC (MRSA) alveolární makrofágy 45 μg/ml Eliminace: renální exkrecí 65% -72 % Doporučená dávka: 10 mg/kg/den, jednou denně Savaratoltz LD et al. CID 2009;49 15

16 Telavancin účinek na biofilm 16

17 Klinické zkušenosti Léčba komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání abscedující formy, celulitida, SSI, post traumatické infekce, infekce popálených ploch Mírně lepší výsledky ve srovnání s vankomycinem- na hranici statistické významnosti (klinické hodnocení : 90,7%x 87,1%; bakteriologická eradikace : 90 x 86,4 %) Léčba HAP: ATTAIN: klinické hodnocení 82,7x 80,9%; u monobakteriální etiologie 84 x 74 %... Nedostatek dat (možné další indikace): katetrové bakteriémie, IE, infekce pohybového aparátu, meningitida 17

18 Perspektivy léčby G+ infekcí Hrozba MDR patogenů stále více aktuální Nové slibné přípravky cefalosporiny V., iclaprim, daptomycin, oxazolidinony, lipoglykopeptidy Lipoglykopeptidy perspektivně rozšiřují možnosti léčby G+ infekcí a přinášejí i kvalitativní posun v glykopeptidové skupině 18

19 Děkuji za pozornost 19