Nádory prsu ONKOLOGIE JANA PRAUSOVÁ

Transkript

1 ONKOLOGIE Nádory prsu Osobitým problémem při onemocnění karcinomem prsu je těhotenství. Zhoubné nádory se vyskytují u jedné z tisíce těhotných žen a nejčastější je právě nádor prsu. Souběh těhotenství a rakoviny prsu zhoršuje jak průběh choroby, tak vyhlídky nemocné. Nejspíš vše souvisí s hormonální podporou organizmu v těhotenství. Díky placentární bariéře není nemocí ohrožen plod, a to ani v případě, jestliže se již nádor rozšířil v celém matčině těle. To však neplatí o chemoterapii ani o ionizujícím záření v tomto případě závisí míra poškození na stupni těhotenství, v němž terapie na plod zaútočí. Nejkritičtější jsou první tři měsíce. Na radioterapeuticko-onkologickém oddělení Fakultní nemocnice v Motole jsme během posledních let pečovali o několik žen, které v těhotenství onemocněly karcinomem prsu. Výsledky léčby i průběh nemoci byly vesměs velmi špatné. Dokládá to i smutný příběh jedné z nich. Po neúspěších přirozeného oplodnění podstoupila sedmatřicetiletá žena fertilizaci in vitro. Již předtím si v levém prsu vyhmatala bulku, která byla klinicky vyšetřena včetně ultrazvukového ověření a podezření na malignitu bylo vyloučeno. První čtyři měsíce těhotenství probíhaly bez větších obtíží, bulka v prsu se nijak výrazně neměnila. Hmatné změny v obou prsech sice přibyly, ale byly dávány do souvislosti s těhotenstvím. V pátém měsíci však nastaly obtíže bolesti v kostech, nechutenství, zvracení. Pacientka se pohybovala jen s bolestmi, které sílily, a její stav vyústil v ochrnutí nohou (parézu). Neurologická vyšetření původ obtíží neodhalila. Bolesti v oblasti pánve a kyčlí dostoupily neúnosné míry, a proto byl v 37. týdnu těhotenství proveden císařský řez. Dítě se narodilo zdravé, ale matka měla ještě větší problémy s hybností a také si na krku vyhmatala zvětšené uzliny. Jejich bioptické vyšetření pak odhalilo anaplastický karcinom. Ochrnutí dolních končetin se prohlubovalo, a proto neurologové požadovali vyšetření mozku magnetickou rezonancí. Tak zjistili, že nádor pronikl do mozkových plen. Následovala punkční biopsie hmatných změn v levém prsu, která doložila nediferencovaný duktální karcinom (viz dále). Nemocná byla přeložena na naše oddělení, kde se potvrdilo rozšíření karcinomu prsu do obou mléčných žláz, mnohočetně do kostí, do uzlin v podpaží i podél velkých Článek vychází s podporou cév v oblasti břicha a do mozkových plen. O dalším rozsevu svědčil oboustranný výpotek v pohrudniční dutině. Pacientce byla předepsána chemoterapeutická protinádorová léčba. Léky jí byly podávány do žíly a zároveň punkcí do páteřního kanálu v bederní oblasti. Její stav se obrátil k lepšímu, zlepšila se i hybnost, přetrvávala však těžká porucha zraku, již způsobilo celkové poškození mozkových plen. Zlepšení však trvalo pouhé tři měsíce, během nichž nemocná pobývala v nemocnici nebo doma, kde o ni pečovala její rodina. Čtyři měsíce po porodu pacientka zemřela na generalizované onemocnění karcinomem prsu. Vzhledem k rozsahu onemocnění a jeho rychlému rozvoji se nevyhnutelný konec nepodařilo zvrátit ani maximálně intenzivní léčbou. V naší péči je velmi mnoho žen, které se řadu let podrobují kontrolám a jejich onemocnění se vůbec neprojevuje. Jsou to pacientky, které v době zachycení nádoru neměly postižené uzliny v podpaží a podstoupily záchovnou nebo amputační operaci, po níž následovaly hormonální či cytostatická léčba a ozařování. Tyto ženy se opět plně zapojily do svého zaměstnání a žijí plnohodnotným životem. Pro lepší průběh onemocnění a dobrou prognózu je nesmírně důležité, aby choroba byla zachycena včas a ihned léčena odpovídajícím způsobem. Tkáně prsu Mléčnou žlázu sídlo nádorů prsu tvoří žlázové těleso a stroma z tukové a pojivové tkáně. Základní anatomickou a funkční jednotkou žlázy je lalůček (lobulus) složený ze žlázek napojených na vnitřní vývody (intralobulární dukty). Vnější (extralobulární) vývody se spojují v mlékovody, které ústí v bradavce. Poměr mezi objemy stromatu a žlázového tělesa se během života mění. Žlázové těleso nejvíce převažuje nad stromatem na konci těhotenství a v době laktace. S ukončením laktace ustupuje a hlavní část prsu tvoří stroma. Po menopauze žlázové těleso atrofuje a pojivová tkáň se nahrazuje tukovou. Pro vývoj, funkci a ústup mléčné žlázy mají stěžejní význam hormonální vlivy. Epitel mléčné žlázy, který vystýlá vývody, může bujet, a tím vzniká duktální epitelová hyperplazie. Ta společně s dalšími změnami způsobuje mastopatii fibrocystickou chorobu prsu, kterou lze zaměnit s nádorovým postižením. Z epitelu mléčné žlázy se mohou vyvíjet benigní nádory fibroadenomy a papilomy. Jiné nezhoubné nádory mohou pocházet z tukové tkáně (lipomy). Netypické formy hyperplazie ve vývodech a lalůčcích mohou vyústit v maligní nádor karcinom prsu, nejčetnější zhoubné onemocnění žen. 1 Stejně jako u jiných zhoubných nádorů zopakujme i zde, že hlavním faktorem, který může JANA PRAUSOVÁ MUDr. Jana Prausová (*1956) vystudovala 1. lékařskou fakultu Univerzity Karlovy v Praze. Je primářkou radioterapeuticko-onkologického oddělení Fakultní nemocnice v Motole a odbornou asistentkou katedry klinické onkologie 2. lékařské fakulty v Praze. Zabývá se diagnostikou a léčbou solidních nádorů, především karcinomu prsu a kolorektálního karcinomu. 1) Statistické údaje (1999) ukazují, že karcinom prsu tvoří 30 % ženských zhoubných nádorů. V roce 1999 bylo na celém světě diagnostikováno 796 tisíc nových případů. Meziroční nárůst nových případů dosahuje až 2 %. V České republice se počet nových případů za posledních 20 let zdvojnásobil. V roce 1998 bylo hlášeno 4624 nových onemocnění, což znamená, že ze 100 tisíc žen jich onemocnělo skoro 88. Úmrtnost na toto onemocnění se také zvyšuje, ale pomaleji než nové výskyty choroby (pravděpodobně důsledek časnějšího záchytu onemocnění a úspěšnější léčby). Výskyt roste s věkem: do 30 let onemocní 0,8 % ze všech nových případů, mezi lety 6,5 %. Zajímavé jsou i geografické rozdíly. Karcinom prsu je v Severní Americe a severozápadní Evropě mnohem častější než ve východní Asii. Vesmír 83, září

2 Autorka děkuje RNDr. Marcele Mrhalové a prof. MUDr. Romanovi Kodetovi, CSc., z Ústavu patologické anatomie a molekulární medicíny Fakultní nemocnice v Motole za zapůjčení snímků vyšetření FISH a IHC i za mezioborovou spolupráci. Dále děkuje MUDr. Václavu Štadlmanovi za zpracování obrazové dokumentace. snímků u tohoto článku: FN Motol, radioterapeuticko- -onkologické oddělení ( J. Prausová) a uvedení autoři. /Tento materiál prošel odbornou recenzí podle zvyklostí časopisu Vesmír./ příznivě ovlivnit prognózu, je záchyt časných stadií choroby. Úmrtnost je v těchto případech významně nižší než u nálezů pokročilých. Příčiny a vznik Karcinom prsu je nádor hormonálně závislý (dependentní). Nejvýznamnější roli pro jeho vznik a růst mají estrogeny ženské pohlavní hormony. Podněcují k činnosti růstové faktory a onkogeny, jejichž produkty podporují buněčné bujení. Trvající vyšší estrogenní aktivita posune rovnováhu mezi proliferační a protiproliferační fyziologickou aktivitou působků ve prospěch proliferace. Na procesu se podílejí také kancerogeny, které zasahují do genetické informace buňky a způsobují abnormality. Ty někdy buňka dokáže opravit, ale pokud ne, aktivují se onkogeny nebo inaktivují či poškozují antionkogeny. Na základě poruchy své genetické informace mění buňka vzhled, a postupně se stává nádorovou. K neblahému vývoji přispívají i změny stromatu, při nichž stimulované stromální buňky produkují proteolytické enzymy a angiogenní působky, které mají klíčovou úlohu v růstu a šíření nádoru. Tak se vyvíjí nádor u % nemocných, hovoříme o sporadickém karcinomu. Ostatní nádory prsu jsou výsledkem dědičných genetických vad, jde o hereditární karcinomy. Na základě mutace supresorových genů BRCA-1 a BRCA-2 s autozomálně dominantní dědičností vzniká hereditární karcinom prsu u % nemocných. Riziko vzniku karcinomu prsu u nositelky mutace je velmi vysoké. Hereditární karcinom prsu je často oboustranný a postihuje mladé ženy do 35 let. Přítomnost mutace BRCA-1 odpovídá i za další malignity karcinom vaječníků a karcinom tlustého střeva (Vesmír 83, 137, 2004/3). Mutace supresorového genu p53 způsobuje Li-Fraumeniho syndrom, který je spojen s výskytem více typů malignit, mezi nimi i karcinomu prsu. Cowdenův syndrom je autozomálně dědičné onemocnění, při němž vznikají nádory prsu, tlustého střeva, štítné žlázy a pojivové tkáně. U Lynchova syndromu II. typu může být nositelka postižena karcinomem prsu vedle nádorů tlustého střeva a dělohy. Genetické změny jsou příčinou i familiárních karcinomů prsu (v jedné rodině je postiženo více žen). Vznik karcinomu prsu může také ovlivnit déle trvající působení estrogenů. Příčinou může být časný nástup menstruační aktivity a pozdní menopauza, pozdní první těhotenství, krátká laktace a dlouhodobá náhradní léčba exogenními estrogeny. Více ohroženy jsou ženy, které nerodily. Neblahý vliv má alkohol, vysoký příjem tuků, nedostatek fyzické aktivity spojený s váhovým nárůstem. Zvý- SLOVNÍČEK ablativní odstraňující acanthosis nigricans kožní změny; zdrsnění, ztluštění a ztmavnutí kůže s bradavičnatými výrůstky adjuvantní pomocný, podpůrný algický bolestivý anamnéza předchorobí, součást vyšetřování, při němž lékař zjišťuje příčinné souvislosti dotazováním pacienta anaplastický karcinom zhoubný nádor, jehož struktura připomíná nezralou embryonální tkáň aneuploidie abnormální stav, kdy je v buňkách jiný než celočíselný násobek počtu chromozomů angiogenní podporující vznik cév antionkogen gen, jehož produkt reguluje buněčné dělení či navozuje buněčnou smrt arteria mammaria interna tepna, která vystupuje z podlíčkové tepny a vede po přední vnitřní ploše hrudníku až dolů k bránici autozomálně dominantní dědičnost děděné znaky jsou umístěny na párových autozomech, tj. chromozomech vyjma pohlavní; dominance označuje stav, při němž se znak projeví i v případě, že se gen vyskytne jen na jednom z párových chromozomů buněčný cyklus posloupnost událostí, při nichž z jedné buňky vznikají (zpravidla) dvě buňky dceřiné; typický eukaryontní buněčný cyklus má čtyři fáze G1, S (replikace DNA), G2 a M (mitóza) cysta patologická dutina s vlastní výstelkou, která ji svým výpotkem vyplňuje cystosarcoma phyllodes nádor prsu projevující se výrazným vazivovým bujením, roste rychle a tvoří vředy, avšak nemetastázuje ani neproniká do dalších tkání dermatomyozitida zánětlivé autoimunitní onemocnění svalů, projevuje se svalovými bolestmi, poruchami jejich funkce a zbarvováním kůže epitel krycí tkáň, zde vnitřní výstelka dutých orgánů erysipeloidní připomínající růži infekční streptokokové zánětlivé onemocnění kůže a podkoží, které zasahuje hluboko do tkáně exogenní estrogeny syntetické ženské pohlavní hormony fibroadenom nezhoubný nádor z vaziva a epitelu fibrocystický týkající se patologických dutin (cyst) vyplněných vazivovou tkání FISH (fluorescenční hybridizace in situ) spárování specifických fluorescenčně značených sond s hledaným komplementárním úsekem nukleové kyseliny přímo ve vyšetřovaném materiálu; slouží např. k průkazu úseků genů gestageny ženské pohlavní hormony, např. progesteron; vznikají ve žlutém tělísku v 2. polovině menstruačního cyklu, po oplodnění i v placentě gonadoliberin látka hormonálního charakteru tvořící se v hypotalamu, která ovlivňuje činnost hypofýzy a pomocí níž se mozek podílí na řízení činnosti pohlavních žláz HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) receptor pro epidermální růstový faktor; při normální funkci je klíčovým regulátorem buněčného růstu, avšak jeho abnormality mohou podnítit nekontrolovaný růst a vznik karcinomu prsu hyperplazie zvětšení, jehož příčinou je zmnožení buněk indikace rozhodný důvod pro určitý léčebný postup inflamatorní zánětlivý in situ v místě, v přirozené poloze lipom nezhoubný nádor z tukových buněk karcinom zhoubný nádor z epitelu lymfedém otok vzniklý poruchou odtoku lymfy mastektomie chirurgické odstranění prsu onkogen gen, jehož změna může způsobit zhoubné bujení paliativní mírnící obtíže a bolesti, ale nezasahující podstatu choroby papilom nezhoubný nádor slizničního původu, často třásnitého vzhledu paraneoplastický týkající se projevu nádorového onemocnění vzdáleně od nádoru premaligní předcházející rakovinnému bujení profylaxe ochrana před hrozící nemocí proliferace bujení, novotvoření, růst punkční biopsie odebrání vzorku speciální jehlou a jeho vyšetření rezistence zde hmatný útvar, který klade odpor sarkom obecné označení nádorů z pojivové tkáně (vaziva, chrupavky, kosti) scintigrafie radioizotopové vyšetření, při němž se hodnotí rozložení podaného izotopu stroma podpůrná tkáň dávající orgánu tvar supresorový gen antionkogen, který tlumí aktivitu onkogenů 496 Vesmír 83, září

3 šenou zásobu tuku provází vyšší koncentrace estrogenů v plazmě důsledek přeměny androgenních prekurzorů. Nebezpečné mohou být i některé bující benigní léze hyperplazie. Nepříznivou roli může sehrát také zevní prostředí, např. ionizující záření před 40. rokem věku, je-li prs v pásmu ozařování při léčbě jiné malignity. Patologie Vznik karcinomu prsu mohou signalizovat premaligní změny, kterými jsou duktální hyperplazie, atypická duktální a lobulární hyperplazie. Z hyperplazií se vyvinou nejprve neinvazivní karcinomy, které se nazývají karcinomy in situ. Vyrůstají z maligně pozměněných epitelových buněk vývodů (duktální karcinom in situ) a nepronikají jejich bazální membránou, nebo pocházejí z epitelových buněk lalůčků (lobulární karcinom in situ). Invazivní karcinomy se také dělí na duktální (84 %) a lobulární (15 %). Invazivní lobulární karcinomy rostou ve více ložiskách, a to buď vzdálených od sebe (multicentrických), nebo se vyskytujících v jednom z prsních kvadrantů (multifokálních). Asi ve 30 % bývají zasaženy oba prsy. Invazivní karcinomy se šíří lymfatickými cévami do lymfatických uzlin v podpaží a dále krví do vzdálených orgánů (jsou-li lobulárního původu, pak především do pohrudnice, pobřišnice a vaječníků, u původu duktálního zejména do plic, jater a kostí). Vzdálené metastázy se mohou u karcinomů prsu vyskytovat již při velmi malé nehmatné lézi. Proto se musí toto onemocnění vnímat jako systémové. Velmi agresivní formou je erysipeloidní (inflamatorní ) karcinom. Prostupuje celým prsem, jenž je zarudlý, bolestivý a jeho kůže má vzhled pomerančové kůry. Roste velmi rychle a záhy zakládá metastázy v podpažních uzlinách a dalších orgánech. Příznaky Karcinom prsu může být dlouho bez zjevných příznaků. Přesto si každá žena může toto onemocnění odhalit sama při pravidelném samovyšetření prsu. K odbornému lékařskému vyšetření by ji měly podnítit: změna tvaru a velikosti prsu, změna tvaru a vtažení bradavky, ekzém bradavky, výtok z bradavky, změna charakteru kůže a jejího zbarvení, bolesti prsů, hmatná bulka v prsu či podpaží. Celkové projevy (bolesti v kostech, nechutenství, hubnutí, teploty) se dostavují až při výskytu vzdálených metastáz. Méně obvyklé jsou paraneoplastické kožní příznaky (dermatomyozitida, acanthosis nigricans). Některé počáteční nálezy nelze odhalit při vyšetření pohmatem, proto jsou nutná preventivní vyšetření ultrazvuková a rentgenová. Diagnóza Na možný genetický původ nemoci, dobu trvání a dynamiku růstu nádoru upozorní pečlivá rodinná a osobní anamnéza. Následuje kompletní fyzikální vyšetření se zaměřením na prsy. 2 Nezbytnou součástí stanovení diagnózy jsou zobrazovací metody: ODBĚR MATERIÁLU PRO HISTOPATOLOGICKÁ VYŠETŘENÍ Nasátí tenkou jehlou. Tkáňový mok odsátý z ložiska se vyšetřuje v nátěru na sklíčku. Význam této metody klesá. Odběr samořeznou jehlou je spolehlivější, protože se získá váleček tkáně, který se dá spolehlivěji hodnotit a lze ho použít i pro stanovení hormonálních receptorů. Otevřená biopsie z chirurgického řezu se provádí u nehmatných lézí, které se předtím označí pod ultrazvukovou kontrolou tenkým drátem. Chirurgické vyjmutí. Patolog hodnotí nádorovou tkáň odebranou v průběhu chirurgického zákroku, zkoumá řezy zmrazenou tkání. Mamografie je rentgenologické vyšetření měkkým zářením ve dvou projekcích. Slouží k vyhledání nehmatných patologických změn nebo k stanovení velikosti hmatné rezistence a jejího vztahu k okolním strukturám. Ultrazvukové vyšetření prsů, podpažních a nadklíčkových uzlin je doplňkové. Má význam zejména u mladých žen s hmatnou rezistencí, je-li mamografie nepřehledná. Umožní odlišit cystu od solidního útvaru a pod ultrazvukovou kontrolou lze provést bioptické vyšetření (odběr tkáně pro histopatologické hodnocení). Magnetická rezonance pomáhá nalézt multifokální postižení. Počítačová tomografie hodnotí vztah nádoru k okolí. Pozitronová emisní tomografie dokáže odlišit nenádorový původ rezistence. Zobrazovací metody slouží také k stanovení nálezu v ostatních orgánech, které mohou být postiženy metastázami. Plicní postižení zviditelní rentgenový snímek nebo počítačová tomografie, zasažení orgánů břišní dutiny odhalí ultrazvuk nebo opět počítačová tomografie a stav kostního postižení přiblíží scintigrafie. Před zahájením léčby je třeba získat o nemocné další poznatky. Slouží k tomu: Biochemická vyšetření. Stanovují se jaterní testy, stav ledvinných funkcí, ionty, celková bílkovina, údaje o metabolizmu tuků. Vyhledávají se nádorové znaky CEA (karcinomembryonální antigen) a CA 15-3 (karbohydrátový antigen onkofetálního charakteru), které jsou zvýšeny při rozsevu nádoru do dalších orgánů. Tyto ukazatele se sledují během léčby i po jejím ukončení a podle nich se odhaduje další vývoj choroby. Hematologická vyšetření ověřují stav krvetvorby. V kostní dřeni, která se získává trepanobio- 2) Již pohledem lze zjistit některé změny. Pohmatem se vyšetřují oba prsy ve všech kvadrantech při vzpřímeném hrudníku i vleže. Pokud je hmatná rezistence, určí se její velikost, konzistence a pohyblivost proti spodině a kůži. Součástí je i prohlídka uzlin v podpaží a nadklíčku. MOLEKULÁRNĚBIOLOGICKÁ VYŠETŘENÍ Zvýšená exprese HER-2 vede k vzrůstu bujení a charakterizuje agresivnější nádor (prokazatelná je u % invazivních karcinomů). Tento důležitý prognostický faktor ovlivňuje výběr léčby. Významné je určit, která fáze buněčného cyklu u nádorových buněk převládá, a zjistit počet chromozomů v buňce (ploidii). Vyšetřují se suspenze nádorových buněk metodami průtokové cytometrie. Aneuploidní nádory s vysokým podílem buněk v S-fázi buněčného cyklu jsou agresivnější a více bují (proliferují). Proliferační aktivita je vyšší u nádorů, jestliže jsou přítomny: antigen Ki-67, který je výhradně exprimován buňkami v aktivní fázi buněčného cyklu; cyklin* PCNA (proliferating cell nuclear antigen), který se podílí na replikaci DNA; mutace genu p53. *) Cykliny regulační podjednotky proteinového komplexu, které odpovídají za časovou koordinaci událostí buněčného cyklu; jejich množství v průběhu cyklu periodicky kolísá. Vesmír 83, září

4 STAGING URČENÍ STADIA ONEMOCNĚNÍ PODLE KLASIFIKACE TNM /tumor, noduli (uzliny), metastases/ Staging slouží k stanovení morfologické diagnózy a je vodítkem pro určení léčebné strategie. Stanovuje se po klinickém vyšetření, po operaci a podle histologického nálezu. Stadia I IV se rozlišují podle: velikosti a míry rozšíření primárního nádoru prsu (1a až 4d), postižení uzlin (N1 pohyblivé metastázy ve stejnostranných podpažních uzlinách, N2 nepohyblivé metastázy tamtéž, N3 metastázy ve stejnostranných uzlinách podél arteria mammaria interna, vzdálených metastáz (M1). 3) Např. cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, doxorubicin, vinorelbin, paklitaxel, docetaxel, gemcitabin. 4) Hormonální receptory se stanovují imunohistochemicky na tkáňovém řezu. Zjišťuje se procento buněk, které mají receptor pro estrogeny či progesterony (za pozitivní se pokládají nádory s více než 10 % takových buněk). Dále se kvantitativně vyšetřuje buněčná cytoplazma (pozitivní jsou hodnoty nad 10 fentomolů na 1 mg bílkoviny). Pozitivita rozhoduje o použití hormonální léčby. psií, lze zachytit i nepatrné množství nádorových buněk, jež představují vysoké riziko výskytu mikrometastáz. K stanovení slouží monoklonální protilátky. Léčba PROGNOSTICKÉ FAKTORY Pro stanovení správné léčebné strategie, odhad délky a kvality života nemocné slouží řada faktorů: velikost nádoru (s velikostí stoupá riziko generalizace a zkracuje se délka přežití); počet postižených podpažních uzlin nepříznivé jsou více než 3 uzliny s metastázou; klinické stadium vzdálené metastázy významně zhoršují délku přežití; věk a vztah k menopauze rizikovější jsou mladší ženy; hormonální receptory v nádorových buňkách čím více, tím lepší prognóza; míra malignity čím vyšší, tím horší prognóza (grading G1 4); rychlý růst nádoru špatná prognóza; šíření cévami špatná prognóza; vysoká přítomnost zvýšené exprese receptorů pro HER-2 horší prognóza; histologický typ nádoru horší prognózu má inflamatorní karcinom, lepší papilární a medulární; aneuploidie a přítomnost buněk v S-fázi svědčící o proliferační aktivitě horší prognóza; vyšší zvýskyt markerů CEA a CA 15-3 pravděpodobně svědčí o generalizaci. Základem pro správně zvolený léčebný postup je odpovídající erudice a racionální volba multidisciplinárního týmu, který se intenzivně zabývá problematikou karcinomu prsu. Do týmu patří lékaři, kteří hodnotí zobrazovací metody, klinický onkolog, radioterapeut a chirurg. Od počátku léčby se musí pamatovat i na rehabilitaci a psychosociální problematiku. Chirurgická léčba. Odnětí nádoru chirurgickou cestou se provádělo již v 19. století. Operace podle Williama Stewarda Halstedta byla původně velmi radikální a doplňovalo ji odnětí podpažní jamky. Pro nemocnou byla zdrojem četných funkčních problémů. V současné době se provádí modifikovaná radikální mastektomie podle Davida Howarda Pateyho, při níž se odstraňují i podpažní lymfatické uzliny. Požadavkem je vyjmout a histopatologicky vyšetřit alespoň 10 uzlin. Některá chirurgická pracoviště v poslední době vyjímají sentinelové (strážní) uzliny. Tato metoda vychází z předpokladu, že se nádorové buňky šíří lymfatickou cestou z primárního nádoru do spádové uzliny v příslušné oblasti, kde se s vysokou pravděpodobností zachytí. Pokud je tato uzlina nádorovými buňkami zasažena, je velké riziko, že v dané oblasti budou postiženy i ostatní uzliny. Falešná negativita sentinelové uzliny se pohybuje mezi 3 5 %. Sentinelovou uzlinu lze vyhledat, jestliže cestu z nádoru obarvíme patentní modří nebo označíme radiofarmakem. Uzlina se musí velmi pečlivě histopatologicky prohlédnout, aby se odhalily i mikrometastázy. Pacientky, které se takovýmto zákrokům podrobily a nemají žádné projevy základního onemocnění, mohou po 2 5 letech podstoupit rekonstrukční operaci. Jako náhrada se používá vlastní tkáň (z břišní stěny či zad) nebo syntetické implantáty. Prostá mastektomie je indikována jako sanační výkon u lokálně pokročilých nálezů, především tam, kde nemocnou ohrožuje krvácení nádoru. U žen s výskytem genů BRCA-1 a BRCA-2 je důvod k profylaktické bilaterální mastektomii a ovarektomii. V posledních letech se zavedl nový typ zákroku záchovná operace, tj. operace šetřící prs. Patří sem kvadrantektomie, při níž se odjímá příslušný prsní kvadrant s nádorem. Při lumpektomii se odstraňuje jen samotný nádor s minimálním jednocentimetrovým okrajem zdravé tkáně. Pro použití těchto postupů však musejí být splněny určité podmínky: musí jít o 1 2 osamocené nádory o společném objemu do 4 cm 3, na mamografickém snímku nesmějí být vícečetné roztroušené kalcifikace, nesmí být postižena kůže, musí být zachován správný poměr mezi velikostí nádoru a prsu, podpažní uzliny nesmějí být hmatné, nesmí být předem vyloučena radioterapie, tj. pacientka nesmí mít kolagenózy (zánětlivá postižení vaziva) či jizvy po popálení. Radioterapie. Ačkoli karcinom prsu nepatří mezi nádory citlivé na ozařování, v některých případech může být tato metoda jednoznačným přínosem pro prognózu nemocné. Zdroj záření pro teleradioterapii musí být kvalitní (lineární urychlovač, kobaltový ozařovač), doplněný přesným plánovacím systémem, který umožňuje trojrozměrné zobrazení ozařovaného prostoru. Využít můžeme i brachyradioterapii (ozařování na krátkou vzdálenost), při které v celkové anestezii aplikujeme zářič (izotop iridia) pomocí jehel do místa původního ložiska. Používá se po teleradioterapii jako doplněk dávky po záchovné operaci. Radioterapii rozlišujeme: adjuvantní pro léčbu předpokládaného mikroskopického místního rozsevu choroby po chirurgickém výkonu; paliativní pro pokročilé nádory, které nebyly operovány a systémová terapie nezmenšila jejich objem a nevedla k operovatelnosti; cílem je operaci umožnit. Dále je indikována při léčbě metastáz (především do kostí) s cílem zastavit proces a odstranit bolest; stejně se uplatňuje při léčbě mozkových metastáz a lokálních návratů nádoru v hrudní stěně. Chemoterapie. Karcinom prsu je systémové onemocnění, a proto převládá léčba systémová chemoterapie. Účinných režimů cytostatických kombinací existuje řada 3 a jsou vybírány na základě výsledků klinických studií. Adjuvantní chemoterapie léčba předpokládané zbytkové choroby po předchozí operaci je indikována u nemocných s nepříznivý- 498 Vesmír 83, září

5 mi prognostickými faktory. Typ se volí podle míry rizika. Neoadjuvantní chemoterapie se provádí u nemocných s lokálně pokročilým operovatelným onemocněním, aby se zmenšil nádor, umožnil záchovný operační výkon nebo usnadnila operovatelnost. U lokálně pokročilých nádorů oddaluje progresi nemoci, a tím prodlužuje celkové přežití. Paliativní chemoterapie nastupuje u onemocnění generalizovaného do dalších orgánů. Jejím cílem je prodloužit přežití při dobré kvalitě života. Je snaha zasahovat stále účinněji nádorovou populaci buněk, a tak se uplatňují i nové aplikace chemoterapie (např. sekvenční podávání různých cytostatik a jejich kombinací) nebo zkracování intervalů mezi cykly chemoterapie (intenzifikace). Zkoušela se i vysokodávkovaná chemoterapie s následnou transplantací progenitorových kmenových buněk získaných z pacientčiny periferní krve. Tato metoda zatím nepřinesla žádaný výsledek a je předmětem klinických studií. Hormonoterapie je metoda, která se také používá jako systémová léčba při různých formách podpory či posílení v neoadjuvanci, adjuvanci a paliaci. Základním předpokladem pro její nasazení je přítomnost hormonálních receptorů v nádorových buňkách. 4 U žen před menopauzou se považuje za vhodnou ablativní léčba odstranění vaječníků (ovarektomie) chirurgickou Vlevo: Erysipeloidní karcinom prsu před léčbou po bioptickém ověření a po 6 cyklech chemoterapie u téže nemocné Vpravo: Exulcerovaný invazivní duktální karcinom prsu před léčbou a po 3 cyklech chemoterapie u téže nemocné cestou, radiací či medikamentózně pomocí analogů gonadoliberinů, které dlouhodobým působením na hypofýzu vyřadí vaječ- Vlevo: Příklad nálezu pokročilého karcinomu prsu Vpravo nahoře: Silná exprese proteinu HER-2 na membránách nádorových buněk (hnědě); histologický řez z tkáně fixované formolem a zalité do parafinu; imunohistochemické stanovení Vpravo dole: Silná amplifikace genu HER-2 (mnohočetné červené signály), normální počet signálů pro centromeru chromozomu 17 (zelené signály); hlavní obraz histologický řez z tkáně fixované formolem a zalité do parafinu, rámeček jádro nádorové buňky v otiskovém preparátu; stanovení počtu kopií genů pomocí FISH Vesmír 83, září

6 Nahoře: Lineární urychlovač Uprostřed: Porovnání výsledků digitální rentgenové mamografie (vlevo) a pozitronové emisní mamografie (vpravo) při vyšetření karcinomu prsu, snímek Lee P. Adler, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, převzato z CERN Courier 43, 30, 2003/9. Počítačový tomografický řez se zakresleným cílovým prostorem před ozařováním níky z funkce. Po jejich vysazení se všechny funkce opět vracejí k normálu. Ablace se užívá u pokročilých nálezů jako paliativní léčba, nebo naopak u nálezů zcela počátečních k samostatné hormonoterapii spolu s kompetitivní antiestrogenní léčbou. V adjuvantní léčbě žen po menopauze, u nichž je nízké riziko choroby, je indikována samotná antiestrogenní léčba, u žen s vyšším rizikem navazuje na adjuvantní chemoterapii. Nejrozšířenějším antiestrogenním preparátem je tamoxifen. Ženy s vyřazenou funkcí vaječníků mohou podstoupit inhibiční léčbu pomocí inhibitorů aromatáz, které brzdí přeměnu androgenního testosteronu na estrogen. Používá se při paliativní léčbě v případech, kdy je vyčerpána léčba tamoxifenem a kdy je vyloučeno jeho nasazení (u hyperplazie děložní sliznice a tromboembolické nemoci). Užívaným prostředkem je anastrazol. Gestageny se užívají při aditivní léčbě a pro zlepšení kondice nemocné. Terčová terapie využívá skutečnost, že již byly rozpoznány některé terčové struktury, které jsou typické pro nádorové buňky a jež lze specifickými preparáty cíleně zasáhnout. Jedním z možných postupů je inhibice membránových receptorů. V klinické praxi je již používána humanizovaná rekombinantní protilátka trastuzumab. Asi % diagnostikovaných karcinomů prsu má zvýšenou expresi receptoru HER-2, která je odpovědná za agresivitu nádoru. Trastuzumab je protilátka proti proteinu kódovaném protoonkogenem HER-2/neu (také nazývaném c-erb-b2, ERBB-2), který patří do rodiny receptorů pro epidermální růstové faktory. Zmnožení tohoto genu, které je spojeno s nadprodukcí abnormálního proteinu, je také příčinou rezistence na chemoterapii a hormonoterapii. Trastuzumab blokuje vnější buněčnou doménu receptoru pro tento epidermální růstový faktor. Léčba trastuzumabem se předepisuje tehdy, jestliže byla imunohistochemicky stanovena zvýšená exprese proteinu HER-2 na membránách nádorových buněk a metodou FISH byla zjištěna silná amplifikace genu HER-2. 5 Kombinace léčebných postupů a léčba při návratu choroby. Všechny jmenované léčebné přístupy chirurgický, radioterapii, chemoterapii, hormonoterapii, terčovou terapii lze vzájemně kombinovat podle pokročilosti a rizika onemocnění u každé nemocné. V případě, že se onemocnění po terapii vrátí, je nutné volit nový postup. Další nádory prsu Prs může být postižen nejen karcinomem, ale i jinými nádory. Patří k nim např. cystosarcoma phyllodes, který může pocházet z fibroadenomu a bývá v 70 % benigní. Do prsu mohou metastázovat i jiné solidní nádory. Z neepitelových nádorů, které mohou prs postihnout, to jsou sarkomy, např. fibrosarkom, NEJVÝZNAMNĚJŠÍ KOMPLIKACE PO LÉČBĚ Algický syndrom se objevuje na postižené straně hrudníku a postihuje i rameno. Nemocná má bolesti, pálení, zmrzlé rameno; stav se řeší fyzioterapeuticky již v průběhu léčby. Lymfedém stejnostranné horní končetiny. Lze mu již od počátku léčby předcházet intenzivní fyzioterapií, užitečné mohou být i proteolytické enzymy. angiosarkom nebo karcinosarkom. Chovají se jako sarkomy v jiných lokalizacích rychle rostou a metastázují převážně krevní cestou do plic, jater a kostry. Léčí se chirurgicky a chemoterapií. Dalším nádorem v prsu může být nehodgkinský lymfom, jehož léčba se řídí zása- 5) Zkouší se i další preparát gefitinib, který blokuje receptor pro epidermální růstový faktor prostřednictvím inhibice receptorové tyrozinkinázy. Z dalších možností terčové terapie je ve fázi klinického zkoušení antiangiogenní léčba pomocí inhibitorů angiogeneze (bevacizumab, thalidomid, interferon, endostatin, angiostatin) a pomocí inhibitorů matrixmetaloproteáz (batimastat). 500 Vesmír 83, září

7 dami léčby tohoto systémového onemocnění (Vesmír 83, 377, 2004/7). Karcinom prsu u mužů Vyskytuje se velmi vzácně u starších mužů po 50. roce věku (0,17 % všech zhoubných nádorů mužů, na 135 žen připadá 1 muž). Rizikovým faktorem je přísun estrogenů při poruše jaterních funkcí nebo při léčbě karcinomu prostaty. Karcinom prsu u mužů je v 80 % hormonálně závislý. Příznaky, diagnostika i terapie jsou obdobné jako u žen. Prevence Délka přežití a celková prognóza nemocné je jednoznačně závislá na odhalení nemoci v počátečním stadiu a včasném zahájení léčby. V České republice není zdravotní výchova na příliš vysoké úrovni. Vysoké procento žen přichází k lékaři až v pokročilých stadiích nemoci (téměř 40 % ve III. a IV. klinickém stadiu). Základem pro záchyt časných stadií nemoci je samovyšetření prsů a skríninková klinická vyšetření odborníky, a to i pomocí zobrazovacích metod. Samovyšetření by žena měla provádět pravidelně 2 3 dny po ukončení menstruace a v menopauze jednou měsíčně. Vyšetření zobrazovacími metodami musí zajišťovat akreditovaná pracoviště, která jsou na odpovídající technické i personální úrovni. V České republice je preventivní vyšetření hrazeno všem ženám nad 44 let a těm, které mají některé rizikové faktory, dokonce od 35 let. Ö Garderoba parazitů a její finty STANISLAV VANĚK Někteří paraziti čelí obranným reakcím svých hostitelů tím, že převlékají svůj antigenní plášť. Ukazuje se, že je pro ně lepší neměnit staré šaty za zbrusu nové, ale jen je pozměňovat. Možná se pak hostitelům hůř odpovídá na otázku: Kdo to vlastně je? Variabilita antigenního pláště, kterou zajišťují povrchové bílkoviny, slouží k obelstění obranných reakcí napadeného organizmu, v našem případě imunitních reakcí člověka. Fungování této strategie je prosté. Jakmile začne hostitelova obrana nabývat vrchu, některý z populace vetřeleců vystrčí na svůj povrch jinak tvarovanou bílkovinu a on i jeho potomci se na nějaký čas vymaní z dosahu protilátkové obrany. Účel je zřejmý prodloužit dobu infekce a umožnit její šíření. 1 Povrch trypanozomy dobytčí (Trypanosoma brucei), původce dobytčí spavé nemoci, kryjí z 99 % kopie jediné molekuly VSG variabilního povrchového glykoproteinu (Vesmír 82, 326, 2003/6). Použitím její nové varianty (ze stovek možností) se trypanozoma vyhne obranné reakci namířené proti variantě předchozí. Doposud se předpokládalo, že parazit musí vybrat novou variantu VSG tak, aby minimalizoval křížovou reakci, 2 jinak by se napadený organizmus stále úspěšně bránil (Vesmír 76, 257, 1997/5). M. Recker a jeho kolegové (Nature 429, 511 a 555, 2004/ 6991) ukázali pomocí matematického modelu, že křížová reakce s novou variantou VSG nemusí infekci zastavit, ale naopak její trvání prodlouží. Předpokládali, že každá varianta VSG vyvolá dva typy imunitní protilátkové odezvy. Jedna působí dlouho, je namířena proti hlavnímu epitopu a je unikátní pro daný VSG. Druhá působí krátce a míří na některý méně výrazný vedlejší epitop, který může být společný pro více (ne však pro všechny) VSG. Dlouze působící odezva ničí přetrvávající parazity, krátkodobá 3 brzdí nástup těch, jejichž VSG si jsou podobné 1) Tato metoda je účinná jen tehdy, je-li na povrchu parazita málo různých míst epitopů pro navázání různých hostitelových protilátek. Mnozí jich však mají spousty, a k tomu ještě na různých bílkovinách, kódovaných rozdílnými geny. Změna jednoho nebo jen několika epitopů obrannou reakci neošálí a pozměňovat všechny najednou zase nedokáže parazit. 2) Křížová reakce je děj, kdy se protilátka původně namířená proti jedinému určitému místu na cílovém proteinu (falešně) naváže i na jiná podobná místa. 3) Krátkodobá, částečně křížová protilátková reakce vyvolává kaskádu postupných antigenních variant, které se čím dál tím více liší od předchozího typu. ve vedlejších epitopech. A výsledek? Infekci prodlužuje časově rozložená expanze parazitů s pestrou škálou antigenních variant VSG. Nebýt křížové aktivity vedlejších epitopů, v těle hostitele by bezprostředně po svém vzniku převládla jedna jediná nová varianta parazitů a stala se tak snadným terčem pro imunitní systém. Model vysvětluje některé neobvyklé epidemiologické rysy tropické malárie. Jedním je dlouholetý hlavolam z terénních studií: Proč infekce trvá déle u starších dětí než u mladších, ačkoliv masivnost parazitace a počet klinických projevů (horeček ad.) u nich pravidelně klesá? Podle matematického modelu je to dáno rozdílnou schopností vytvářet protilátky proti vedlejším epitopům. Tato schopnost s věkem roste, protože za delší dobu se organizmus setká s jejich větším množstvím. Jinak řečeno, jedinec, který lépe reaguje na vedlejší epitopy VSG, si zadělává na vleklou infekci. Nadto model naznačuje, že další nová infekce prodloužuje trvání, ale potlačuje intenzitu nemoci. Výzkum malárie patří k nejdůležitějším směrům medicínského bádání malárie ročně sužuje okolo půl miliardy lidí. V posledních letech nabývá opět na síle, což se někdy dává do souvislosti se zákazem DDT, které pomáhalo hubit komáry. Čert ďáblem vyháněný vystrkuje rohy. Ö Merozoiti * plazmodia Plasmodium falciparum působího tropickou malárii (Vesmír 73, 148, 1994/3; Vesmír 83, 108, 2004/2) opouštějí červenou krvinku v synchronizovaný okamžik a napadají další červené krvinky. Organizmus na to reaguje charakteristickou horečkou. Červené krvinky nemají na svém povrchu molekuly proteinů I. třídy MHC, a proto merozoiti, kteří se uvnitř nich množí, unikají pozornosti cytotoxických T-lymfocytů. Přesto mohou být uvnitř červených krvinek likvidováni, protože stárnoucí červené krvinky se zachycují a likvidují ve slezině. Aby tomu paraziti zabránili, prostrčí membránou červené krvinky receptor PfEMP1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1), který se váže na kapiláry a zamezí tak průchodu slezinou. Tento receptor je v případě plazmodia oním VSG, je hlavním cílem protilátkové obrany a během infekce parazit produkuje jeho různé varianty. *) Merozoit je jedno ze stadií vývojového cyklu plazmodia. Vesmír 83, září