PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Mycamine 50 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg micafunginum (ve formě sodné soli). Po rekonstituci obsahuje jeden ml 10 mg micafunginum (ve formě sodné soli). Pomocné látky: Jedna 50 mg injekční lahvička obsahuje 200 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu infuzního roztoku. Bílý kompaktní prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Mycamine je indikován pro: Dospělí, adolescenti 16 let a starší pacienti: - Léčba invazivní kandidózy. - Léčba ezofageální kandidózy u pacientů, u nichž je vhodná intravenózní terapie. - Profylaxe kandidových infekcí u pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo u pacientů, u nichž se předpokládá neutropénie (absolutní počet neutrofilů < 500 buněk / µl) po dobu 10 nebo více dní. Děti (včetně novorozenců) a adolescenti < 16 let věku: - Léčba invazivní kandidózy. - Profylaxe kandidových infekcí u pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo u pacientů, u nichž se předpokládá neutropénie (absolutní počet neutrofilů < 500 buněk / µl) po dobu 10 nebo více dní. Rozhodnutí o použití přípravku Mycamine by mělo zohlednit potenciální riziko vzniku nádorů jater (viz bod 4.4). Mycamine by se měl proto používat pouze v případě, že nejsou vhodná jiná antimykotika. 4.2 Dávkování a způsob podání Je třeba vzít v úvahu oficiální a národní pokyny týkající se správného použití antimykotických přípravků. Léčbu přípravkem Mycamine má zahajovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou mykotických infekcí. Před zahájením léčby se odeberou vzorky na mykotickou kultivaci a další potřebná laboratorní vyšetření (včetně histopatologie), aby mohly být izolovány a určeny příčinné organismy. Léčba může být zahájena dříve, než jsou k dispozici výsledky kultivace a dalších laboratorních vyšetření. Po získání těchto výsledků však má být antimykotická léčba odpovídajícím způsobem upravena. 2

3 Dávkovací režim přípravku Mycamine závisí na tělesné hmotnosti pacienta, jak je uvedeno v následujících tabulkách: Použití u dospělých, adolescentů 16 let věku a starších pacientů Indikace Tělesná hmotnost > 40 kg Tělesná hmotnost 40 kg Léčba invazivní kandidózy 100 mg/den* 2 mg/kg/den* Léčba ezofageální kandidózy 150 mg/den 3 mg/kg/den Profylaxe kandidových infekcí 50 mg/den 1 mg/kg/den * Jestliže není odpověď pacienta dostatečná, např. přetrvávají-li pozitivní kultivace nebo nelepší-li se klinický stav, lze dávku zvýšit na 200 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg resp. na 4 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností 40 kg. Trvání léčby Invazivní kandidóza: Léčba kandidové infekce by měla trvat minimálně 14 dní. V antimykotické léčbě by se mělo pokračovat nejméně jeden týden poté, co byly dvě po sobě následující hemokultury negativní, a po odeznění klinických příznaků a symptomů infekce. Ezofageální kandidóza: Pro léčbu ezofageální kandidózy by měl být Mycamine podáván nejméně jeden týden po odeznění klinických příznaků a symptomů. Profylaxe kandidových infekcí: Pro profylaxi kandidových infekcí by měl být Mycamine podáván ještě nejméně jeden týden po dosažení normálních hodnot počtu neutrofilů. Použití u dětí (včetně novorozenců) a adolescentů < 16 let věku Indikace Tělesná hmotnost > 40 kg Tělesná hmotnost 40 kg Léčba invazivní kandidózy 100 mg/den* 2 mg/kg/den* Profylaxe kandidových infekcí 50 mg/den 1 mg/kg/den * Jestliže není odpověď pacienta dostatečná, např. přetrvávají-li pozitivní kultivace nebo nelepší-li se klinický stav, lze dávku zvýšit na 200 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg resp. na 4 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností 40 kg. Trvání léčby Invazivní kandidóza: Léčba kandidové infekce by měla trvat minimálně 14 dní. V antimykotické léčbě by se mělo pokračovat nejméně jeden týden poté, co byly dvě po sobě následující hemokultury negativní, a po odeznění klinických příznaků a symptomů infekce. Profylaxe kandidových infekcí: Pro profylaxi kandidových infekcí by měl být Mycamine podáván ještě nejméně jeden týden po dosažení normálních hodnot počtu neutrofilů. Zkušenosti s použitím přípravku Mycamine u pacientů mladších než 2 roky jsou omezené. Aspekty rasy/pohlaví Není zapotřebí žádná úprava dávkování v závislosti na pohlaví nebo rase (viz bod 5.2). Použití u pacientů s poruchou funkce jater U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). V současné době nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Mycamine u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4). Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). 3

4 Po rekonstituci a naředění má být roztok podán formou intravenózní infuze trvající přibližně 1 hodinu. Rychlejší infuze může vést k častějším reakcím z uvolnění histaminu. Pokyny k rekonstituci viz bod Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinky na játra: U potkanů byl po léčebném období 3 měsíců nebo delším pozorován vznik ložisek alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních nádorů. Předpokládaný práh pro vývoj nádoru u potkanů leží přibližně v rozmezí klinické expozice. Význam tohoto nálezu pro terapeutické použití u pacientů není možné vyloučit. Funkce jater by měla být během léčby mikafunginem pozorně monitorována. Pro minimalizaci rizika adaptivní regenerace a možného následného vzniku nádoru jater se doporučuje časné přerušení léčby, pokud se objeví významné a přetrvávající zvýšení hladin ALT/AST. Při léčbě mikafunginem je třeba pečlivě sledovat poměr přínosu a rizika, a to zejména u pacientů se závažnou poruchou jaterní funkce nebo chronickým jaterním onemocněním, o němž je známo, že představuje preneoplastický stav, jako je pokročilá jaterní fibróza, cirhóza, virová hepatitida, neonatální jaterní onemocnění nebo kongenitální enzymatické defekty, nebo při podávání souběžné léčby, která může mít hepatotoxické anebo genotoxické účinky. Léčba mikafunginem byla spojována s významným poškozením jaterní funkce (zvýšení ALT, AST nebo celkového bilirubinu > 3-násobek horní hranice normy) u zdravých dobrovolníků i pacientů. U některých pacientů byly hlášeny závažnější jaterní dysfunkce, hepatitida nebo jaterní selhání, včetně fatálních případů. Pediatričtí pacienti mladší 1 roku věku by mohli být náchylnější k jaternímu poškození (viz bod 4.8). Není dostatek údajů o farmakokinetice mikafunginu u pacientů s těžkou jaterní poruchou (viz bod 5.2). Během podávání mikafunginu se mohou vyskytnout anafylaktoidní reakce včetně šoku. Pokud tyto reakce nastanou, musí být infuze mikafunginu přerušena a podána vhodná léčba. U pacientů léčených mikafunginem byly hlášeny vzácné případy hemolýzy včetně akutní intravaskulární hemolýzy a hemolytické anémie. Pacienti, u nichž se během léčby mikafunginem vyvinou klinické nebo laboratorní projevy hemolýzy, by měli být pozorně sledováni s ohledem na příznaky zhoršení těchto stavů a měl by být zhodnocen poměr přínosu a rizika pokračující terapie mikafunginem. Mikafungin může způsobovat poruchy ledvin, selhání ledvin a abnormality ve funkčních testech ledvin. Pacienti by měli být důkladně monitorováni s ohledem na zhoršení funkce ledvin. Incidence některých nežádoucích účinků byla vyšší u pediatrických pacientů než u dospělých pacientů (viz bod 4.8). Tento léčivý přípravek pro intravenózní použití obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s deficitem laktázy (Lapp lactase deficiency) nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli používat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce U mikafunginu existuje nízká pravděpodobnost interakcí s léky metabolizovanými izoenzymem CYP3A. 4

5 Byly provedeny studie interakce léku na zdravých lidských subjektech za účelem posouzení pravděpodobnosti interakce mezi mikafunginem a mykofenolát mofetilem, cyklosporinem, takrolimem, prednisolonem, sirolimem, nifedipinem, flukonazolem, ritonavirem, rifampicinem, itrakonazolem, vorikonazolem a amfotericinem B. V těchto studiích nebyly pozorovány žádné známky změněné farmakokinetiky mikafunginu. Při současném podávání těchto léků nejsou zapotřebí žádné úpravy dávkování mikafunginu. Hodnota expozice (AUC) pro itrakonazol, sirolimus a nifedipin se v přítomnosti mikafunginu mírně zvýšila (22 %, 21 % resp. 18 %). U pacientů užívajících sirolimus, nifedipin nebo itrakonazol v kombinaci s přípravkem Mycamine by měla být sledována toxicita sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu a je-li třeba, je nutno dávku sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu snížit. 4.6 Těhotenství a kojení Žádné údaje o podávání mikafunginu těhotným ženám nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech přecházel mikafungin placentární bariérou a byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Mycamine se proto nemá v těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné. Není známo, zda se mikafungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly vylučování mikafunginu do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat či přerušit kojení nebo pokračovat či přerušit terapii přípravkem Mycamine, by mělo být provedeno s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Mycamine pro matku. Ve studiích na zvířatech byla pozorována testikulární toxicita (viz bod 5.3). Mikafungin může mít potenciál ovlivňovat u člověka mužskou fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Nicméně se mohou objevit nežádoucí reakce, které by mohly ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnostní profil mikafunginu je založen na výsledcích klinických studií u celkem 3028 pacientů: šlo o 2002 pacientů s kandidovými infekcemi (včetně kandidémie, invazivní kandidózy a ezofageální kandidózy), 375 pacientů s invazivní aspergilózou (především refrakterní infekce) a 651 případů profylaxe systémových mykotických infekcí. Pacienti léčení mikafunginem v klinických studiích představují kriticky nemocnou populaci pacientů, která vyžaduje podávání většího počtu léčivých přípravků včetně antineoplastické chemoterapie, silných systémových imunosupresiv a širokospektrých antibiotik. Tito pacienti trpěli širokou škálou komplikovaných stavů, jako jsou hematologická nádorová onemocnění a infekce HIV, nebo byli po transplantaci či byli léčeni na jednotkách intenzivní péče. Z profylaktických důvodů byli mikafunginem léčeni pacienti, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk a kterým hrozilo vysoké riziko mykotických infekcí. Celkově zaznamenalo 32,2 % pacientů nežádoucí účinky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nevolnost (2,8 %), zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi (2,7 %), flebitida (2,5 %, především u HIV pozitivních pacientů s periferními nitrožilními katétry), zvracení (2,5 %) a zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy (2,3 %). Při analýze údajů o bezpečnosti podle pohlaví nebo rasy nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. 5

6 V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí reakce, uspořádané podle tříd orgánových systémů a podle terminologie MedDRA. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Časté 1/100 až < 1/10 leukopénie, neutropénie, anémie hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie bolest hlavy Méně časté 1/1000 až < 1/100 pancytopénie, trombocytopénie, eozinofílie, hypoalbuminémie anafylaktická / anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4), hypersenzitivita hyperhidróza hyponatrémie, hyperkalémie, hypofosfatémie, anorexie insomnie, úzkost, zmatenost somnolence, třes, závrať, dysgeusie tachykardie, palpitace, bradykardie Cévní poruchy flebitida hypotenze, Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferá zy, zvýšená hladina alaninaminotransferáz y, zvýšená hladina bilirubinu v krvi (včetně hyperbilirubinémie), abnormální výsledky jaterních testů vyrážka hypertenze, návaly dyspnea dyspepsie, zácpa jaterní selhání (viz bod 4.4), zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, žloutenka, cholestáza, hepatomegalie, hepatitida kopřivka, svědění, zarudnutí kůže Vzácné 1/10000 až < 1/1000 hemolytická anémie, hemolýza (viz bod 4.4) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) šok hepatocelulárn í poškození včetně fatálních případů (viz bod 4.4) 6

7 Třída orgánových systémů Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vícenásobná vyšetření Časté 1/100 až < 1/10 pyrexie, zimnice Méně časté 1/1000 až < 1/100 zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zhoršení selhání ledvin trombóza v místě vpichu, zánět v místě podání infuze, bolest v místě vpichu, periferní otok zvýšení krevní laktát dehydrogenázy v krvi Vzácné 1/10000 až < 1/1000 Není známo (z dostupných údajů nelze určit) porucha funkce ledvin (viz bod 4.4), akutní selhání ledvin Možné pseudoalergické symptomy V klinických studiích byly hlášeny symptomy jako vyrážka a zimnice. Závažnost těchto symptomů byla většinou lehká až středně těžká a symptomy nevyžadovaly omezení léčby. Závažné nežádoucí účinky (např. anafylaktoidní reakce 0,2 %, 6/3028) byly při léčbě mikafunginem hlášeny méně často a pouze u pacientů se závažnými zdravotními stavy (např. pokročilým AIDS, zhoubnými nádory) vyžadujícími současné podávání většího počtu léků. Nežádoucí hepatální účinky Celková incidence nežádoucích hepatálních účinků v klinických studiích u pacientů léčených mikafunginem dosáhla 8,6 % (260/3028). Většina těchto nežádoucích hepatálních účinků byla mírná a středně závažná. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvýšené hladiny ALP (2,7 %), AST (2,3 %) a ALT (2,0 %), bilirubinu (1,6 %) a abnormální výsledky jaterních testů (1,5 %). Několik pacientů (1,1 %; 0,4 % závažných) přerušilo léčbu kvůli jaterní příhodě. Méně často se vyskytovaly případy závažné hepatální dysfunkce (viz bod 4.4). Reakce v místě vpichu Žádná z nežádoucích reakcí v místě vpichu nevyžadovala omezení léčby. Pediatričtí pacienti Incidence některých nežádoucích účinků (uvedených v tabulce níže) byla vyšší u pediatrických pacientů než u dospělých. Dále pak se u pediatrických pacientů ve věku < 1 rok objevovalo asi dvakrát častěji zvýšení hladin ALT, AST a AP, než u starších pediatrických pacientů (viz bod 4.4). Nejpravděpodobnější příčinou těchto rozdílů byl rozdílný základní stav ve srovnání s dospělými nebo staršími pediatrickými pacienty pozorovaný v klinických studiích. V době vstupu do studie byl podíl pediatrických pacientů s neutropénií několikrát vyšší než u dospělých pacientů (40,2 % a 7,3 % dětí, resp. dospělých), a totéž platilo u pacientů s alogenní HSCT (29,4 % a 13,4 %) a hematologickou malignitou (29,1 % a 8,7 %). Poruchy krve a lymfatického systému časté trombocytopénie Srdeční poruchy časté Cévní poruchy časté tachykardie hypertenze, hypotenze 7

8 Poruchy jater a žlučových cest časté hyperbilirubinémie, hepatomegalie Poruchy ledvin a močových cest časté akutní selhání ledvin, zvýšení močoviny v krvi 4.9 Předávkování V klinických studiích byly dospělým pacientům podávány opakované denní dávky do výše 8 mg/kg (maximální celková dávka 896 mg) bez hlášené toxicity, která by vyžadovala omezení dávky. V jednom případě bylo u novorozence hlášeno chybné dávkování 7,8 mg/kg/den po dobu 7 dní. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky související s takto vysokou dávkou. Nejsou zkušenosti s předávkováním mikafunginem. V případě předávkování je třeba přijmout obecná podpůrná opatření a zahájit symptomatickou léčbu. Mikafungin je z velké části vázán na bílkoviny a není dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná antimykotika pro systémové použití. Kód ATC: J02AX05 Mechanismus účinku Mikafungin nekompetitivně inhibuje syntézu 1,3-β-D-glukanu, který je hlavní složkou buněčné stěny plísní. 1,3-β-D-glukan není přítomen v buňkách savců. Mikafungin vykazuje fungicidní účinky proti většině organismů rodu Candida a významně inhibuje aktivně rostoucí hyfy rodu Aspergillus. FK/FD vztahy Aditivní nebo synergistické farmakodynamické interakce mikafunginu a amfotericinu B byly nalezeny na myším modelu u plicní aspergilózy (imunosuprese hydrokortisonem, intranazální infekce vyvolaná Aspergillus fumigatus). Mechanismus rezistence Jako u všech antimikrobiálních látek byly zaznamenány případy snížené citlivosti a rezistence a zkříženou rezistenci s jinými echinokandiny nelze vyloučit. Snížená citlivost na echinokandiny byla spojována s mutacemi kódování genu Fks1 pro hlavní podjednotku glukan-syntázy. Hranice citlivosti Testování citlivosti bylo s úpravami provedeno podle metod Institutu klinických a laboratorních norem (CLSI) M27-A2 (rod Candida) respektive M38-A (rod Aspergillus). Standardizované techniky testování citlivosti pro inhibitory syntézy 1,3-β-D-glukanu dosud nebyly stanoveny a výsledky testů citlivosti nemusejí nutně korelovat s klinickým výsledkem. I když nebyly stanoveny žádné hraniční hodnoty MIC pro echinokandiny, MIC < 2 mg/l zahrnuje > 99% všech klinických izolátů rodu Candida bez ohledu na nějaké skupinové členění a představuje koncentraci, která je snadno udržitelná v dávkovacím intervalu. Infekce způsobené rodem Candida budou v tomto rozsahu MIC velmi pravděpodobně reagovat na terapii. Prevalence rezistence se může u vybraných kmenů lišit geograficky i s časem a jsou nutné lokální informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Tato informace je pouze vodítkem při posuzování pravděpodobnosti, že je mikroorganismus na mikafungin citlivý. Tam, kde je známa, je informace o rozmezí získané rezistence v oblasti Evropy pro jednotlivé mikroorganismy uvedena v závorkách. 8

9 Běžně citlivé druhy [Rozmezí MIC v Evropě, mg/l] Candida albicans [0,007-0,25] Candida glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] Candida spp. [0,015-0,5] (včetně C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa,c. stellatoidea a C. zeylanoides) Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus versicolor Myceliová forma dimorfních plísní (např. Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cocciodioides immitis) Druhy, u kterých by mohla být získaná rezistence problém Žádné Primárně rezistentní organismy Cryptococcus spp. Pseudallescheria spp. Scedosporium spp. Fusarium spp. Trichosporon spp. Zygomycetes spp. Informace z klinických studií Kandidémie a invazivní kandidóza: Mikafungin (100 mg/den nebo 2 mg/kg/den) byl stejně účinný a lépe tolerovaný než liposomální amfotericin B (3 mg/kg) jako léčba první volby pro kandidémii a invazivní kandidózu v randomizované dvojitě zaslepené mezinárodní studii non-inferiority. Mikafungin a liposomální amfotericin B byly podávány průměrně po dobu 15 dnů (rozmezí od 4 do 42 dnů u dospělých a 12 až 42 dnů u dětí). Non-inferiorita byla prokázána u dospělých pacientů a podobné nálezy byly prokázány pro pediatrické subpopulace (včetně novorozenců a nezralých kojenců). Nálezy účinnosti byly konzistentní nezávisle na vyvolávajícím druhu kandidy, primárním místě infekce a neutropenickém stavu (viz tabulka). Mikafungin ukázal menší průměrný maximální pokles glomerulární filtrace stanovené během léčby (p<0,001) a nižší incidenci reakcí souvisejících s infuzí (p=0,001) než liposomální amfotericin B. 9

10 Celková úspěšnost léčby v souboru per protocol, studie invazivní kandidózy Mikafungin Lipozomální amfotericin B Rozdíl v % [95 % CI] N n (%) N n (%) Dospělí pacienti Celková úspěšnost léčby (89,6) (89,5) 0.1 [-5,9; 6,1] Celková úspěšnost léčby podle stavu neutropénie Výchozí stav s neutropénií (75,0) (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] Výchozí stav bez neutropénie (91,6) (90,3) Pediatričtí pacienti Celková úspěšnost léčby (72,9) (76,0) -2,7 [-17,3; 11,9] Děti do 2 let věku (80,8) (77,4) Nezralí kojenci 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Novorozenci (0 dnů až 7 7 (100) 5 4 (80) < 4 týdny) Děti od 2 do 15 let (63,6) (73,7) Dospělí a děti v kombinaci, celková úspěšnost léčby dle druhu Candida Candida albicans (89,2) (90,8) Non-albicans (všechny druhy) : (88,1) (87,9) C. tropicalis (91,5) (96,1) C. parapsilosis (85,4) (79,5) C. glabrata (82,6) (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) Úspěšnost mikafunginu minus úspěšnost lipozomálního amfotericinu B a oboustranný 95 % interval spolehlivosti pro rozdíl v celkové míře úspěšnosti na základě normální aproximace na velkém vzorku. Upraveno podle míry neutropénie; primární cíl studie. Na pediatrické populaci nebylo možné vzhledem k její velikosti provést testy non-inferiority. Klinická účinnost byla také sledována (< 5 pacientů) u následujících druhů kandidy: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua a C. dubliniensis. Ezofageální kandidóza: V randomizované, dvojitě zaslepené studii porovnávající mikafungin s flukonazolem při léčbě první volby ezofageální kandidózy dostalo 518 pacientů nejméně jednu dávku studovaného léku. Střední doba trvání léčby činila u obou skupin 14 dní a střední denní dávka činila 150 mg u mikafunginu (N = 260) a 200 mg u flukonazolu (N = 258). Endoskopický stupeň 0 (endoskopické vyléčení) na konci léčby bylo pozorováno u 87,7 % (228/260) a 88,0 % (227/258) pacientů ve skupině s mikafunginem, resp. flukonazolem (95 % interval spolehlivosti pro rozdíl: [- 5,9 %, 5,3 %]). Dolní mez intervalu spolehlivosti 95 % byla nad předdefinovanou hranicí noninferiority -10 %, což prokázalo non-inferioritu. Charakter a incidence nežádoucích účinků byly v léčebných skupinách obdobné. Profylaxe: Mikafungin byl účinnější než flukonazol v prevenci invazivní mykotické infekce u populace pacientů s vysokým rizikem rozvoje systémové mykotické infekce (pacienti podstupující transplantaci hematopoetických kmenových buněk [HSCT] v randomizované dvojitě zaslepené multicentrické studii). Úspěšnost léčby byla definována jako absence prokázané, pravděpodobné nebo suspektní systémové mykotické infekce do skončení léčby a absence prokázané nebo pravděpodobné systémové mykotické infekce do konce studie. Většina pacientů (97 %, N=882) měla ve výchozím stavu neutropénii (< 200 neutrofilů/µl). Medián trvání neutropénie byl 13 dnů. Fixní denní dávka pro mikafungin byla 50 mg (1,0 mg/kg) a 400 mg (8 mg/kg) pro flukonazol. Průměrná doba léčby byla 19 dnů u mikafunginu a 18 dnů pro flukonazol u dospělé populace (N=798) a 23 dnů pro obě léčebná ramena pediatrické populace (N=84). Úspěšnost léčby byla statisticky významně vyšší u mikafunginu než u flukonazolu (1,6 % proti 2,4 % vzplanutí infekcí). Vzplanutí infekce způsobené rodem Aspergillus byla pozorována u 1 proti 7 pacientům a prokázané nebo pravděpodobné vzplanutí kandidové infekce bylo pozorováno u 4 proti 2 pacientům ve skupinách s mikafunginem a flukonazolem. Další vzplanutí infekce byla způsobena rody Fusarium (1 resp. 2 pacienti) a Zygomycetes (1 resp. 0 pacientů). Charakter a incidence nežádoucích účinků byly v léčebných skupinách obdobné. 10

11 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Mikafungin je intravenózně podávané léčivo. Farmakokinetika je v rozmezí denních dávek od 12,5 mg do 200 mg a od 3 mg/kg do 8 mg/kg lineární. Neexistují žádné důkazy systémové kumulace při opakovaném podávání a ustáleného stavu se obvykle dosáhne do 4 až 5 dnů. Distribuce Po intravenózním podání vykazují koncentrace mikafunginu biexponenciální pokles. Lék se rychle distribuuje do tkání. V systémovém oběhu se mikafungin ve značné míře váže na plazmatické bílkoviny (> 99 %), především na albumin. Vazba na albumin je nezávislá na koncentraci mikafunginu ( µg/ml). Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) činil přibližně litrů. Metabolismus Hlavní sloučeninou cirkulující v systémovém oběhu je mikafungin v nezměněné podobě. Bylo prokázáno, že mikafungin je metabolizován na několik sloučenin. Z těch byly v systémovém oběhu detekovány tyto metabolity mikafunginu: M-1 (katecholová forma), M-2 (metoxy forma M1) a M-5 (hydroxylace postranního řetězce). Expozice těmto metabolitům je nízká a metabolity nepřispívají k celkové účinnosti mikafunginu. I když je mikafungin in vitro substrátem pro CYP3A, hydroxylace enzymem CYP3A není hlavní cestou metabolismu mikafunginu in vivo. Odbourávání a vylučování Průměrný terminální poločas činí přibližně hodin a zůstává neměnný v rozmezí dávek do 8 mg/kg, a to při jednorázovém i opakovaném podání. Celková clearance činila u zdravých subjektů a dospělých pacientů 0,15 0,3 ml/min/kg a není závislá na dávce po jednorázovém ani po opakovaném podávání. Po intravenózním podání radioaktivně značené dávky 14 C-mikafunginu (25 mg) zdravým dobrovolníkům bylo během 28 dní vyloučeno 11,6 % radioaktivity v moči a 71,0 % ve stolici. Tyto údaje ukazují, že eliminace mikafunginu probíhá hlavně extrarenální cestou. V plazmě byly detekovány metabolity M-1 a M-2 pouze ve stopových koncentracích a hojnější metabolit M-5 představoval 6,5 % mateřské sloučeniny. Zvláštní skupiny nemocných Děti: U dětských pacientů byly hodnoty AUC v rozpětí dávek 0,5 4 mg/kg úměrné dávce. Na clearance měl vliv věk, přičemž průměrné hodnoty clearance u mladších dětí (2 11 let) byly přibližně 1,3 x vyšší než hodnoty u starších dětí (12 17 let). Starší děti měly průměrné hodnoty clearance podobné hodnotám stanoveným u dospělých pacientů. Průměrná hodnota clearance u nedonošených dětí (gestační stáří přibližně 26 týdnů) je přibližně 5 x vyšší než u dospělých. Starší osoby: Po podání jedné infuze 50 mg mikafunginu trvající 1 hodinu byla farmakokinetika u starších osob (ve věku let) podobná farmakokinetice u mladých subjektů (20 24 let). U starších osob není zapotřebí provádět úpravu dávkování. Pacienti s poruchou funkce jater: Ve studii provedené u pacientů se středně těžkým poškozením jater (Child-Pughovo skóre 7 9) (n=8) se farmakokinetika mikafunginu významně nelišila od zdravých subjektů (n=8). Proto není u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater zapotřebí provádět úpravu dávkování. U pacientů s těžkou hepatální insuficiencí nebyla farmakokinetika mikafunginu studována. Pacienti s poruchou funkce ledvin: Těžké poškození ledvin (glomerulární filtrace - [GFR] < 30 ml/min) nemělo významný vliv na farmakokinetiku mikafunginu. U pacientů s poškozením ledvin není zapotřebí provádět úpravu dávkování. 11

12 Pohlaví / rasa: Pohlaví a rasa (bělošská, černošská a asijská) neměly významný vliv na farmakokinetické parametry mikafunginu. V závislosti na pohlaví nebo rase není zapotřebí provádět úpravu dávkování. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Vznik ložisek alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních nádorů u potkanů byl závislý na dávce i trvání léčby mikafunginem. FAH zaznamenaná po léčbě trvající 13 týdnů nebo déle přetrvávala po 13-týdenním období vysazení a rozvinula se v hepatocelulární nádory po období bez léčby, která pokrývalo délku života potkanů. Žádné standardní studie kancerogenity nebyly provedeny, ale vznik FAH byl hodnocen u samic potkanů po až 20 a 18 měsících od ukončení 3 resp. 6-měsíční léčby. V obou studiích byla pozorována zvýšená incidence/počet hepatocelulárních nádorů po 18 a 20 měsíčním období bez léčby u skupiny s vysokou dávkou 32 mg/kg/den a také u skupiny s nízkou dávkou (i když ne statisticky významně). Plazmatická expozice na předpokládané prahové úrovni pro vývoj nádoru u potkanů (tzn. dávka, kdy nebyly detekovány FAH ani nádory jater) byla ve stejném rozmezí jako klinická expozice. Relevance hepatokancerogenního potenciálu mikafunginu pro terapeutické použití u člověka není známa. Toxikologie mikafunginu po opakované nitrožilní dávce u potkanů a/nebo psů ukázala nežádoucí ovlivnění jater, močového traktu, červených krvinek a samčích reprodukčních orgánů. Úroveň expozice, při níž se tyto účinky neobjevovaly (NOAEL), byla ve stejném rozmezí jako je klinická hladina expozice nebo nižší. Z toho lze odvodit, že můžeme vznik těchto nežádoucích účinků očekávat při klinickém použití mikafunginu u člověka. Ve standardních farmakologických testech bezpečnosti byly kardiovaskulární účinky a účinky spojené s uvolněním histaminu zjevné a jevily se jako časově závislé na nadprahových koncentracích. Prodloužení doby trvání infuze mající za následek snížení maximální plazmatické koncentrace vedlo ke zmírnění těchto účinků. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů se hepatotoxicita projevila zvýšením hodnot jaterních enzymů a degenerativními změny hepatocytů, které byly doprovázeny známkami kompenzační regenerace. Účinky na játra psů zahrnovaly zvýšení hmotnosti a centrilobulární hypertrofii. Degenerativní změny hepatocytů nebyly pozorovány. U potkanů byla v 26-týdenních studiích opakovaného podávání pozorována vakuolizace epitelu ledvinných pánviček a též vakuolizace a ztluštění (hyperplazie) epitelu močového měchýře. V druhé 26-týdenní studii se hyperplazie buněk přechodného epitelu v močovém měchýři vyskytovala v mnohem nižší míře. Nálezy se ukázaly jako reverzibilní během kontrolního období 18 měsíců. Doba podávání mikafunginu v těchto studií na potkanech (6 měsíců) převyšuje obvyklou délku podávání mikafunginu u pacientů (viz bod 5.1). Mikafungin hemolyzoval králičí krev in vitro. U potkanů byly pozorovány příznaky hemolytické anémie po opakovaném bolusu mikafunginu. Ve studiích opakovaného podávání u psů nebyla pozorována hemolytická anémie. V reprodukčních studiích a studiích vývojové toxicity byla zaznamenána snížená porodní váha štěňat. U králíků se vyskytl jeden potrat při dávce 32 mg/kg/den. Samci potkanů léčení intravenózně po dobu 9 týdnů vykazovali vakuolizaci epitelových buněk kanálků nadvarlete, zvýšení hmotnosti nadvarlete a snížený počet spermií (o 15 %), nicméně ve studiích trvajících 13 a 26 týdnů se tyto změny neobjevily. U dospělých psů byly po delší léčbě (39 týdnů), ale nikoliv po 13 týdnech léčby, pozorovány atrofie semenotvorných tubulů s vakuolizací semenotvorného epitelu a pokles počtů spermií v nadvarlatech. U mladých psů nevyvolala 39-týdenní léčba vznik na dávce závislých lézí ve varlatech a nadvarlatech na konci léčby, ale po 13 týdnech bez léčby byl pozorován na dávce závislý nárůst těchto lézí v léčených uzdravujících se skupinách. Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebylo pozorováno žádné narušení samčí a samičí fertility. 12

13 Mikafungin neměl při posuzování standardními in vitro a in vivo testy, včetně jedné in vitro studie neplánované DNA syntézy s využitím potkaních hepatocytů, mutagenní ani klastogenní účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy Kyselina citrónová (k úpravě ph) Hydroxid sodný (k úpravě ph) 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek se nesmí mísit nebo podávat ve společné infuzi s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě Doba použitelnosti Neporušená injekční lahvička: 3 roky. Rekonstituovaný koncentrát v injekční lahvičce: Po rekonstituci 5 % roztokem glukózy (50 mg/ml) pro infuzi nebo 0,9 % roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) pro infuzi byla chemická a fyzikální stabilita prokázána po dobu 48 hodin při teplotě 25 C. Naředěný infuzní roztok: Po naředění 0,9 % roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) pro infuzi nebo 5 % roztokem glukózy (50 mg/ml) pro infuzi byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 96 hodin při teplotě 25 C a ochraně před světlem. Mycamine neobsahuje žádné konzervační látky. Z mikrobiologického hlediska by měly být rekonstituované a zředěné roztoky použity okamžitě. Není-li roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 C, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neotevřené injekční lahvičky: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení Skleněná injekční lahvička typu I o objemu 10 ml s pryžovou zátkou z izobutylenizoprénu (laminovaného teflonem) a snímatelným víčkem. Lahvička je obalena fólií, která chrání před UV zářením. Dodává se v baleních po 1 injekční lahvičce. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 13

14 Mycamine se nesmí mísit nebo podávat ve společné infuzi s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny níže. Rekonstituce a ředění přípravku Mycamine se provádí aseptickou technikou za pokojové teploty takto: 1. Z injekční lahvičky je nutno sejmout plastové víčko a zátku vydezinfikovat alkoholem. 2. Do každé lahvičky je třeba po její vnitřní stěně sterilně a pomalu vstříknout 5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) pro infuzi nebo 5 % roztoku glukózy (50 mg/ml) pro infuzi (odebraného z lahve/sáčku o objemu 100 ml). I když koncentrát bude pěnit, je třeba vykonat vše pro snížení množství vzniklé pěny na minimum. Je třeba rekonstituovat tolik lahviček přípravku Mycamine, aby se získala požadovaná dávka v mg (viz tabulka níže). 3. S lahvičkou je nutno pomalu zakroužit. NETŘEPAT. Prášek se zcela rozpustí. Koncentrát by měl být použit okamžitě. Lahvička je určena pouze pro jedno použití. Nepoužitý rekonstituovaný koncentrát proto okamžitě vyhoďte. 4. Všechen rekonstituovaný koncentrát z každé lahvičky je třeba natáhnout a vrátit do infuzního sáčku/láhve, z níž byl roztok k rekonstituci původně odebrán. Naředěný infuzní roztok by měl být použit okamžitě. Po naředění výše popsaným postupem byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 96 hodin při teplotě 25 C a ochraně před světlem. 5. Infuzní sáček/láhev by se měl opatrně otočit vzhůru nohama, aby se naředěný roztok rozptýlil, ale NESMÍ se s ním/ní třepat, aby nedošlo k napěnění. Roztok nepoužívejte, je-li zakalený nebo obsahuje-li sraženinu. 6. Infuzní sáček/láhev obsahující naředěný infuzní roztok by měl/a být vložen/a do uzavíratelného neprůhledného sáčku, který jej/ji bude chránit před světlem. Příprava infuzního roztoku Dávka (mg) Vhodná velikost lahvičky přípravku Mycamine (mg/lahvička) Objem chloridu sodného (0,9 %) nebo glukózy (5 %), pro přidání do lahvičky Objem (koncentrace) rekonstituovaného prášku Standardní infuze (doplněná do 100 ml) Konečná koncentrace 50 1 x 50 5 ml cca. 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml x ml cca. 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml x x 50 5 ml cca. 10 ml 1,5 mg/ml x ml cca. 10 ml 2,0 mg/ml Po rekonstituci a naředění by měl být roztok podán nitrožilní infuzí trvající asi 1 hodinu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D München Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 14

15 Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) 15

16 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Mycamine 100 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg micafunginum (ve formě sodné soli). Po rekonstituci obsahuje jeden ml 20 mg micafunginum (ve formě sodné soli). Pomocné látky: Jedna 100 mg injekční lahvička obsahuje 200 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu infuzního roztoku. Bílý kompaktní prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.2 Terapeutické indikace Mycamine je indikován pro: Dospělí, adolescenti 16 let a starší pacienti: - Léčba invazivní kandidózy. - Léčba ezofageální kandidózy u pacientů, u nichž je vhodná intravenózní terapie. - Profylaxe kandidových infekcí u pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo u pacientů, u nichž se předpokládá neutropénie (absolutní počet neutrofilů < 500 buněk / µl) po dobu 10 nebo více dní. Děti (včetně novorozenců) a adolescenti < 16 let věku: - Léčba invazivní kandidózy. - Profylaxe kandidových infekcí u pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo u pacientů, u nichž se předpokládá neutropénie (absolutní počet neutrofilů < 500 buněk / µl) po dobu 10 nebo více dní. Rozhodnutí o použití přípravku Mycamine by mělo zohlednit potenciální riziko vzniku nádorů jater (viz bod 4.4). Mycamine by se měl proto používat pouze v případě, že nejsou vhodná jiná antimykotika. 4.3 Dávkování a způsob podání Je třeba vzít v úvahu oficiální a národní pokyny týkající se správného použití antimykotických přípravků. Léčbu přípravkem Mycamine má zahajovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou mykotických infekcí. Před zahájením léčby se odeberou vzorky na mykotickou kultivaci a další potřebná laboratorní vyšetření (včetně histopatologie), aby mohly být izolovány a určeny příčinné organismy. Léčba může být zahájena dříve, než jsou k dispozici výsledky kultivace a dalších laboratorních vyšetření. Po získání těchto výsledků však má být antimykotická léčba odpovídajícím způsobem upravena. 16

17 Dávkovací režim přípravku Mycamine závisí na tělesné hmotnosti pacienta, jak je uvedeno v následujících tabulkách: Použití u dospělých, adolescentů 16 let věku a starších pacientů Indikace Tělesná hmotnost > 40 kg Tělesná hmotnost 40 kg Léčba invazivní kandidózy 100 mg/den* 2 mg/kg/den* Léčba ezofageální kandidózy 150 mg/den 3 mg/kg/den Profylaxe kandidových infekcí 50 mg/den 1 mg/kg/den * Jestliže není odpověď pacienta dostatečná, např. přetrvávají-li pozitivní kultivace nebo nelepší-li se klinický stav, lze dávku zvýšit na 200 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg resp. na 4 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností 40 kg. Trvání léčby Invazivní kandidóza: Léčba kandidové infekce by měla trvat minimálně 14 dní. V antimykotické léčbě by se mělo pokračovat nejméně jeden týden poté, co byly dvě po sobě následující hemokultury negativní, a po odeznění klinických příznaků a symptomů infekce. Ezofageální kandidóza: Pro léčbu ezofageální kandidózy by měl být Mycamine podáván nejméně jeden týden po odeznění klinických příznaků a symptomů. Profylaxe kandidových infekcí: Pro profylaxi kandidových infekcí by měl být Mycamine podáván ještě nejméně jeden týden po dosažení normálních hodnot počtu neutrofilů. Použití u dětí (včetně novorozenců) a adolescentů < 16 let věku Indikace Tělesná hmotnost > 40 kg Tělesná hmotnost 40 kg Léčba invazivní kandidózy 100 mg/den* 2 mg/kg/den* Profylaxe kandidových infekcí 50 mg/den 1 mg/kg/den * Jestliže není odpověď pacienta dostatečná, např. přetrvávají-li pozitivní kultivace nebo nelepší-li se klinický stav, lze dávku zvýšit na 200 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg resp. na 4 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností 40 kg. Trvání léčby Invazivní kandidóza: Léčba kandidové infekce by měla trvat minimálně 14 dní. V antimykotické léčbě by se mělo pokračovat nejméně jeden týden poté, co byly dvě po sobě následující hemokultury negativní, a po odeznění klinických příznaků a symptomů infekce. Profylaxe kandidových infekcí: Pro profylaxi kandidových infekcí by měl být Mycamine podáván ještě nejméně jeden týden po dosažení normálních hodnot počtu neutrofilů. Zkušenosti s použitím přípravku Mycamine u pacientů mladších než 2 roky jsou omezené. Aspekty rasy/pohlaví Není zapotřebí žádná úprava dávkování v závislosti na pohlaví nebo rase (viz bod 5.2). Použití u pacientů s poruchou funkce jater U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). V současné době nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Mycamine u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4). Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). 17

18 Po rekonstituci a naředění má být roztok podán formou intravenózní infuze trvající přibližně 1 hodinu. Rychlejší infuze může vést k častějším reakcím z uvolnění histaminu. Pokyny k rekonstituci viz bod Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinky na játra: U potkanů byl po léčebném období 3 měsíců nebo delším pozorován vznik ložisek alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních nádorů. Předpokládaný práh pro vývoj nádoru u potkanů leží přibližně v rozmezí klinické expozice. Význam tohoto nálezu pro terapeutické použití u pacientů není možné vyloučit. Funkce jater by měla být během léčby mikafunginem pozorně monitorována. Pro minimalizaci rizika adaptivní regenerace a možného následného vzniku nádoru jater se doporučuje časné přerušení léčby, pokud se objeví významné a přetrvávající zvýšení hladin ALT/AST. Při léčbě mikafunginem je třeba pečlivě sledovat poměr přínosu a rizika, a to zejména u pacientů se závažnou poruchou jaterní funkce nebo chronickým jaterním onemocněním, o němž je známo, že představuje preneoplastický stav, jako je pokročilá jaterní fibróza, cirhóza, virová hepatitida, neonatální jaterní onemocnění nebo kongenitální enzymatické defekty, nebo při podávání souběžné léčby, která může mít hepatotoxické anebo genotoxické účinky. Léčba mikafunginem byla spojována s významným poškozením jaterní funkce (zvýšení ALT, AST nebo celkového bilirubinu > 3-násobek horní hranice normy) u zdravých dobrovolníků i pacientů. U některých pacientů byly hlášeny závažnější jaterní dysfunkce, hepatitida nebo jaterní selhání, včetně fatálních případů. Pediatričtí pacienti mladší 1 roku věku by mohli být náchylnější k jaternímu poškození (viz bod 4.8). Není dostatek údajů o farmakokinetice mikafunginu u pacientů s těžkou jaterní poruchou (viz bod 5.2). Během podávání mikafunginu se mohou vyskytnout anafylaktoidní reakce včetně šoku. Pokud tyto reakce nastanou, musí být infuze mikafunginu přerušena a podána vhodná léčba. U pacientů léčených mikafunginem byly hlášeny vzácné případy hemolýzy včetně akutní intravaskulární hemolýzy a hemolytické anémie. Pacienti, u nichž se během léčby mikafunginem vyvinou klinické nebo laboratorní projevy hemolýzy, by měli být pozorně sledováni s ohledem na příznaky zhoršení těchto stavů a měl by být zhodnocen poměr přínosu a rizika pokračující terapie mikafunginem. Mikafungin může způsobovat poruchy ledvin, selhání ledvin a abnormality ve funkčních testech ledvin. Pacienti by měli být důkladně monitorováni s ohledem na zhoršení funkce ledvin. Incidence některých nežádoucích účinků byla vyšší u pediatrických pacientů než u dospělých pacientů (viz bod 4.8). Tento léčivý přípravek pro intravenózní použití obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s deficitem laktázy (Lapp lactase deficiency) nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli používat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce U mikafunginu existuje nízká pravděpodobnost interakcí s léky metabolizovanými izoenzymem CYP3A. 18

19 Byly provedeny studie interakce léku na zdravých lidských subjektech za účelem posouzení pravděpodobnosti interakce mezi mikafunginem a mykofenolát mofetilem, cyklosporinem, takrolimem, prednisolonem, sirolimem, nifedipinem, flukonazolem, ritonavirem, rifampicinem, itrakonazolem, vorikonazolem a amfotericinem B. V těchto studiích nebyly pozorovány žádné známky změněné farmakokinetiky mikafunginu. Při současném podávání těchto léků nejsou zapotřebí žádné úpravy dávkování mikafunginu. Hodnota expozice (AUC) pro itrakonazol, sirolimus a nifedipin se v přítomnosti mikafunginu mírně zvýšila (22 %, 21 % resp. 18 %). U pacientů užívajících sirolimus, nifedipin nebo itrakonazol v kombinaci s přípravkem Mycamine by měla být sledována toxicita sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu a je-li třeba, je nutno dávku sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu snížit. 4.6 Těhotenství a kojení Žádné údaje o podávání mikafunginu těhotným ženám nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech přecházel mikafungin placentární bariérou a byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Mycamine se proto nemá v těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné. Není známo, zda se mikafungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly vylučování mikafunginu do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat či přerušit kojení nebo pokračovat či přerušit terapii přípravkem Mycamine, by mělo být provedeno s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Mycamine pro matku. Ve studiích na zvířatech byla pozorována testikulární toxicita (viz bod 5.3). Mikafungin může mít potenciál ovlivňovat u člověka mužskou fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Nicméně se mohou objevit nežádoucí reakce, které by mohly ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnostní profil mikafunginu je založen na výsledcích klinických studií u celkem 3028 pacientů: šlo o 2002 pacientů s kandidovými infekcemi (včetně kandidémie, invazivní kandidózy a ezofageální kandidózy), 375 pacientů s invazivní aspergilózou (především refrakterní infekce) a 651 případů profylaxe systémových mykotických infekcí. Pacienti léčení mikafunginem v klinických studiích představují kriticky nemocnou populaci pacientů, která vyžaduje podávání většího počtu léčivých přípravků včetně antineoplastické chemoterapie, silných systémových imunosupresiv a širokospektrých antibiotik. Tito pacienti trpěli širokou škálou komplikovaných stavů, jako jsou hematologická nádorová onemocnění a infekce HIV, nebo byli po transplantaci či byli léčeni na jednotkách intenzivní péče. Z profylaktických důvodů byli mikafunginem léčeni pacienti, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk a kterým hrozilo vysoké riziko mykotických infekcí. Celkově zaznamenalo 32,2 % pacientů nežádoucí účinky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nevolnost (2,8 %), zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi (2,7 %), flebitida (2,5 %, především u HIV pozitivních pacientů s periferními nitrožilními katétry), zvracení (2,5 %) a zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy (2,3 %). Při analýze údajů o bezpečnosti podle pohlaví nebo rasy nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. 19

20 V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí reakce, uspořádané podle tříd orgánových systémů a podle terminologie MedDRA. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Časté 1/100 až < 1/10 leukopénie, neutropénie, anémie hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie bolest hlavy Méně časté 1/1000 až < 1/100 pancytopénie, trombocytopénie, eozinofílie, hypoalbuminémie anafylaktická / anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4), hypersenzitivita hyperhidróza hyponatrémie, hyperkalémie, hypofosfatémie, anorexie insomnie, úzkost, zmatenost somnolence, třes, závrať, dysgeusie tachykardie, palpitace, bradykardie Cévní poruchy flebitida hypotenze, Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferá zy, zvýšená hladina alaninaminotransferáz y, zvýšená hladina bilirubinu v krvi (včetně hyperbilirubinémie), abnormální výsledky jaterních testů vyrážka hypertenze, návaly dyspnea dyspepsie, zácpa jaterní selhání (viz bod 4.4), zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, žloutenka, cholestáza, hepatomegalie, hepatitida kopřivka, svědění, zarudnutí kůže Vzácné 1/10000 až < 1/1000 hemolytická anémie, hemolýza (viz bod 4.4) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) šok hepatocelulárn í poškození včetně fatálních případů (viz bod 4.4) 20

21 Třída orgánových systémů Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vícenásobná vyšetření Časté 1/100 až < 1/10 pyrexie, zimnice Méně časté 1/1000 až < 1/100 zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zhoršení selhání ledvin trombóza v místě vpichu, zánět v místě podání infuze, bolest v místě vpichu, periferní otok zvýšení krevní laktát dehydrogenázy v krvi Vzácné 1/10000 až < 1/1000 Není známo (z dostupných údajů nelze určit) porucha funkce ledvin (viz bod 4.4), akutní selhání ledvin Možné pseudoalergické symptomy V klinických studiích byly hlášeny symptomy jako vyrážka a zimnice. Závažnost těchto symptomů byla většinou lehká až středně těžká a symptomy nevyžadovaly omezení léčby. Závažné nežádoucí účinky (např. anafylaktoidní reakce 0,2 %, 6/3028) byly při léčbě mikafunginem hlášeny méně často a pouze u pacientů se závažnými zdravotními stavy (např. pokročilým AIDS, zhoubnými nádory) vyžadujícími současné podávání většího počtu léků. Nežádoucí hepatální účinky Celková incidence nežádoucích hepatálních účinků v klinických studiích u pacientů léčených mikafunginem dosáhla 8,6 % (260/3028). Většina těchto nežádoucích hepatálních účinků byla mírná a středně závažná. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvýšené hladiny ALP (2,7 %), AST (2,3 %) a ALT (2,0 %), bilirubinu (1,6 %) a abnormální výsledky jaterních testů (1,5 %). Několik pacientů (1,1 %; 0,4 % závažných) přerušilo léčbu kvůli jaterní příhodě. Méně často se vyskytovaly případy závažné hepatální dysfunkce (viz bod 4.4). Reakce v místě vpichu Žádná z nežádoucích reakcí v místě vpichu nevyžadovala omezení léčby. Pediatričtí pacienti Incidence některých nežádoucích účinků (uvedených v tabulce níže) byla vyšší u pediatrických pacientů než u dospělých. Dále pak se u pediatrických pacientů ve věku < 1 rok objevovalo asi dvakrát častěji zvýšení hladin ALT, AST a AP, než u starších pediatrických pacientů (viz bod 4.4). Nejpravděpodobnější příčinou těchto rozdílů byl rozdílný základní stav ve srovnání s dospělými nebo staršími pediatrickými pacienty pozorovaný v klinických studiích. V době vstupu do studie byl podíl pediatrických pacientů s neutropénií několikrát vyšší než u dospělých pacientů (40,2 % a 7,3 % dětí, resp. dospělých), a totéž platilo u pacientů s alogenní HSCT (29,4 % a 13,4 %) a hematologickou malignitou (29,1 % a 8,7 %). Poruchy krve a lymfatického systému časté trombocytopénie Srdeční poruchy časté Cévní poruchy časté tachykardie hypertenze, hypotenze 21