Obecné aspekty lékových interakcí

Transkript

1 Obecné aspekty lékových interakcí výskyt, rozdělení, hlavní mechanismy a důsledky lékových interakcí PharmDr. Josef Suchopár

2 Lékové interakce: skutečný problém nebo fáma? Velká Británie (Pirmohamed, 2004): u pacientů přijatých k hospitalizaci bylo 6,5 % zapříčiněno nežádoucími účinky léků z nichž u 16,6 % byla důvodem léková interakce trvale obsazeno 4 % lůžek celkem 28 pacientů zemřelo Přepočteno na podmínky ČR (teoreticky): hospitalizací/rok 148 úmrtí/rok

3 Lékové interakce (výrazné zvýšení expozice) násobek expozice % % 9.700% ramelteon tilidin dextrometorfan fluvoxamin vorikonazol terbinafin

4 ramelteon (Rozerem ) Obvyklá dávka : 8 mg na noc v kombinaci se silným inhibitorem CYP1A2 zvýšení expozice o % >150 tablet, přesně mg

5 Význam a pravděpodobnost výskytu lékových interakcí

6 Význam lékových interakcí metaanalýza 39 prospektivních klinických studií prokázala, že: nežádoucí účinky léčiv jsou 4. příčinou úmrtí analýza národního registru USA prokázala, že: Lazarou et al: JAMA /3 nežádoucích účinků je způsobeno lékovými interakcemi Phillips et al: JAMA 2001

7 Riziko vzniku lékové interakce 60% riziko vzniku lékové interakce 50% 40% 30% 20% 10% 0% počet užívaných léčiv

8 Výskyt publikací Medline v letech

9 Rozdělení lékových interakcí

10 Rozdělení lékových interakcí interakce lék-lék interakce lék-alkohol interakce lék-potraviny nebo nápoje interakce lék-potravinové doplňky duplicity a multiplicity Pro všechny skupiny platí rozdělení: LI s prokazatelným klinickým významem LI bez většího klinického významu

11 (Teoreticky) ovlivnitelné faktory.

12 Výskyt chyb při preskripci chybná preskripce 0,2% preskripce s problémem 14,7% preskripce bez problému 85,1%

13 Problémové preskripce nevhodná dávka 19,5% lékové interakce 45,8% kontraindikace podání 27,9% duplicity a multiplicity 4,1% těhotenství a kojení 2,7%

14 Dostupnost informací - ztotožnění léčiva (léčivá látka a léčivý přípravek) (např. ramipril má t.č. v ČR obchodovaných 246 názvů) - informace o vlastnostech léčiva (je inhibitorem či induktorem?) - informace o pacientovi (je pomalým metabolizátorem?) - informace o ceně a úhradě léčiva

15 Vývoj informací Vývoj SPC přípravku Zocor KI: lékové žádné LI: silné inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin) mohou zvýšit riziko myopatií SPC KI: současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. klarithromycinu) LI: je-li nutná terapie (např.) klarithromycinem, je třeba terapii simvastatinem vysadit SPC od

16 Vývoj informací simvastatin-klarithromycin 1200% 1000% simvastatin úč inný metabolit simvastatinu 800% 600% 400% 200% 0% plocha pod kř ivkou maximální plazmatické koncentrace

17 (Téměř) neovlivnitelné faktory.

18 Farmakogenetika aktivita enzymů (např. cytochrom P-450) kapacita transportních systémů (např. P- glykoprotein, OATP) citlivost receptorů funkčnost postreceptorových mechanismů protektivní mechanismy buněk

19 Polymorfismus CYP2C9 rozdíly 30násobné (např. warfarin) CYP2C19 rozdíly 10-20násobné (např. inhibitory protonové pumpy) CYP2D6 rozdíly 10násobné (např. metoprolol) EM rychlý metabolizátor IM střední metabolizátor PM pomalý metabolizátor

20 Důsledky polymorfismu koncentrace metoprololu čas v hodinách 0 funkční gen 1 funkční gen 2 funkční geny 6 funkčních genů terapeutické rozmezí

21 Expozice (AUC) IPP PM EM UM omeprazol lansoprazol rabeprazol

22 Úspěšnost terapie pomocí IPP 100% 90% 80% 84,6% 98,4% pomalí metabolizátoři "normální" metabolizátoři ultrarychlí metabolizátoři 70% 67,9% 60% 60,5% 50% 45,8% 40% 30% 29,8% 20% 10% 0% GERD eradikace HP

23 Mechanismy lékových interakcí.

24 Lékové interakce na podkladě změn biotransformace inhibice/indukce CYP inhibice MAO inhibice alkoholdehydrogenázy inhibice xantinoxidázy inhibice thiopurinmethlytransferázy inhibice/indukce uridindifosfoglukuronyltransferázy inhibice/indukce dalších cca 300 enzymů

25 CYP2C9 (warfarin, polymorfismus a inhibice) 300% 250% získaná inhibice podáváním inhibitoru 220% 260% 230% 200% 150% přirozená inhibice u PM 100% 50% 23% 25% 33% 0% amiodaron fluvastatin diklofenac amiodaron fluvastatin diklofenac

26 Lékové interakce na podkladě změn transportu léčiv inhibice/indukce (rodina) ABC (např. P-glykoprotein) inhibice/indukce (rodiny) OATP inhibice/indukce transportérů žlučových kyselin inhibice/indukce iontových kanálů

27 Základní transportéry (přehled) Způsoby a místa transportu léčiv: influxní pumpy OATP OAT OCT efluxní pumpy P-gp BCRP MATE... Lokalizace v celém těle

28 Základní principy transportu influxní pumpy efluxní pumpy

29 Inhibice influxu (enterocyt - vstřebávání) influxní pumpy inhibice činnosti pumpy zabrání vstřebávání efluxní pumpy expozice

30 Lékové interakce (praktické příklady inhibice influxu nápoji) 0% atenolol fexofenadin sildenafil aliskiren -10% -20% -30% -40% -50% -40% -60% -70% -64% -63% -80% -90% -82%

31 Inhibice efluxu (enterocyt exkrece léčiva) influxní pumpy inhibice činnosti pumpy zabrání vstřebávání efluxní pumpy expozice

32 Lékové interakce (dabigatran-etexilat a inhibice efluxu) 300% 280% 250% 236% 200% 150% 160% 153% 100% 50% 0% dronedaron verapamil amiodaron chinidin

33 Inhibice efluxu (CNS) influxní pumpy inhibice činnosti pumpy zabrání eliminaci efluxní pumpy expozice

34 Lékové interakce (praktický příklad inhibice efluxu loperamidu) 160% 151% nárůst opoti placebu 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 23% 65% 116% 30% 80% dávka chinidinu: 100 mg 400 mg 800 mg 69% 57% 47% 0% plocha pod křivkou maximální plazmatické koncentrace mióza ve srování s miózou po 30 mg morfinu loperamid relativní opioidní účinnost loperamidu

35 Výskyt lékových interakcí v ČR (VZP ČR, 2012) PLI diklofenak nimesulid simvastatin klarithromycin amiodaron nimesulid methotrexát nimesulid leflunomid nimesulid kraj Změna v procentech Změna spotřeb % Lidí PLI Lidí PLI Lidí PLI 1.lék 2.lék HK SC HK SC HK SC HK SC HK SC

36 Děkuji za pozornost. ",3.45)6 %("$' 7)$5='):)7 7) 85(93)):;;< 7