PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Exviera 250 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje dasabuvirum 250 mg (ve formě dasabuvirum natricum monohydricum). Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 44,94 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Béžová, oválná, potahovaná tableta s rozměry 14,0 mm x 8,0 mm a s vyraženým nápisem AV2 na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Exviera je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). Pro genotypově specifické působení na virus hepatitidy C (HCV) viz body 4.4 a Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem Exviera musí zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou chronické hepatitidy C. Dávkování Doporučená dávka dasabuviru je 250 mg (jedna tableta) dvakrát denně (ráno a večer). Exviera se nesmí podávat formou monoterapie. Přípravek Exviera je třeba užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV (viz bod 5.1). Prostudujte si souhrn údajů o přípravku těch léčivých přípravků, které se užívají v kombinaci s přípravkem Exviera. Léčivé přípravky, jejichž společné podání se doporučuje, a doba trvání kombinované léčby s přípravkem Exviera jsou uvedeny v Tabulce 1. 2

3 Tabulka 1. Léčivé přípravky, jejichž společné podání se doporučuje, a doba trvání kombinované léčby s přípravkem Exviera Populace pacientů Léčba* Trvání Genotyp 1b, bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou 12 týdnů Genotyp 1a, + bez cirhózy ribavirin* 12 týdnů Genotyp 1a, s kompenzovanou cirhózou + ribavirin* 24 týdnů (viz bod 5.1) *Poznámka: Při volbě dávkování u pacientů s infekcí neznámým subtypem genotypu 1 nebo smíšenou infekcí genotypem 1 se řiďte doporučením pro infekci genotypu 1a. Vynechané dávky Pokud dojde k vynechání předepsané dávky přípravku Exviera, lze ji užít do 6 hodin. Pokud od posledního užití dávky přípravku Exviera uplynulo více než 6 hodin, vynechaná dávka se NESMÍ užít a pacient užije následující dávku podle obvyklého rozpisu dávkování. Je třeba pacienty poučit, že dávku nesmí zdvojovat. Zvláštní populace Koinfekce HIV-1 Ohledně dávkování se řiďte doporučeními uvedenými v Tabulce 1. Doporučené dávkování s antivirovými přípravky proti infekci HIV je uvedeno v bodech 4.4 a 4.5. Další informace naleznete v bodech 4.8 a 5.1. Pacienti po transplantaci jater U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Exviera a v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. Ve studii sledující pacienty po transplantaci jater bylo dávkování ribavirinu individualizováno a většina pacientů dostávala 600 až 800 mg denně (viz bod 5.1). Doporučené dávkování s kalcineurinovými inhibitory je uvedeno v bodu 4.5. Starší osoby U starších pacientů není třeba dávku přípravku Exviera upravovat (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin na dialýze není třeba dávku přípravku Exviera upravovat (viz bod 5.2). U pacientů vyžadujících léčbu ribavirinem se prosím podívejte do souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin, kde naleznete informace týkající se použití u pacientů s poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. Exviera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) (viz body 4.4 a 4.8). Exviera se nemá používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) (viz bod 5.2). 3

4 Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost dasabuviru u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Pacienty je třeba poučit, že tablety se musí polykat celé (tj. pacienti tabletu nesmí např. žvýkat, lámat nebo rozpouštět). Pro maximální absorpci se tablety přípravku Exviera musí užívat s jídlem bez ohledu na obsah tuků a kalorií (viz bod 5.2). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1. Použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem, který je obsažen například ve většině kombinovaných perorálních antikoncepčních přípravků nebo v antikoncepčních vaginálních kroužcích (viz body 4.4 a 4.5). V případě společného podávání přípravku Exviera s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory, se očekává snížení plasmatické koncentrace dasabuviru a snížení jeho terapeutického účinku (viz bod 4.5). Příklady kontraindikovaných induktorů jsou uvedeny níže. Enzymové induktory: karbamazepin, fenytoin, fenobarbital efavirenz, nevirapin, etravirin enzalutamid mitotan rifampicin třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP2C8, mohou zvýšit koncentraci dasabuviru v plasmě a společně s přípravkem Exviera se nesmí podávat (viz bod 4.5). Příklady kontraindikovaných inhibitorů CYP2C8 jsou uvedeny níže. Inhibitory CYP2C8: gemfibrozil Přípravek Exviera se podává s ombitasvirem/paritaprevirem/em. Pro kontraindikace s ombitasvirem/paritaprevirem/em se prosím podívejte do souhrnu údajů o přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Monoterapie přípravkem Exviera se nedoporučuje. Přípravek Exviera se při léčbě chronické hepatitidy C musí podávat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu infekce hepatitidou C (viz bod 4.2 a 5.1). Riziko dekompenzace a selhání jater u pacientů s cirhózou Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Exviera s kombinací s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. 4

5 Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit. Exviera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B). Exviera se nemá používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). U pacientů s cirhózou: Monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů). Laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno. U pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte. Zvýšení ALT Během klinických hodnocení dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/u s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů (35 z 3 039) k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní hranice běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hodnota bilirubinu přitom zvýšena nebyla. Hladiny ALT při dalším podávání dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/u s ribavirinem či bez něho během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Tato zvýšení ALT byla významně častější v podskupině subjektů užívajících léčivé přípravky s obsahem ethinylestradiolu, například kombinované perorální antikoncepční přípravky nebo antikoncepční vaginální kroužky (6 z 25 subjektů); (viz bod 4.3). Četnost zvýšení ALT u subjektů užívajících jiné typy estrogenů, například v rámci hormonální substituční terapie (tj. perorální a lokální estradiol a konjugované estrogeny), se naopak podobala četnosti pozorované u subjektů, které přípravky s obsahem estrogenu neužívaly (přibližně 1 % v každé skupině). Pacientky, které užívají léčivé přípravky s obsahem ethinylestradiolu (tj. většina kombinované perorální antikoncepce nebo antikoncepční vaginální kroužky) musí před zahájením terapie přípravkem Exviera s ombitasvirem/paritaprevirem/em přejít na jinou metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5). Přestože zvýšení ALT spojené s dasabuvirem a ombitasvirem/paritaprevirem/em byla asymptomatická, je třeba pacienty poučit, aby sledovali časné varovné známky hepatitidy, například únavu, slabost, ztrátu chuti k jídlu, nauzeu a zvracení, i známky pozdní, například žloutenku a světlou stolici, a aby se v případě výskytu takových symptomů ihned poradili s lékařem. Rutinní monitorování jaterních enzymů není nutné u pacientů bez cirhózy (pro pacienty s cirhózou viz výše). Časné přerušení terapie může vést k lékové rezistenci, ale důsledky pro budoucí léčbu nejsou známy. Těhotenství a současné užívání s ribavirinem Viz též bod 4.6 Při užívání přípravku Exviera s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Další informace naleznete v bodu 4.6 a v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin. Genotypově specifická aktivita Doporučené režimy u různých genotypů HCV jsou uvedeny v bodu 4.2. Informace o genotypově specifické virologické a klinické aktivitě naleznete v bodu 5.1. Účinnost dasabuviru nebyla stanovena u pacientů s jinými genotypy HCV než genotyp 1. Exviera se proto pro léčbu pacientů infikovaných jinými genotypy než genotyp 1 nesmí použít. 5

6 Společné podávání s dalšími přímo působícími antivirotiky proti HCV Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Exviera v kombinaci s ombitasvirem/paritaprevirem /em a s ribavirinem či bez něho. Společné podávání přípravku Exviera s ostatními antivirotiky nebylo studováno, a proto je nelze doporučit. Opakovaná léčba Účinnost dasabuviru u pacientů, kteří již dříve dostávali dasabuvir nebo léčivé přípravky, u nichž se předpokládá zkřížená rezistence, nebyla prokázána. Použití se statiny Rosuvastatin Očekává se, že dasabuvir s kombinací zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg (viz bod 4.5, Tabulka 2). Pitavastatin a fluvastatin Interakce s pitavastatinem a fluvastatinem nebyly zkoumány. Teoreticky lze očekávat, že podání dasabuviru s kombinací zvýší expozici pitavastatinu a fluvastatinu. Po dobu léčby kombinací se doporučuje dočasně přerušit podávání pitavastatinu/fluvastatinu. Pokud je léčba statiny během terapie nutná, může se přejít na sníženou dávku pravastatinu/rosuvastatinu (viz bod 4.5, Tabulka 2). Léčba pacientů s koinfekcí HIV Vzhledem k tomu, že Exviera se doporučuje v kombinaci s paritaprevirem/ombitasvirem/em a že může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy (IP), pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být dasabuvirem léčeni. Při koinfekci HIV je třeba pečlivě zvažovat lékové interakce (podrobné informace jsou uvedeny v bodu 4.5, Tabulka 2). Atazanavir lze použít v kombinaci s dasabuvirem s ombitasvirem/paritaprevirem/em, jsou-li podávány současně. Je třeba dbát na to, aby se atazanavir užíval bez u, protože 100 mg u jednou denně je součástí fixní kombinace. Kombinace s sebou nese zvýšené riziko hyperbilirubinemie (včetně ikteru očí), zejména tehdy, je-li součástí režimu hepatitidy C ribavirin. Darunavir v dávce 800 mg jednou denně se může použít s ombitasvirem/ paritaprevirem/em v nepřítomnosti větší rezistence na IP (snížená expozice darunaviru), pokud se podává současně. Je třeba dbát na to, aby se darunavir užíval bez u, 100 mg u jednou denně je součástí fixní kombinace. Pro použití jiných inhibitorů HIV proteázy než atazanavir a darunavir se prosím podívejte do souhrnu údajů o přípravku pro. Expozice raltegraviru je podstatně zvýšena (dvojnásobně). V omezeném souboru pacientů léčených po dobu týdnů tato kombinace nebyla spojena s žádnými konkrétními problémy s bezpečností. Expozice rilpivirinu je podstatně zvýšena (trojnásobně) při podávání rilpivirinu v kombinaci s dasabuvirem s ombitasvirem/paritaprevirem/em, s možným následným prodloužením QT. Přidá-li se inhibitor HIV proteázy (atazanavir, darunavir), expozice rilpivirinu se může zvýšit i více, a proto se nedoporučuje. Rilpivirin je třeba používat opatrně, za opakovaného monitorování EKG. 6

7 Jiné nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) než rilpivirin (efavirenz, etravirin a nevirapin) jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Reaktivace viru hepatitidy typu B Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV, a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost dasabuviru u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Laktóza Exviera obsahuje laktózu. Tento léčivý přípravek nesmějí užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Dasabuvir musí být vždy podáván společně s ombitasvirem/paritaprevirem/em. Při společném podávání tyto látky na sebe vzájemně působí (viz bod 5.2). Je proto třeba vzít v úvahu jejich interakční profil v kombinaci. Farmakodynamické interakce Společné podávání s enzymovými induktory může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích reakcí a zvýšení ALT (viz Tabulka 2). Společné podávání s ethinylestradiolem může vést ke zvýšenému riziku zvýšení ALT (viz body 4.3 a 4.4). Kontraindikované enzymové induktory jsou uvedeny v bodu 4.3. Farmakokinetické interakce Potenciál přípravku Exviera k ovlivnění farmakokinetiky jiných léčivých přípravků Studie lékových interakcí in vivo hodnotily čistý účinek kombinované léčby, včetně u. Následující odstavce popisují specifické transportéry a metabolizující enzymy, které ovlivňuje dasabuvir v kombinaci s ombitasvirem/paritaprevirem/em. V Tabulce 2 naleznete shrnutí možných lékových interakcí a dávkovacích doporučení pro přípravek Exviera podávaný s ombitasvirem/paritaprevirem/em. Léčivé přípravky metabolizované CYP3A4 Pro další informace viz souhrn údajů o přípravku pro. (Viz také Tabulka 2). Léčivé přípravky transportované rodinou OATP Pro další informace o substrátech OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1viz souhrn údajů o přípravku pro. (Viz také Tabulka 2). Léčivé přípravky transportované BCRP Dasabuvir je inhibitorem BCRP in vivo. Společné podávání dasabuviru s ombitasvirem/paritaprevirem/ em spolu s léčivými přípravky, které jsou substráty BCRP, může zvýšit plasmatické koncentrace těchto substrátů transportérů a vyžadovat případnou úpravu dávky/klinické monitorování. K takovým léčivým přípravkům patří sulfasalazin, imatinib a některé statiny (viz Tabulka 2). V Tabulce 2 jsou rovněž uvedeny specifické informace k rosuvastatinu, který byl hodnocen ve studii lékových interakcí. 7

8 Léčivé přípravky transportované Pgp ve střevě Dasabuvir je in vitro inhibitorem P-gp; při podání s přípravkem Exviera a ombitasvirem/ paritaprevirem/em však nebyla pozorována žádná významná změna v expozici substrátu P-gp, digoxinu. Nelze vyloučit, že systémová expozice dabigatran-etexilátu je dasabuvirem zvýšena vlivem inhibice P-gp ve střevě. Léčivé přípravky metabolizované glukuronidací (UGT1A1) Dasabuvir je inhibitorem UGT1A1 in vivo. Společné podávání dasabuviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatické koncentrace takových léčivých přípravků; u léčivých přípravků s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. V Tabulce 2 jsou rovněž uvedeny specifické informace k raltegraviru a buprenorfinu, které byly hodnoceny ve studii lékových interakcí. Bylo rovněž zjištěno, že dasabuvir inhibuje UGT1A4, 1A6 a střevní UGT2B7 in vitro při in vivo příslušných koncentracích. Léčivé přípravky metabolizované pomocí CYP2C19 Společné podávání dasabuviru s ombitasvirem/paritaprevirem/em může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což si vyžádá úpravu dávky/klinické monitorování. K substrátům CYP2C19 hodnoceným ve studiích lékových interakcí patří omeprazol a escitalopram (Tabulka 2). Léčivé přípravky metabolizované CYP2C9 Dasabuvir podávaný s ombitasvirem/paritaprevirem/em neměl vliv na expozice substrátu CYP2C9, warfarinu. U ostatních substrátů CYP2C9 (nesteroidní antiflogistika (např. ibuprofen), antidiabetika (např. glimepirid, glipizid)) se neočekává nutnost úpravy dávky. Léčivé přípravky metabolizované CYP2D6 nebo CYP1A2 Dasabuvir podávaný s ombitasvirem/paritaprevirem/em neměl vliv na expozice substrátu CYP2D6 /CYP1A2, duloxetinu. Expozice cyklobenzaprinu, který je substrátem CYP1A2, byly sníženy. Klinické monitorování a úprava dávky mohou být zapotřebí u ostatních substrátů CYP1A2 (např. ciprofloxacin, cyklobenzaprin, teofylin a kofein). U substrátů CYP2D6 (např. desipramin, metoprolol a dextrometorfan) se neočekává nutnost úpravy dávky. Léčivé přípravky vylučované ledvinami prostřednictvím transportních proteinů Dasabuvir neinhibuje transportéry organických aniontů (OAT1) in vivo, jak ukazuje absence interakcí s tenofovirem (substrát OAT1). Studie in vitro ukazují, že dasabuvir není inhibitorem transportérů organických kationtů (OCT2), transportérů organických aniontů (OAT3) nebo proteinů mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE1 a MATE2K) v klinicky relevantních koncentracích. Neočekává se proto, že dasabuvir bude ovlivňovat léčivé přípravky, které se primárně vylučují ledvinami prostřednictvím těchto transportérů (viz bod 5.2). Potenciál jiných léčivých přípravků k ovlivnění farmakokinetiky dasabuviru Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C8 Společné podávání dasabuviru s léčivými přípravky, které inhibují CYP2C8 (např. teriflunomid, deferasirox), může zvýšit plasmatické koncentrace dasabuviru. Silné inhibitory CYP2C8 jsou u dasabuviru kontraindikovány (viz bod 4.3 a Tabulka 2). Enzymové induktory Společné podávání dasabuviru s léčivými přípravky, které jsou středně silnými nebo silnými enzymovými induktory, bude mít pravděpodobně za následek snížení koncentrace dasabuviru v plasmě a snížení jeho terapeutického účinku. Kontraindikované enzymové induktory jsou uvedeny v bodu 4.3 a Tabulce 2. 8

9 Dasabuvir je substrátem P-gp a BCRP a jeho hlavní metabolit M1 je substrátem OCT1 in vitro. Neočekává se, že by inhibice P-gp a BCRP měla za následek klinicky relevantní zvýšení expozice dasabuviru (Tabulka 2). Metabolit dasabuviru M1 byl kvantifikován ve všech studiích lékových interakcí. Změny v expozici metabolitu obecně odpovídaly změnám pozorovaným u dasabuviru, kromě studií s inhibitorem CYP2C8, gemfibrozilem, kde se expozice metabolitu snížily až o 95%, a induktorem CYP3A, karbamazepinem, kde se expozice metabolitu snížily pouze nanejvýš o 39%. Pacienti léčení antagonisty vitamínu K Vhledem k tomu, že během léčby přípravkem Exviera s ombitasvirem/paritaprevirem/em může dojít ke změně jaterních funkcí, je doporučeno pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Studie lékových interakcí Doporučení pro současné podávání přípravku Exviera s ombitasvirem/paritaprevirem/em pro řadu léčivých přípravků jsou uvedena v Tabulce 2. Pokud již pacient užívá nebo začíná užívat během léčby přípravkem Exviera a ombitasvirem/ paritaprevirem/em nějaký léčivý přípravek/přípravky s očekávanou možností lékové interakce, je třeba zvážit úpravu dávky současně podávaného léčivého přípravku nebo vhodné klinické monitorování (Tabulka 2). Pokud byly kvůli terapii přípravkem Exviera a ombitasvirem/paritaprevirem/em upraveny dávky současně podávaného léčivého přípravku, je třeba tyto dávky po dokončení terapie přípravkem Exviera a ombitasvirem/paritaprevirem/em znovu upravit. Tabulka 2 uvádí vliv poměru průměrů nejmenších čtverců (90% interval spolehlivosti) na koncentraci dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/u a současně podávaných léčivých přípravků. Směr šipky ukazuje směr změny v expozicích (C max a AUC) u paritapreviru, ombitasviru, dasabuviru a společně podávaných léčivých přípravků ( = zvýšení o více než 20 %, = snížení o více než 20 %, = beze změny nebo změna menší než 20 %). Nejedná se o exkluzivní seznam. Exviera se podává s ombitasvirem/paritaprevirem/em. Informace o interakcích s ombitasvirem/paritaprevirem/em naleznete v souhrnu údajů o přípravku. Tabulka 2. Interakce mezi přípravkem Exviera s ombitasvirem/paritaprevirem/em a jinými léčivými přípravky Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce PODÁVÁ- NO S AMINOSALICYLÁTY Sulfasalazin Mechanism us: inhibice BCRP paritaprevire m, em a ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky Nestudováno. Očekává se: sulfasalazin Při společném podávání sulfasalazinu s Exvierou s ombitasvirem/paritapre virem/em je třeba dbát opatrnosti. 9

10 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce dasabuvirem ANTIARYTMIKA Digoxin Jedna dávka 0,5 mg Mechanismus : inhibice P- gp dasabuvirem, paritaprevire m a em Mechanism us: zvýšení dasabuviru možná vlivem inhibice CYP2C8 trimethopri mem PODÁVÁ- NO S ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky digoxin 1,15 (1,04-1,27) dasabuvir 0,99 (0,92-1,07) 1,03 ombitasvir (0,97-1,10) 0,92 paritaprevir (0,80-1,06) ANTIBIOTIKA (SYSTÉMOVÉ PODÁNÍ) Sulfamethoxazol, trimethopri m paritaprevir / Sulfamethoxazol, trimethoprim dasabuvir 1,21 (1,15-1,28) 1,17 (1,12-1,22) 1,15 800/160 mg dvakrát denně ombitasvir (1,02-1,31) 0,88 (0,83-0,94) paritaprevir 0,78 (0,61-1,01) CYTOSTATIKA Enzalutamid Mitotan Mechanism us: indukce CYP3A4 enzalutamid em nebo mitotanen Imatinib Mechanism us: inhibice BCRP paritaprevire m, em a dasabuvirem Nestudováno. Očekává se: dasabuvir ombitasvir paritaprevir Nestudováno. Očekává se: imatinib 10 1,16 (1,09-1,23) 0,97 (0,91-1,02) 1,00 (0,98-1,03) 0,94 (0,81-1,08) 1,01 (0,97-1,05) 0,99 (0,92-1,07) 0,99 (0,96-1,02) 0,92 (0,82-1,02) 1,17 1,15 (1,14-1,20) (1,10-1,20) 1,22 1,25 (1,18-1,26) (1,19-1,31) 1,33 NA (1,23-1,44) 0,85 (0,80-0,90) NA 0,87 NA (0,72-1,06) I když dávku digoxinu není třeba upravovat, doporučuje se vhodné monitorování hladin digoxinu v séru. Úprava dávky Exviery + ombitasviru/paritapreviru /u není třeba. Současné podávání je kontraindikováno (viz 4.3). Je doporučeno klinické monitorování a nižší dávky imatinibu.

11 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce PODÁVÁ- NO S ANTIKOAGULANCIA WarfarinJed na dávka 5 mg a jiní antagonisté vitamínu K ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky R-warfarin S-warfarin dasabuvir ombitasvir paritaprevir 1,05 (0,95-1,17) 0,96 (0,85-1,08) 0,97 (0,89-1,06) 0,94 (0,89-1,00) 0,98 (0,82-1,18) 0,88 (0,81-0,95) 0,88 (0,81-0,96) 0,98 (0,91-1,06) 0,96 (0,93-1,00) 1,07 (0,89-1,27) 0,94 (0,84-1,05) 0,95 (0,88-1,02) 1,03 (0,94-1,13) 0,98 (0,95-1,02) 0,96 (0,85-1,09) I když není očekávána žádná změna farmakokinetiky warfarinu, doporučuje se pečlivé monitorování INR u všech antagonistů vitamínu K, z důvodu změn jaterních funkcí během léčby přípravkem Exviera s ombitasvirem/paritapre virem/em. Dabigatranetexilát Mechanism us: střevní inhibice P- gp paritaprevire m a em ANTIKONVULZIVA Karbamazepin 200 mg jednou denně, následováno 200 mg dvakrát denně Mechanism us: indukce CYP3A4 karbamazepi nem Fenobarbital Mechanism us: indukce CYP3A4 fenobarbital em. Fenytoin Mechanism us: indukce CYP3A4 fenytoinem. Nestudováno. Očekává se: dabigatran-etexilát karbamazepin karbamazepin 10, 11- epoxid dasabuvir ombitasvir paritaprevir 1,10 (1,07-1,14) 0,84 (0,82-0,87) 0,45 (0,41-0,50) 0,69 (0,61-0,78) 0,34 (0,25-0,48) Nestudováno. Očekává se: dasabuvir paritaprevir ombitasvir Nestudováno. Očekává se: dasabuvir paritaprevir ombitasvir 11 1,17 (1,13-1,22) 0,75 (0,73-0,77) 0,30 (0,27-0,33) 0,69 (0,64-0,74) 0,30 (0,23-0,38) 1,35 (1,27-1,45) 0,57 (0,54-0,61) Nerelevantní Nerelevantní Nerelevantní ri tonavir může zvyšovat plasmatickou koncentraci dabigatran-etexilátu. Nutno používat s opatrností. Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3). S- Nestudováno. Očekává se: Klinické monitorování a

12 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce mefenytoin Mechanism us: indukce CYP2C19 em. ANTIDEPRESIVA Escitalopra m Jedna dávka 10 mg Duloxetin Jedna dávka 60 mg ANTIMYKOTIKA Ketokonazol 400 mg 1x denně Mechanismus: inhibice CYP3A4/P-gp ketokonazolem a paritaprevirem/ em/o mbitasvirem PODÁVÁ- NO S ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky S-mefenytoin escitalopram S- desmethyl citalopram dasabuvir ombitasvir paritaprevir duloxetin dasabuvir ombitasvir paritaprevir ketokonazol dasabuvir ombitasvir paritaprevir 1,00 (0,96-1,05) 1,15 (1,10-1,21) 1,10 (0,95-1,27) 1,09 (1,01-1,18) 1,12 (0,88-1,43) 0,79 (0,67-0,94) 0,94 (0,81-1,09) 0,98 (0,88-1,08) 0,79 (0,53-1,16) 1,15 (1,09-1,21) 1,16 (1,03-1,32) 0,98 (0,90-1,06) 1,37 (1,11-1,69) ANTIHYPERLIPIDEMIKA Gemfibrozil dasabuvir 2, mg 2x (1,71-2,38) denně 1,21 Mechanismus paritaprevir (0,94-1,57) : zvýšení expozice dasabuviru je způsobeno inhibicí CYP2C8 a zvýšení paritapreviru je pravděpodob ně způsobeno inhibicí OATP gemfibrozile 12 0,87 (0,80-0,95) 1,36 (1,03-1,80) 1,01 (0,93-1,10) 1,02 (1,00-1,05) 0,98 (0,85-1,14) 0,75 (0,67-0,83) 0,92 (0,81-1,04) 1,00 (0,95-1,06) 0,83 (0,62-1,10) 2,17 (2,05-2,29) 1,42 (1,26-1,59) 1,17 (1,11-1,24) 1,98 (1,63-2,42) 11,25 (9,05-13,99) 1,38 (1,18-1,61) Nerelevantní Nerelevantní 0,89 (0,79-1,00) 0,97 (0,92-1,02) 0,71 (0,56-0,89) Nerelevantní 0,88 (0,76-1,01) 1,01 (0,96-1,06) 0,77 (0,65-0,91) Nerelevantní Nerelevantní Nerelevantní Nerelevantní Nerelevantní Nerelevantní úprava dávky S- mefenytoinu může být zapotřebí. Úprava dávky escitalopramu není nutná. Úprava dávky duloxetinu není nutná. U přípravku ri tonavir není třeba upravovat dávku. Současné podání je kontraindikováno (viz souhrn údajů o přípravku pro ri tonavir). Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3).

13 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce m. Mechanism us: indukce CYP3A4 rifampicine m. PODÁVÁ- NO S ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY Rifampicin Nestudováno. Očekává se: ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky dasabuvir omitasvir paritaprevir PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA, BIGUANIDY Metformin 500 mg jedna dávka p aritaprevir/ri tonavir metformin dasabuvir 0,77 (0,71-0,83) 0,83 (0,74-0,93) 0,92 ombitasvir (0,87-0,98) 0,63 paritaprevir (0,44-0,91) BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ Amlodipin amlodipin 1,26 Jedna dávka (1,11-1,44) 5 mg dasabuvir 1,05 Mechanism (0,97-1,14) us: inhibice 1,00 CYP3A4 ombitasvir (0,95-1,06) em. 0,77 paritaprevir (0,64-0,94) KONTRACEPTIVA Ethinylestra -diol/ norgestimát Metabolity norgestimátu: norgestrel 2,26 (1,91-2,67) 2,54 (2,09-3,09) norelgestromin 2,01 2,60 (1,77-2,29) (2,30-2,95) dasabuvir 0,51 0,48 (0,22-1,18) (0,23-1,02) 1,05 0,97 ombitasvir (0,81-1,35) (0,81-1,15) 0,70 0,66 paritaprevir (0,40-1,21) (0,42-1,04) norethindron 0,83 0,91 (0,69-1,01) (0,76-1,09) dasabuvir 1,01 0,96 (0,90-1,14) (0,85-1,09) 1,00 0,99 ombitasvir (0,93-1,08) (0,94-1,04) 1,24 1,23 paritaprevir (0,95-1,62) (0,96-1,57) 0,035/0,25 m g 1x denně Mechanismus : možná vlivem inhibice UGT paritaprevire m, ombitasvirem a dasabuvirem. Norethindron (pilulka obsahující jen progestin) 0,35 mg 1x denně DIURETIKA Furosemid Jedna dávka ethinylestradiol 1,16 (0,90-1,50) 0,90 (0,84-0,97) 0,86 (0,78-0,94) 1,01 (0,97-1,05) 0,80 (0,61-1,03) 2,57 (2,31-2,86) 1,01 (0,96-1,06) 1,00 (0,97-1,04) 0,78 (0,68-0,88) 1,06 (0,96-1,17) Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3). furosemid 1,42 1,08 -- Může být zapotřebí (1,17-1,72) (1,00-1,17) monitorovat klinické dasabuvir 1,12 1,09 1,06 účinky u pacientů a (0,96-1,31) (0,96-1,23) (0,98-1,14) případně snížit dávku až 1,14 1,07 1,12 o 50 % 13 NA 0,95 (0,84-1,07) 1,01 (0,98-1,04) 1,22 (1,13-1,31) Dávka metforminu se při společném podání s Exvierou + ombitasvirem/ paritaprevirem/ em nemusí upravovat. -- Snížení dávky amlodipinu o 50% a 0,95 monitorování klinických (0,89-1,01) účinků u pacientů. 1,00 (0,97-1,04) 0,88 (0,80-0,95) 1,12 (0,94-1,33) 2,93 (2,39-3,57) 3,11 (2,51-3,85) 0,53 (0,30-0,95) 1,00 (0,88-1,12) 0,87 (0,67-1,14) 0,85 (0,64-1,13) 0,95 (0,80-1,13) 0,97 (0,90-1,03) 1,43 (1,13-1,80) Perorální antikoncepce s obsahem ethinylestradiolu je kontraindikována (viz bod 4.3). Úprava dávky u norethindronu nebo přípravku ri tonavir není zapotřebí.

14 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce 20 mg Mechanismus: možná vlivem inhibice UGT1A1 paritaprevirem, ombitasvirem a dasabuvirem. PODÁVÁ- NO S HCV ANTIVIROTIKA Sofosbuvir 400 mg jednou denně Mechanism us: inhibice BCRP a P- gp paritaprevire m, em a dasabuvirem pa ritaprevir/rito navir ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky ombitasvir (1,03-1,26) (1,01-1,12) (1,08-1,16) 0,93 0,92 1,26 paritaprevir (0,63-1,36) (0,70-1,21) (1,16-1,38) sofosbuvir 1,61 (1,38-1,88) GS- 1, (0,90-1,16) dasabuvir 1,09 (0,98-1,22) 0,93 ombitasvir (0,84-1,03) 0,81 paritaprevir (0,65-1,01) ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) r itonavir Nestudováno. Očekává se: Mechanism us: indukce CYP3A4 třezalkou tečkovanou. dasabuvir ombitasvir paritaprevir 2,12 (1,91-2,37) 1,27 (1,14-1,42) 1,02 (0,95-1,10) 0,93 (0,87-0,99) 0,85 (0,71-1,01) NA NA 0,85 (0,76-0,95) 0,92 (0,88-0,96) 0,82 (0,67-1,01) U přípravku ri tonavir není třeba upravovat dávku. Dávku sofosbuviru není třeba při podání s Exvierou + ombitasvirem/ paritaprevirrm/ em upravovat. Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3). HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY PROTEÁZY Pro obecné informace o léčbě pacientů s koinfekcí HIV, včetně hodnocení různých antivirových režimů, které mohou být použity, se prosím podívejte do bodu 4.4 (Léčba pacientů s koinfekcí HIV) a souhrnu údajů o přípravku pro. Atazanavir 300 mg jednou denně (podaných ve stejnou dobu) Mechanismus: zvýšení expozice paritapreviru může být způsobeno inhibicí OATP atazanavirem. 0,91 atazanavir (0,84-0,99) dasabuvir 0,83 (0,71-0,96) ombitasvir 0,77 (0,70-0,85) 1,46 paritaprevir (1,06-1,99) 1,01 (0,93-1,10) 0,82 (0,71-0,94) 0,83 (0,74-0,94) 1,94 (1,34-2,81) 0,90 (0,81-1,01) 0,79 (0,66-0,94) 0,89 (0,78-1,02) 3,26 (2,06-5,16) Doporučená dávka atazanaviru je 300 mg, bez u, v kombinaci s přípravkem ri tonavir. Atazanavir musí být podán ve stejnou dobu jako ri tonavir. Dávka u v kombinaci ri 14

15 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce Atazanavir/ 300/100 mg jednou denně (podáno večer) Mechanismus : zvýšení expozice paritapreviru může být způsobeno inhibicí OATP1B1/B 3 a CYP3A atazanavirem a inhibicí CYP3A další dávkou u. Darunavir 800 mg 1x denně (podáno ve stejnou dobu) Mechanism us: neznámý Darunavir/ 600/100 mg 2x denně Mechanism us: neznámý Darunavir/ 800/100 mg 1x denně (podáno večer) Mechanism us: neznámý PODÁVÁ- NO S Lopinavir / ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky atazanavir 1,02 (0,92-1,13) dasabuvir 0,81 (0,73-0,91) ombitasvir paritaprevir 0,83 (0,72-0,96) 2,19 (1,61-2,98) darunavir 0,92 (0,87-0,98) dasabuvir 1,10 (0,88-1,37 0,86 ombitasvir (0,77-0,95) 1,54 paritaprevir (1,14-2,09) darunavir 0,87 (0,79-0,96) dasabuvir 0,84 (0,67-1,05) ombitasvir 0,76 (0,65-0,88) 0,70 paritaprevir (0,43-1,12) darunavir 0,79 (0,70-0,90) dasabuvir 0,75 (0,64-0,88) 0,87 ombitasvir (0,82-0,93) 0,70 paritaprevir (0,50-0,99) lopinavir 0,87 (0,76-0,99) 1,19 (1,11-1,28) 0,81 (0,71-0,92) 0,90 (0,78-1,02) 3,16 (2,40-4,17) 0,76 (0,71-0,82) 0,94 (0,78-1,14) 0,86 (0,79-0,94) 1,29 (1,04-1,61) 0,80 (0,74-0,86) 0,73 (0,62-0,86) 0,73 (0,66-0,80) 0,59 (0,44-0,79) 1,34 (1,25-1,43) 0,72 (0,64-0,82) 0,87 (0,81-0,93) 0,81 (0,60-1,09) 0,94 (0,81-1,10) 1,68 (1,44-1,95) 0,80 (0,65-0,98) 1,00 (0,89-1,13) 11,95 (8,94-15,98) 0,52 (0,47-0,58) 0,90 (0,76-1,06) 0,87 (0,82-0,92) 1,30 (1,09-1,54) 0,57 (0,48-0,67) 0,54 (0,49-0,61) 0,73 (0,64-0,83) 0,83 (0,69-1,01) 0,54 (0,48-0,62) 0,65 (0,58-0,72) 0,87 (0,80-0,95) 1,59 (1,23-2,05) 1,15 (0,93-1,42) tonavir zvýší farmakokinetiku atazanaviru. U přípravku ri tonavir není třeba upravovat dávku. Kombinace atazanaviru a ombitasviru/ paritapreviru/u + dasabuviru zvyšuje hladiny bilirubinu, zejména je-li ribavirin součástí režimu léčby hepatitidy C; viz body 4.4 a 4.8. Doporučená dávka darunaviru je 800 mg jednou denně, bez u, při podání ve stejnou dobu s ombitasvirem/ paritaprevirem/ em + dasabuvirem (dávka u v kombinaci ri tonavir zvýší farmakokinetiku darunaviru. Tento režim lze použít v nepřítomnosti větší rezistence na IP (tj. absence darunavir rezistentních mutací), viz také bod 4.4. Darunavir v kombinaci s ombitasvirem/ paritaprevirem/ em + dasabuvirem se nedoporučuje u pacientů s větší rezistencí na IP. U přípravku ri tonavir není třeba upravovat dávku. Použití lopinaviru/ u v dávce 15

16 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce 400/100 mg 2x denně Mechanismus : zvýšení expozice paritapreviru může být způsobeno inhibicí CYP3A/eflux ních transportérů lopinavirem a vyšší dávkou u. PODÁVÁ- NO S ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky dasabuvir 0,99 (0,75-1,31) 1,14 ombitasvir (1,01-1,28) 2,04 paritaprevir (1,30-3,20) 0,93 (0,75-1,15) 1,17 (1,07-1,28) 2,17 (1,63-2,89) 0,68 (0,57-0,80) 1,24 (1,14-1,34) 2,36 (1,00-5,55) HIV ANTIVIROTIKA: NENUKLEOSIDOVÉ INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY Rilpivirin 2 25 mg 1x denně, ráno s jídlem rilpivirin dasabuvir ombitasvir 2,55 (2,08-3,12) 1,18 (1,02-1,37) 1,11 (1,02-1,20) 3,25 (2,80-3,77) 1,17 (0,99-1,38) 1,09 (1,04-1,14) 3,62 (3,12-4,21) 1,10 (0,89-1,37) 1,05 (1,01-1,08) Mechanismus : inhibice CYP3A4 em paritaprevir 1,30 (0,94-1,81) 1,23 (0,93-1,64) 0,95 (0,84-1,07) 400/100 mg 2x denně nebo 800/200 mg 1x denně s dasabuvirem a ombitasvirem/ paritaprevirem/ em je kontraindikováno z důvodu zvýšení expozice paritapreviru (viz souhrn údajů o přípravku ombitasviru/paritapreviru /u). Společné podávání přípravku Exviera a ombitasviru/ paritapreviru/u s rilpivirinem jednou denně má být zvažováno jen u pacientů bez známého prodloužení QT, jimž nejsou podávány žádné další léčivé přípravky způsobující prodloužení QT. V případě použití dané kombinace je třeba provádět opakované monitorování EKG, viz bod 4.4. Efavirenz/ emtricitabin/ tenofovirdisoproxylfumarát 600/300/200 mg 1x denně Společné podávání režimů založených na efavirenzu (induktor CYP3A4) s paritaprevirem/em + dasabuvirem mělo za následek zvýšení ALT, a tudíž předčasné ukončení studie. U přípravku ri tonavir není třeba upravovat dávku. Současné podávání s režimy obsahujícími efavirenz je kontraindikováno (viz bod 4.3). Mechanismus : možná enzymová indukce efavirenzem. 16

17 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce Nevirapin Etravirin PODÁVÁ- NO S ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky Nestudováno. Očekává se: dasabuvir ombitasvir paritaprevir Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3). HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITOR HIV-1 INTEGRÁZY Dolutegravir p dolutegravir 1,22 (1,15-1,29) 1,38 (1,30-1,47) 50 mg jednou denně aritaprevir/ri tonavir dasabuvir 1,01 (0,92-1,11) 0,96 0,98 (0,92-1,05) 0,95 ombitasvir (0,89-1,03) (0,90-1,00) 0,89 0,84 paritaprevir (0,69-1,14) (0,67-1,04) Mechanism us: možná inhibicí UGT1A1 paritaprevire m, dasabuvirem a ombitasvire m a inhibicí CYP3A4 em Raltegravir 400 mg 2x denně Mechanismus : inhibice UGT1A1 paritaprevire m, ombitasvirem a dasabuvirem. raltegravir 2,33 (1,66-3,27) 2,34 (1,70-3,24) 1,36 (1,19-1,55) 0,92 (0,85-0,99) 0,92 (0,87-0,98) 0,66 (0,59-0,75) 2,00 (1,17-3,42) Během společného podávání nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní změny v expozicích dasabuviru, paritapreviru a ombitasviru (na základě srovnání s historickými údaji). HIV ANTIVIROTIKA: NUKLEOSIDOVÉ INHIBITORY Abakavir/ lamivudin 600/300 mg jednou denně p aritaprevir/ri tonavir abakavir lamivudin dasabuvir 0,87 (0,78-0,98) 0,78 (0,72-0,84) 0,94 (0,86-1,03) 0,82 ombitasvir (0,76-0,89) 0,84 paritaprevir (0,69-1,02) Emtricitabin/ 1,05 tenofovir emtricitabin (1,00-1,12) 200 mg 1x denně/ 300 mg 1x tenofovir 1,07 (0,93-1,24) 0,94 (0,90-0,99) 0,88 (0,82-0,93) 0,91 (0,86-0,96) 0,91 (0,87-0,95) 0,82 (0,70-0,97) 1,07 (1,00-1,14) 1,13 (1,07-1,20) NA 1,29 (1,05-1,58) 0,95 (0,88-1,02) 0,92 (0,88-0,96) 0,73 (0,63-0,85) 1,09 (1,01-1,17) 1,24 (1,13-1,36) Dávku dolutegraviru není třeba při podání s Exvierou + ombitasvirem/ paritaprevirem/ em upravovat. Úprava dávky raltegraviru nebo přípravku není nutná. Dávku abakaviru nebo lamivudinu při podání s Exvierou + ombitasvirem/ paritaprevirem/ em není třeba upravovat. Úprava dávky u emtricitabinu/tenofoviru a přípravku ri tonavir není nutná. 17

18 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce PODÁVÁ- NO S denně dasabuvir 0,85 (0,74-0,98) ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky ombitasvir paritaprevir 0,89 (0,81-0,97) 0,68 (0,42-1,11) 0,85 (0,75-0,96) 0,99 (0,93-1,05) 0,84 (0,59-1,17) 0,85 (0,73-0,98) 0,97 (0,90-1,04) 1,06 (0,83-1,35) INHIBITOR HMG-CoA REDUKTÁZY Rosuvastati n 5 mg 1x denně rosuvastatin dasabuvir ombitasvir 7,13 (5,11-9,96) 1,07 (0,92-1,24) 0,92 (0,82-1,04) Mechanismus : inhibice OATP1B vlivem paritapreviru a inhibice BCRP vlivem dasabuviru, paritapreviru a u. paritaprevir 1,59 (1,13-2,23) Pravastatin 10 mg 1x denně Mechanismus : inhibice OATP1B1 vlivem paritapreviru pravastatin 1,37 (1,11-1,69) dasabuvir 1,00 (0,87-1,14) ombitasvir paritaprevir 0,95 (0,89-1,02) 0,96 (0,69-1,32) 2,59 (2,09-3,21) 1,08 (0,92-1,26) 0,89 (0,83-0,95) 1,52 (1,23-1,90) 1,82 (1,60-2,08) 0,96 (0,85-1,09) 0,94 (0,89-0,99) 1,13 (0,92-1,38) 0,59 (0,51-0,69) 1,15 (1,05-1,25) 0,88 (0,83-0,94) 1,43 (1,22-1,68) Nerelevantní 1,03 (0,91-1,15) 0,94 (0,89-0,99) 1,39 (1,21-1,59) Maximální denní dávka rosuvastatinu 5 mg nemá být překročena (viz bod 4.4). Úprava dávky přípravku není nutná. Dávka pravastatinu má být snížena o 50 %. Úprava dávky přípravku není nutná. 18

19 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce Fluvastatin Mechanismus : inhibice OATP1B/BC RP paritaprevire m Pitavastatin Mechanismus : inhibice OATP1B paritaprevire m. PODÁVÁ- NO S rionavir ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky Nestudováno. Očekává se: fluvastatin pitavastatin dasabuvir ombitasvir paritaprevir Současné podávání s fluvastatinem a pitavastatinem není doporučeno (viz bod 4.4). Po dobu trvání léčby je doporučeno dočasné přerušení léčby fluvastatinem a pitavastatinem. Pokud je během léčby zapotřebí podávat statiny, je možné přejít na pravastatin nebo rosuvastatin v nižších dávkách. Úprava dávky přípravku není nutná IMUNOSUPRESIVA Cyklosporin 30 mg 1x denně jedna dávka 3 Mechanismus: účinek na cyklosporin vyvolává inhibice CYP3A4 em a zvýšení expozice paritapreviru může být způsobeno inhibicí OATP/BCRP/ P-gp cyklosporinem. Takrolimus 2 mg jedna dávka 4 Mechanism us: účinek na takrolimus je vyvolán inhibicí cyklosporin 1,01 (0,85-1,20) dasabuvir 0,66 (0,58-0,75) 0,99 ombitasvir (0,92-1,07) paritaprevir 1,44 (1,16-1,78) takrolimus 3,99 (3,21-4,97) dasabuvir 0,85 (0,73-0,98) 0,93 ombitasvir (0,88-0,99) 0,57 paritaprevir (0,42-0,78) 5,82 (4,73-7,14) 0,70 (0,65-0,76) 1,08 (1,05-1,11) 1,72 (1,49-1,99) 57,1 (45,5-71,7) 0,90 (0,80-1,02) 0,94 (0,89-0,98) 0,66 (0,54-0,81) 15,8 (13,81-18,09) 0,76 (0,71-0,82) 1,15 (1,08-1,23) 1,85 (1,58-2,18) 16,6 (13,0-21,2) 1,01 (0,91-1,11) 0,94 (0,91-0,96) 0,73 (0,66-0,80) Při zahájení podávání společně s přípravkem Exviera a ombitasvirem/ paritaprevirem/ em má být použita jedna pětina celkové denní dávky cyklosporinu jednou denně s ombitasvirem/ paritaprevirem/ em. Má být monitorována hladina cyklosporinu a dávka a/nebo frekvence dávkování podle potřeby upravena. Úprava dávky přípravku není nutná. Při zahájení aplikace společně s dasabuvirem a ombitasvirem/ paritaprevirem/ em má být podáno 0,5 mg takrolimu jednou týdně. Je třeba sledovat hladiny takrolimu a dávku a/nebo frekvenci dávkování 19

20 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce CYP3A4 em. PODÁVÁ- NO S ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky LÁTKY TVOŘÍCÍ CHELÁTY S ŽELEZEM Deferasirox Nestudováno. Očekává se: dasabuvir LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY POUŽÍVANÉ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY Teriflunomi Nestudováno. Očekává se: d OPIOIDY Methadon mg 1x denně 5 Buprenorfin / naloxon 4-24 mg/ 1-6 mg 1x denně Mechanismus : inhibice CYP3A4 em a inhibice UGT paritaprevire m, ombitasvirem a dasabuvirem. MYORELAXANCIA Karisoprodo l 250 mg jedna dávka Mechanism us: indukce CYP2C19 em Cyklobenza prin 5 mg jedna dávka Mechanism us: snížení možná dasabuvir R- methadon 1,04 (0,98-1,11) 1,05 (0,98-1,11) 0,94 (0,87-1,01) S- 0,99 0,99 0,86 methadon (0,91-1,08) (0,89-1,09) (0,76-0,96) paritaprevir a dasabuvir (na základě porovnání ve zkříženéstudii) 2,18 2,07 3,12 buprenorfin norbuprenor fin (1,78-2,68) 2,07 (1,42-3,01) 20 (1,78-2,40) 1,84 (1,30-2,60) (2,29-4,27) 2,10 (1,49-2,97) naloxon 1,18 (0,81-1,73) 1,28 (0,92-1,79) Nerelevantní paritaprevir a dasabuvir (na základě porovnání ve zkřížené studii) 0,54 karisoprodol (0,47-0,63) dasabuvir 0,96 (0,91-1,01) 0,98 ombitasvir (0,92-1,04) 0,88 paritaprevir (0,75-1,03) 0,68 cyklobenzap (0,61-0,75) rin dasabuvir 0,98 ombitasvir (0,90-1,07) 0,98 (0,92-1,04) 0,62 (0,55-0,70) 1,02 (0,97-1,07) 0,95 (0,92-0,97) 0,96 (0,85-1,08) 0,60 (0,53-0,68) 1,01 (0,96-1,06) 1,00 (0,97-1,03) NA 1,00 (0,92-1,10) 0,96 (0,92-0,99) 1,14 (1,02-1,27) NA 1,13 (1,07-1,18) 1,01 (0,98-1,04) upravovat podle potřeby. Úprava dávky přípravku není nutná. Deferasirox může zvyšovat expozice dasabuviru a má být používán s opatrností. Teriflunomid může zvyšovat expozice dasabuviru a má být používán s opatrností. Úprava dávky methadonu a přípravku není nutná. Úprava dávky buprenorfinu/naloxonu a přípravku není nutná. Dávka karisoprodolu se nemusí upravovat; dávku zvyšte, je-li to klinicky indikováno. Dávka cyklobenzaprinu se nemusí upravovat; dávku zvyšte, je-li to klinicky indikováno.

21 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce vlivem indukce CYP1A2 em 300 mg jedna dávka Hydrokodon (podávaný formou fixní dávky hydrokodon u/paracetam olu) PODÁVÁ- NO S ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky paritaprevir 1,14 (0,99-1,32) NARKOTICKÁ ANALGETIKA Paracetamol (podávaný formou fixní dávky hydrokodon u/paracetam olu) paracetamol dasabuvir ombitasvir 1,02 (0,89-1,18) 1,13 (1,01-1,26) 1,01 (0,93-1,10) 1,01 paritaprevir (0,80-1,27) 5 mg jedna dávka Mechanism us: inhibice CYP3A4 em 1,13 (1,00-1,28) 1,17 (1,09-1,26) 1,12 (1,05-1,19) 0,97 (0,93-1,02) 1,03 (0,89-1,18) 1,13 (1,01-1,25) NA 1,16 (1,08-1,25) 0,93 (0,90-0,97) 1,10 (0,97-1,26) hydrokodon 1,27 (1,14-1,40) 1,90 (1,72-2,10) NA Změny u dasabuviru, ombitasviru a paritapreviru jsou tytéž jako u paracetamolu výše Dávku paracetamolu není třeba při podání s Exvierou + ombitasvirem/ paritaprevirem/ em upravovat. Snížení dávky hydrokodonu o 50 % a/nebo klinické monitorování je třeba zvážit při podání s Exvierou + ombitasvirem/ paritaprevirem/ em. INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY Omeprazol 40 mg 1x denně omeprazol dasabuvir 0,62 (0,48-0,80) 1,13 (1,03-1,25) 1,02 Mechanismus : indukce CYP2C19 em. ombitasvir paritaprevir (0,95-1,09) 1,19 (1,04-1,36) Esomeprazo l Lansoprazol Mechanism us: indukce CYP2C19 em. SEDATIVA / HYPNOTIKA Zolpidem 5 mg jedna Nestudováno. Očekává se: esomeprazol, lansoprazol 0,62 (0,51-0,75) 1,08 (0,98-1,20) 1,05 (0,98-1,12) 1,18 (1,03-1,37) Nerelevantní 1,05 (0,93-1,19) 1,04 (0,98-1,11) 0,92 (0,76-1,12) zolpidem 0,94 (0,76-1,16) 0,95 (0,74-1,23) Nerelevantní dasabuvir 0,93 0,95 0,92 (0,84-1,03) (0,84-1,08) (0,83-1,01) 1,07 1,03 1,04 Je-li to klinicky indikováno, má být použita vyšší dávka omeprazolu. Úprava dávky přípravku není nutná. Je-li to klinicky indikováno, mají být použity vyšší dávky esomeprazolu/lansoprazo lu. Úprava dávky zolpidemu není zapotřebí. Úprava dávky přípravku 21

22 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce PODÁVÁ- NO S ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky dávka ombitasvir (1,00-1,15) (1,00-1,07) (1,00-1,08) 0,63 0,68 1,23 paritaprevir (0,46-0,86) (0,55-0,85) (1,10-1,38) není nutná. Diazepam 2 mg jedna dávka Mechanism us: indukce CYP2C19 em Alprazolam 0,5 mg jedna dávka Mechanismus : inhibice CYP3A4 em. p aritaprevir/ri tonavir THYROIDNÍ HORMONY Levothyroxi n Mechanism us: inhibice UGT1A1 paritapreviar em, ombitasvire m a dasabuvirem. diazepam 1,18 (1,07-1,30) 1,10 nordiazepam (1,03-1,19) dasabuvir 1,05 (0,98-1,13) 1,00 ombitasvir (0,93-1,08) 0,95 paritaprevir (0,77-1,18) alprazolam 1,09 (1,03-1,15) dasabuvir 0,93 (0,83-1,04) ombitasvir paritaprevir 0,98 (0,93-1,04) 0,91 (0,64-1,31) Nestudováno. Očekává se: levothyroxin 0,78 (0,73-0,82) 0,56 (0,45-0,70) 1,01 (0,94-1,08) 0,98 (0,93-1,03) 0,91 (0,78-1,07) 1,34 (1,15-1,55) 0,98 (0,87-1,11) 1,00 (0,96-1,04) 0,96 (0,73-1,27) NA NA 1,05 (0,98-1,12) 0,93 (0,88-0,98) 0,92 (0,82-1,03) 1,00 (0,87-1,15) 0,98 (0,93-1,04) 1,12 (1,02-1,23) Dávku diazepamu není třeba upravovat; dávku zvyšte, je-li to klinicky indikováno. Doporučuje se klinické monitorování pacientů. Na základě klinické odpovědi lze zvážit snížení dávky alprazolamu. Úprava dávky přípravku není nutná. Klinické monitorování a úprava dávky může být vyžadována pro levothyroxin. 1. Lopinavir/ 800/200 mg 1x denně (večer) byl rovněž podáván s dasabuvirem s ombitasvirem/ paritaprevirem/em. Účinek na C max a AUC DAA a lopinaviru byl podobný jako u podávání lopinaviru/u 400/100 mg 2x denně s dasabuvirem a ombitasvirem/ paritaprevirem/ em. 2. Rilpivirin byl ve studii také podáván večer s jídlem a 4 hodiny po večeři s přípravkem ombitasvirem/ paritaprevirem/ em. Účinek na expozice rilpivirinu byl podobný jako u podávání rilpivirinu ráno s jídlem a s přípravkem Exviera a ombitasvirem/paritaprevirem/ em. 3. Cyklosporin v dávce 100 mg podaných samostatně a 30 mg podaných s přípravkem Exviera a ombitasvirem/paritaprevirem/em. Normalizované poměry dávek cyklosporinu jsou uvedeny pro interakci s přípravkem Exviera a ombitasvirem/paritaprevirem/em. 4. Takrolimus v dávce 2 mg byl podán samostatně a 2 mg s přípravkem Exviera a ombitasvirem/ paritaprevirem/ em. Normalizované poměry takrolimu jsou uvedeny pro interakci 22

23 Léčivý přípravek/ Možný mechanism us interakce PODÁVÁ- NO S ÚČINEK C max AUC C min Klinické poznámky s přípravkem Exviera a ombitasvirem/paritaprevirem/em. 5. Normalizované parametry uváděny pro methadon, buprenorfin a naloxon. Poznámka: Dávky použité pro přípravek Exviera a byly následující: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, 100 mg 1x denně a dasabuvir 400 mg 2x denně nebo 250 mg 2x denně. Expozice dasabuviru získané s dávkou 400 mg a dávkou 250 mg jsou podobné. Exviera a byly ve všech studiích lékových interakcí podávány formou několikanásobných dávek, s výjimkou studií lékových interakcí s karbamazepinem, gemfibrozilem, ketokonazolem a sulfamethoxazolem/trimethoprimem. Pediatrická populace Studie lékových interakcí byly prováděny pouze u dospělých. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku /antikoncepce u mužů a žen Při užívání přípravku Exviera s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. U všech živočišných druhů vystavených působení ribavirinu byly prokázány významné teratogenní a/nebo embryocidní účinky; ribavirin je proto u těhotných žen a u partnerů těhotných žen kontraindikován. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin. Pacientky: Ženy ve fertilním věku nesmí dostávat ribavirin, pokud během léčby ribavirinem a 4 měsíce po jejím ukončení nepoužívají účinné formy antikoncepce. Pacienti a jejich partnerky: pacienti i jejich partnerky ve fertilním věku musí během léčby ribavirinem a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Ethinylestradiol je kontraindikován v kombinaci s přípravkem Exviera (viz bod 4.3). Další informace o specifické hormonální antikoncepci naleznete v bodech 4.3 a 4.4. Těhotenství O použití přípravku Exviera u těhotných žen existují jen velmi omezené údaje. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky týkající se reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Z preventivních důvodů je lepší přípravek Exviera během těhotenství neužívat. Pokud se společně s přípravkem Exviera a ombitasvirem/paritaprevirem/em podává ribavirin, platí kontraindikace týkající se užívání ribavirinu během těhotenství (viz také souhrn údajů o přípravku pro ribavirin). Kojení Není známo, zda se dasabuvir a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje od zvířat prokázaly vylučování dasabuviru a metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Vzhledem k možným nežádoucím účinkům léčivého přípravku u kojených dětí je třeba rozhodnout, zda se ukončí kojení nebo léčba přípravkem Exviera; je třeba vzít v úvahu význam terapie 23

24 pro matku. U pacientek dostávajících ribavirin je třeba prostudovat také souhrn údajů o přípravku pro ribavirin. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku dasabuviru na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují žádné škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienty je třeba informovat o tom, že při léčbě přípravkem Exviera v kombinaci s ombitasvirem/ paritaprevirem/ em a ribavirinem byla hlášena únava (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Shrnutí bezpečnosti je založeno na souhrnných údajích z klinických studií fáze II a III u více než 2600 subjektů, které dostávaly přípravek Exviera a s ribavirinem nebo bez něho. U subjektů dostávajících přípravek Exviera a s ribavirinem byly nejčastějšími nežádoucími účinky (u více než 20 % subjektů) únava a nauzea. Podíl subjektů, které trvale ukončily léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byl 0,2 % (5/2044) a u 4,8 % (99/2044) subjektů se kvůli nežádoucím účinkům musela snížit dávka ribavirinu. U osob dostávajících přípravek Exviera a bez ribavirinu byly nežádoucí účinky typicky spojované s ribavirinem (např. nauzea, insomnie, anémie) méně časté a ani jeden subjekt (0/588) kvůli nežádoucím účinkům terapii natrvalo nepřerušil. Bezpečnostní profil přípravku Exviera a ombitasviru/paritapreviru/u byl u pacientů bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou podobný, s výjimkou zvýšených četností přechodné hyperbilirubinemie v případech, kdy součástí léčby byl ribavirin. Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků V Tabulce 3 je uveden seznam nežádoucích účinků, u nichž existuje příčinná souvislost mezi nežádoucím účinkem a dasabuvirem v kombinaci s ombitasvirem/ paritaprevirem/em s nebo bez ribavirinu, a nežádoucí účinek je alespoň přiměřeně možný. Většina nežádoucích účinků uvedených v Tabulce 3 měla u režimů obsahujících přípravek Exviera a závažnost stupně 1. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000) nebo velmi vzácné (<1/10000). 24