Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls236252/2010 a příloha ke sp. zn. sukls272098/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls236252/2010 a příloha ke sp. zn. sukls272098/ NÁZEV PŘÍPRAVKU LARIAM tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Mefloquini hydrochloridum 274,09 mg (odpovídá mefloquinum 250 mg) v jedné tabletě. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta Popis přípravku: bílé, kulaté, ploché tablety na obou stranách s dělícím křížem, na jedné straně ve výřezech označení "RO, C, HE" a logo firmy. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Při předepisování antimalarik je třeba brát v úvahu doporučení Světové zdravotnické organizace. Lariam je indikován k terapii, profylaxi a pohotovostní léčbě malárie. Terapie Přípravek je určen k perorální léčbě malárie, zvláště malárie vyvolané kmenem Plasmodium falciparum, rezistentním na ostatní antimalarika. Dále se užívá k léčbě malárie vyvolané Plasmodiem vivax a k léčbě smíšené malárie (viz bod 4.2. Dávkování a způsob podání). Profylaxe Lariam je doporučován jako profylaktická léčba při cestách do malarických oblastí, především do oblastí s velkým rizikem nákazy kmenem Plasmodium falciparum rezistentním na ostatní antimalarika. V případě pochybností ohledně volby správného léku k profylaxi malárie se doporučuje konzultace s odborníkem v oblasti tropické medicíny. Pohotovostní léčba Lariam je též doporučován jako tzv. "pohotovostní léčba". Lariam by s sebou měly mít osoby cestující do malarických oblastí a měly by jej použít k samoléčbě jako nouzové opatření při suspektní malárii, kdy není dostupná lékařská péče v průběhu 24 hodin. 4.2 Dávkování a způsob podání Meflochin má hořkou a mírně pálivou chuť. Tablety se polykají celé, nejlépe po jídle a zapíjejí se alespoň jednou sklenicí tekutiny. Pro podání dětem nebo osobám, které nejsou schopny tablety 1/12

2 polknout, je možno tablety rozdrtit a podat je jako suspenzi v malém množství vody, mléka nebo jiného nealkoholického nápoje. Pro přípravu dávky velikosti 1/8 tablety se doporučuje následující postup: Rozdrťte 1/4 tablety a rozpusťte například v mléce a poté podejte pouze polovinu roztoku, druhou polovinu vylijte. Léčba malárie: Standardní dávkování: Doporučená celková dávka meflochinu pro neimunní pacienty je mg/kg tělesné hmotnosti. Tělesná hmotnost (kg) Celková denní dávka Rozdělení denní dávky* 5 10 kg ** 1/2-1 tbl kg 1-2 tbl kg 2-3 tbl kg 3-4 tbl kg 5 tbl více než 60 kg *** 6 tbl * Celkovou terapeutickou denní dávku lze rozdělit na 2-3 dílčí dávky užívané v intervalu 6-8 hodin, aby se zabránilo vzniku nebo se snížila intenzita nežádoucích účinků. ** Nejsou zkušenosti s podáváním Lariamu dětem mladším než 3 měsíce nebo vážícím méně než 5 kg. *** Nejsou zkušenosti s podáváním Lariamu v dávkách více než 6 tablet pacientům s vyšší tělesnou hmotností. Speciální instrukce k dávkování: U částečně imunních pacientů, např. u osob žijících v malarických oblastech, může být dostačující nižší dávkování. Dojde-li u pacienta po podání dávky do 30 minut ke zvracení, je třeba podat novou plnou dávku. Objeví-li se zvracení za minut po užití dávky, je třeba podat znovu poloviční dávku. Po ukončení léčby malárie způsobené kmenem Plasmodium vivax by měla být zahájena profylaktická léčba 8-aminochinolinovými deriváty (např. primachinem). Tato léčba vede k eliminaci jaterních forem plasmodií a zabraňuje tak relapsu onemocnění. Jestliže plně prováděná léčba Lariamem nevede ke zlepšení klinického stavu během hodin, nemělo by se v léčbě Lariamem pokračovat a měla by být zahájena alternativní léčba. Jestliže dojde k onemocnění malárií i přes profylaktickou léčbu Lariamem, je třeba pečlivě zvážit, které antimalarikum, zásadně jiné než Lariam, užít k terapii. Pokud jde o možné užití halofantrinu - viz body 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce. Při těžké akutní malárii může být Lariam podáván v návaznosti na iniciální intravenózní léčbu chininem trvající nejméně 2-3 dny. Mezi podáváním obou léků by měl být dodržen interval nejméně 12 hodin, aby se zabránilo interakcím, které by mohly vést k nežádoucím účinkům. V oblastech s výskytem multirezistentní malárie může být vhodné podávat Lariam v návaznosti na léčbu artemisinem nebo jeho deriváty. Pacienti by měli být upozorněni na možnost recidivy nebo možnost nové nákazy i po ukončení efektivní antimalarické terapie. 2/12

3 Profylaxe Standardní dávkování: Doporučená profylaktická dávka přípravku Lariam je přibližně 5 mg/kg tělesné hmotnosti jedenkrát týdně. Tělesná hmotnost ( kg ) Dávka 5-10 kg 1/8 tablety kg 1/4 tablety kg 1/2 tablety kg 3/4 tablety více než 45 kg 1 tableta Dávka odvozená přibližně z dávkování 5 mg/ kg tělesné hmotnosti. Přesné dávky pro děti vážící méně než 10 kg je lépe nechat individuálně připravit farmaceutem. Ohledně profylaktického dávkování u dětí nebyly prováděny žádné klinické studie, uvedené dávky byly extrapolovány z terapeutických studií. Týdenní dávky by měly být užívány pravidelně, vždy ve stejný den týdne, nejlépe po hlavním jídle. První dávka by měla být užita alespoň jeden týden před příjezdem do endemické oblasti a dále jednou týdně. Zkušenost s podáváním Lariamu dětem mladším než 3 měsíce nebo vážícím méně než 5 kg je omezená. Proto nelze doporučit Lariam k profylaxi u malých dětí mladších než 3 měsíce nebo vážících méně než 5 kg. Dávkování u dětí vychází z doporučeného dávkování pro dospělé (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Po vycestování z malarické oblasti je třeba užít ještě čtyři další dávky v týdenních intervalech. Nežádoucí účinky se nejčastěji objeví po první nebo druhé dávce. Profylaxi je tedy vhodné zahájit 2-3 týdny před odjezdem. Totéž platí v případě, že cestovatel souběžně užívá další léky. Toto opatření slouží k ujištění, že kombinace léků bude dobře snášena (viz bod 4.5 Interakce s jinými líéčivými přípravky a jiné formy interakce). Speciální instrukce k dávkování: U osob cestujících do rizikových oblastí, u nichž nemohla být zahájena profylaktická léčba jeden týden před odjezdem, je třeba podat nárazovou dávku. Tato nárazová dávka sestává u osob s tělesnou hmotností nad 45 kg ze tří běžných týdenních dávek užívaných 3 po sobě jdoucí dny, dále se pokračuje ve standardním týdenním dávkování: 1. den 1.dávka 2. den 2.dávka 3. den 3.dávka dále standardní týdenní dávka Užití nárazové dávky může být spojeno s vyšší incidencí nežádoucích účinků. V určitých případech, např. užívá-li pacient některé další léky, může být žádoucí zahájit profylaxi 2-3 dny před odjezdem, aby se zjistilo, zda je kombinace léků pacientem dobře tolerována (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 3/12

4 Z důvodu snížení rizika onemocnění malárií i po opuštění endemické oblasti musí profylaktické užívání Lariamu pokračovat po další 4 týdny, aby byly zajištěny plazmatické hladiny léku dostatečné k potlačení infekce, pokud by došlo k uvolnění merozoitů z jater. Pokud dojde k selhání profylaktické léčby Lariamem, lékař by měl pečlivě zvážit, které antimalarikum zvolí pro další terapii. Užití halofantrinu - viz body 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 4.5 Interakce s jinými léčivými přírpavky a jiné formy interakce. Pohotovostní léčba Lariam může být předepsán také jako tzv. pohotovostní léčba v případech podezření na malárii, kdy není dostupná lékařská péče v průběhu 24 hodin od prvních příznaků nemoci. Léčba má být zahájena dávkou 15 mg/kg; pro pacienty vážící více než 45 kg to znamená celkem 3 tablety. Pokud zůstává lékařská péče nedostupná během 24 hodin a neobjevují se žádné závažné nežádoucí účinky, je třeba užít další 2 tablety z celkové léčebné dávky za 6-8 hodin (u pacientů vážících více než 45 kg). Pacienti vážící více než 60 kg by měli užít další dávku za 6-8 hodin po druhé dávce (viz výše doporučené dávkování). Pacienti by měli být poučeni o nutnosti vyhledat co nejdříve lékařskou péči, a to i při pocitu plného uzdravení, aby mohla být diagnóza malárie potvrzena nebo vyvrácena. 4.3 Kontraindikace Užití Lariamu je kontraindikováno u pacientů se známou hypersenzitivitou na meflochin nebo příbuzné látky (např. chinin nebo chinidin) a u pacientů s hypersenzitivitou na pomocné látky obsažené v přípravku. K profylaktické terapii či pohotovostní léčbě Lariam nesmí být předepisován pacientům s aktivní depresí nebo závažnými psychickými poruchami nebo křečovými stavy v anamnéze. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Tak jako u většiny léčiv nelze vyloučit možnost vzniku reakcí z přecitlivělosti s projevy od mírné kožní reakce až po anafylaktickou reakci. Lariam může zvyšovat riziko vzniku křečových stavů u pacientů s epilepsií. Pacientům trpícím epilepsií lze proto podávat Lariam pouze pro vlastní léčbu (nikoliv profylakticky ani pro pohotovostní léčbu), a to jen v případech, kdy nelze užít bezpečnější lék (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). U pacientů s poškozenou funkcí jater může docházet k pomalejší eliminaci meflochinu a tím ke zvýšení plazmatických hladin léku a vyššímu riziku nežádoucích účinků. Z důvodu možného rizika prodloužení QTc intervalu, které může být fatální, nesmí být halofantrin užíván během profylaktického nebo léčebného podávání Lariamu pro malárii nebo během 15 týdnů po poslední dávce Lariamu (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti - Eliminace). Díky zvýšeným plazmatickým koncentracím a eliminačnímu poločasu meflochinu, které vznikají po společném užití Lariamu s ketokonazolem a také, je-li ketokonazol užíván během profylaktického nebo léčebného podávání Lariamu k léčbě malárie anebo během 15 týdnů po poslední dávce Lariamu, může být také očekáváno riziko prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce a bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti - Eliminace). Nejsou k dispozici údaje o důsledcích podání meflochinu po předchozím podávání halofantrinu. U pacientů s poruchami srdečního rytmu či vodivosti je nutné podávat Lariam s opatrností. U chemoprofylaxe je bezpečnostní profil meflochinu charakterizován převahou neuropsychiatrických nežádoucích účinků. Pokud se v době profylaktického užívání Lariamu objeví psychické změny jako stavy akutní úzkosti, depresivní stavy, neklid nebo zmatenost, je třeba léčbu přerušit a zahájit jinou alternativní léčbu. Vzhledem k dlouhému poločasu meflochinu se mohou nežádoucí účinky na přípravek Lariam objevit nebo přetrvávat až několik týdnů po přerušení užívání léku. U malého počtu pacientů bylo hlášeno, že závratě nebo vertigo a porucha rovnováhy mohou přetrvávat měsíce po přerušení užívání léku. 4/12

5 V návaznosti na ukončení terapie smíšené malárie vyvolané kmenem Plasmodium falciparum a Plasmodium vivax je doporučena následná profylaktická terapie deriváty 8-aminochinolinu, např. primachin) z důvodu eliminace jaterních forem Plasmodium vivax a zabránění relapsu onemocnění. U P. falciparum se objevují geografické vzorce lékové rezistence a výběr léku, kterému je dávána při profylaxi malárie přednost, se může lišit na různých místech. Rezistence P. falciparum na meflochin byla hlášena především v oblastech lékové multirezistence v jihovýchodní Asii. V některých oblastech byla pozorována zkřížená rezistence mezi meflochinem a halofantrinem a zkřížená rezistence mezi meflochinem a chinidinem. Pro další informace o vzorci geografické rezistence je nezbytné konzultovat příslušné národní centrum. Během léčby přípravkem Lariam byly hlášeny případy agranulocytózy a aplastické anémie (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podávání meflochinu a ostatních příbuzných látek (např. chininu, chinidinu a chlorochinu) není přípustné, protože může vést ke vzniku EKG změn a může zvyšovat riziko vzniku křečových stavů (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Klinické případy těžké malárie je možné léčit zpočátku nitrožilně podávaným chininem po dobu nejméně 2 až 3 dnů a poté je možné přejít na Lariam. Závažným nežádoucím účinkům je povětšinou možné předejít podáním Lariamu až za 12 či více hodin po poslední dávce chininu. Existují důkazy, že užití halofantrinu během současné profylaxe či léčby malárie Lariamem nebo během 15 týdnů po užití poslední dávky Lariamu vede k signifikantnímu prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Díky zvýšeným plazmatickým koncentracím a zvýšenému eliminačnímu poločasu meflochinu, které vznikají po společném užití Lariamu s ketokonazolem a také, je-li ketokonazol užíván během profylaktického nebo léčebného podávání Lariamu k léčbě malárie anebo během 15 týdnů po poslední dávce Lariamu, může být také očekáváno riziko prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce a bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti - Eliminace). Klinicky významné prodloužení QTc intervalu nebylo pozorováno při podávání samotného meflochinu. Přesto, že se jedná zatím o jediné klinicky významné interakce tohoto druhu, lze teoreticky předpokládat podobné interakce i s ostatními léky ovlivňujícími vedení srdečního vzruchu (např. antiarytmika, beta-blokátory, blokátory vápníkových kanálů, antihistaminika, tricyklická antidepresiva a fenothiaziny). Zatím nejsou dostupné žádné informace, které by jasně stanovovaly, zda má současné užití meflochinu a výše uvedených léčiv vliv na srdeční funkci. U pacientů léčených antiepileptiky (např. kyselina valproová, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) může současné podávání meflochinu způsobit snížení plazmatických hladin antiepileptik a tím zvýšit riziko vzniku křečových stavů. V některých případech může být proto nutná úprava dávky antiepileptik. Jestliže je Lariam podáván současně s perorální živou protityfovou vakcínou, nemůže být vyloučeno oslabení imunizačního účinku. Vakcinace živou oslabenou vakcínou by měla být ukončena nejméně 3 dny před podáním první dávky meflochinu. Žádné další lékové interakce nejsou známé. Nicméně účinky profylaktického podání Lariamu na pacienty, kteří užívají další léky (především diabetici a pacienti užívající antikoagulancia), by měly být známy před odjezdem do endemické oblasti. Jiné možné interakce: Meflochin neinhibuje ani neindukuje enzymatický systém cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by byl ovlivněn metabolismus léků podávaných současně s meflochinem. Nicméně inhibitory izoenzymu CYP3A4 mohou modifikovat farmakokinetiku či metabolismus 5/12

6 meflochinu a tím vést ke zvýšení jeho plazmatických koncentrací a možnému riziku nežádoucích účinků. Proto je třeba meflochin užívat s opatrností, je-li podáván souběžně s CYP3A4 inhibitory. Podobně induktory izoenzymu CYP3A4 mohou modifikovat farmakokinetiku/metabolismus meflochinu, což povede ke snížení plazmatických koncentrací meflochinu. Inhibitory CYP3A4 Farmakokinetická studie na zdravých dobrovolnících ukazuje, že současné podávání s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, zvýšilo plazmatické koncentrace a eliminační poločas meflochinu. Induktory CYP3A4 Dlouhodobé užívání rifampicinu, účinného induktoru CYP3A4, snížilo plazmatické koncentrace a eliminační poločas meflochinu. Substráty a inhibitory P-glykoproteinu In vitro bylo prokázáno, že meflochin je substrátem a inhibitorem P-glykoproteinu. Nicméně se také mohou vyskytnout lékové interakce s léky, které jsou substráty nebo mění expresi tohoto přenašeče. Dosud není znám klinický význam těchto interakcí. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství V dávkách 5-20x vyšších, než jsou doporučené terapeutické dávky pro člověka, byl prokázán teratogenní účinek meflochinu u myší a potkanů a embryotoxický účinek u králíků. Nicméně klinické zkušenosti s meflochinem ve druhém a třetím trimestru neprokázaly žádný embryotoxický nebo teratogenní účinek. Klinické zkušenosti s meflochinem v prvním trimestru u lidí nejsou dostatečné. Podávání meflochinu během 1. trimestru těhotenství může však být doporučeno pouze tehdy, jestliže předpokládaný prospěch léčby převáží možné riziko pro plod. Ženy ve fertilním věku užívající profylakticky meflochin by měly být poučeny o nutnosti vhodné antikoncepce v průběhu léčby a další 3 měsíce po skončení léčby. Pokud by však přesto došlo k neplánovanému otěhotnění, profylaktická léčba Lariamem není považována za indikaci k ukončení těhotenství. Při užívání meflochinu v průběhu těhotenství je třeba postupovat podle platných národních a mezinárodních pokynů. Kojení Meflochin je vylučován do mateřského mléka a tudíž kojící matky by během léčby Lariamem neměly kojit. Dosud nebyly popsány žádné nežádoucí účinky u kojenců, jejichž matky užívaly Lariam. Při užívání meflochinu u kojících žen je třeba postupovat podle platných národních a mezinárodních pokynů. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek může nežádoucím způsobem ovlivnit činnosti vyžadující zvýšenou pozornost a přesnou motorickou koordinaci (řízení motorových vozidel, obsluha strojů apod.) především v důsledku možných nežádoucích účinků, jako jsou závratě, poruchy rovnováhy a neuropsychické změny. Proto schopnost řídit motorová vozidla, pilotovat letadla, obsluhovat stroje, potápět se na otevřeném moři nebo pracovat ve výškách může být při léčbě Lariamem ovlivněna ještě tři týdny po jejím ukončení. 6/12

7 Především piloti letadel by neměli, pokud létají, Lariam užívat. U malého počtu pacientů bylo hlášeno, že závrať nebo vertigo a porucha rovnováhy mohou přetrvávat měsíce po přerušení užívání léku (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které se objevují při podání terapeutických dávek pro léčbu akutního onemocnění, jsou těžko odlišitelné od příznaků vlastního onemocnění. Nejčastější nežádoucí účinky při profylaktickém podávání Lariamu, jako jsou pocit nevolnosti, zvracení a závratě, bývají mírné a s pokračující léčbou většinou ustupují, a to i navzdory zvyšujícím se plazmatickým hladinám léku. U chemoprofylaxe je bezpečnostní profil meflochinu charakterizován převahou neuropsychiatrických nežádoucích účinků (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Přehledné shrnutí publikované v roce 2009 poukázalo na dvojitě zaslepenou, randomizovanou studii zahrnující 976 pacientů (483 pacientů léčených meflochinem, 493 pacientů léčených atovachonem/proguanilem), kde se neuropsychiatrické nežádoucí účinky související s léčbou objevily u 139/483 (28,8 %) pacientů léčených meflochinonem v porovnání se 69/493 (14 %) pacienty léčenými atovachon-proguanilem (Tabulka 1 a 2). V žádné ze skupin se neobjevily žádné další závažné nežádoucí účinky přisuzované studijnímu léku. Tabulka 1 Nežádoucí účinky přisuzované studijnímu léku* MFQ: N=483 ATVP: N=493 Nežádoucí účinek Počet (%) Počet (%) Jakýkoli nežádoucí 204 (42,2) 149 (30,2) účinek Jakýkoli neuropsychiatrický 139 (28,8) 69 (14) nežádoucí účinek Zvláštní nebo živé sny 66 (13,7) 33 (6,7) Nespavost 65 (13,5) 15 (3) Závratě nebo vertigo 43 (8,9) 11 (2,2) Poruchy zraku 16 (3,3) 8 (1,6) Úzkost 18 (3,7) 3 (0,6) Deprese 17 (3,5) 3 (0,6) Jakýkoli gastrointestinální 94 (19,5) 77 (15,6) nežádoucí účinek Průjem 34 (7) 37 (7,5) Nauzea 40 (8,3) 15 (3) Bolest břicha 23 (4,8) 26 (5,3) Vředy v ústech 17 (3,5) 29 (5,9) Zvracení 9 (1,9) 7 (1,4) Bolest hlavy 32 (6,6) 19 (3,9) Svědění 15 (3,1) 12 (2,4) * Průměrná délka trvání léčby ± SD byla 28 ± 8 dnů u atovachon-proguanilu a 53 ± 16 dnů u meflochinu. 7/12

8 Tabulka 2 Léčbu limitující nežádoucí účinky přisuzované studijnímu léku* MFQ: N=483 ATVP: N=493 Nežádoucí účinek Počet (%) Počet (%) Jakýkoli nežádoucí účinek 24 (5) 6 (1,2) limitující léčbu Jakýkoli neuropsychiatrický 19 (3,9) 3 (0,6) nežádoucí účinek Nespavost 12 (2,5) 2 (0,4) Úzkost 9 (1,9) 1 (0,2) Zvláštní nebo živé sny 7 (1,4) 1 (0,2) Závratě nebo vertigo 7 (1,4) 1 (0,2) Deprese 3 (0,6) 0 (0) Poruchy zraku 3 (0,6) 0 (0) Poruchy koncentrace 3 (0,6) 0 (0) Další 4 (0,8) 0 (0) Jakýkoli gastrointestinální 7 (1,4) 1 (0,2) nežádoucí účinek Bolest hlavy 6 (1,2) 1 (0,2) Další 6 (1,2) 2 (0,4) * Průměrná délka trvání léčby ± SD byla 28 ± 8 dnů u atovachon-proguanilu a 53 ± 16 dnů u meflochinu. Studie in vivo a in vitro neprokázaly hemolýzu spojenou s deficitem G-6-PD (glukózo-6-fosfátdehydrogenázy). Vyšetření: Přechodné zvýšení sérových transamináz, leukopenie nebo leukocytóza, trombocytopenie. Poruchy metabolismu a výživy: Méně často hlášeným nežádoucím účinkem je anorexie. Psychiatrické poruchy: Nejčastěji hlášené jsou poruchy spánku (nespavost, abnormální sny). Méně časté jsou agitovanost, neklid, úzkost, deprese, výkyvy nálady, panické ataky, stavy zmatenosti, halucinace, agresivita, psychotické či paranoidní reakce. Vzácně byly hlášeny sebevražedné myšlenky, ale nebyl prokázán vztah k podávání léku. Poruchy nervového systému: Nejčastěji hlášenými jsou závratě, poruchy rovnováhy, bolest hlavy a ospalost. Méně časté jsou synkopy, křeče, zhoršení paměti, senzorické a motorické neuropatie (zahrnující parestezii, třes a ataxii). Byly hlášeny ojedinělé případy encefalopatie. Vedle výše uvedeného byly hlášeny ojedinělé případy rozvoje syndromu Guillain-Barré v časové návaznosti na podání Lariamu, příčinná souvislost mezí tímto syndromem a podáním Lariamu však nebyla prokázána. Poruchy oka: Méně často hlášené jsou poruchy zraku. Poruchy ucha a labyrintu: Nejčastěji hlášené je vertigo. Méně časté jsou vestibulární poruchy zahrnující tinnitus a poruchy sluchu. 8/12

9 Srdeční poruchy: Méně často hlášené jsou tachykardie, palpitace, bradykardie, nepravidelnosti srdečního rytmu, extrasystoly a jiné přechodné poruchy vedení srdečního vzruchu. Byly hlášeny ojedinělé případy A-V blokády. Cévní poruchy: Méně často hlášené jsou oběhové poruchy (hypotenze, hypertenze, zrudnutí). Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Méně často hlášená je dyspnoe. Velmi vzácně byly hlášeny případy pneumonitidy možné alergické etiologie. Gastrointestinální poruchy: Nejčastěji hlášené jsou nauzea, zvracení, průjem a bolesti břicha. Méně častá je dyspepsie. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Méně často hlášené jsou vyrážka, exantém, erytém, kopřivka, pruritus, alopecie, hyperhidróza. Byly hlášeny ojedinělé případy erythema multiforme a Stevens- Johnsonova syndromu. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Méně často hlášené jsou svalová slabost, svalové křeče, myalgie, artralgie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Méně často hlášené jsou otoky, bolest na hrudi, astenie, malátnost, únava, třesavka, pyrexie. Poruchy jater a žlučových cest: V souvislosti s lékem byly hlášeny jaterní poruchy od asymptomatických přechodných elevací transamináz až po jaterní selhání. Poruchy krve a lymfatického systému: Agranulocytóza, aplastická anémie. 4.9 Předávkování Symptomy a příznaky Při předávkování meflochinem dochází k vystupňování výše uvedených nežádoucích účinků (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Léčba Při předávkování přípravkem Lariam by pacienti měli podstoupit symptomatickou a podpůrnou léčbu. Není žádné specifické antidotum. Nutné je též monitorování srdeční funkce (pokud možno pomocí EKG) a sledování neuropsychického stavu po dobu nejméně 24 hodin. V případě vzniku kardiovaskulárních či jiných poruch je nutné zavedení symptomatické a intenzivní podpůrné léčby. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiparazitika, metanolchinoliny ATC kód: P01BC02 9/12

10 Mechanismus účinku Meflochin působí na krevní nepohlavní formy (schizonty) malarických plasmodií: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae a Plasmodium ovale. Meflochin působí též na malarická plasmodia rezistentní na ostatní antimalarika, jako je chlorochin, proguanil, pyrimenthamin a kombinace pyrimethaminu se sulfonamidy. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie/studie účinnosti: V randomizované, dvojitě zaslepené studii dostávali neimunní cestovatelé, kteří navštívili oblast s endemickým výskytem malárie, jako profylaxi malárie meflochin (483 subjektů) a atovachonproguanil (493 subjektů). Účinnost chemoprofylaxe byla hodnocena jako sekundární cílový parametr. Průměrné trvání cesty bylo přibližně 2,5 týdne a 79 % subjektů cestovalo do Afriky subjektů bylo původně randomizováno k dostávání meflochinu (n=505) nebo atovachon-proguanilu (n=508). Třicet sedm subjektů ukončilo léčbu z různých důvodů. Z 976 subjektů, které dostaly více než 1 dávku studijního léku, 966 (99 %) dokončilo klinickou studii a 963 dokončilo i 60denní období následného sledování a jsou u nich zaznamenány údaje týkající se účinnosti. Ačkoli u 10 subjektů (5 v každém studijním rameni) byly prokázány protilátky proti cirkumsporozoitům, u nikoho z nich se malárie neprojevila (minimální účinnost meflochinu a atovachon-proguanilu byla 100 %). Celkově v této studii nebyl zaznamenán žádný případ potvrzené malárie (maximální účinnost meflochinu a atovachon-proguanilu byla 100 %). Výsledky naznačují, že meflochin a atovachon-proguanil jsou v profylaxi malárie u neimunních cestovatelů podobně účinné (viz Tabulka 3). Tabulka 3 Odhady minimální a maximální účinnosti u profylaxe malárie Subjekty, které dostaly Různé Atovachon-proguanil Meflochin Subjekty, u kterých jsou k dispozici údaje týkající se účinnosti za 60 dnů, počet Subjekty, u kterých se objevily protilátky 5 5 proti cirkumsporozoitům, počet Subjekty s potvrzenou malárií, počet 0 0 Minimální účinnost, % (95% Cl) a 100 (48-100) 100 (48-100) Maximální účinnost, % (95% Cl) b 100 (99-100) 100 (99-100) a Minimální účinnost = 100 x [1 (počet subjektů s potvrzenou malárií/počet subjektů s protilátkami proti circumsporozoitům)] b Maximální účinnost = 100 x [1 (počet subjektů s potvrzenou malárií/počet subjektů s údaji o účinnosti za 60 dnů)] 5.2 Farmakokinetické vlastnosti a) charakteristika léčivé látky Meflochin je mohutně metabolizován v játrech pomocí cytochromu P450. Studie in vitro a in vivo silně naznačují, že CYP3A4 je hlavní příslušná izoforma. Absorpce Absolutní biologická dostupnost meflochinu po perorálním podání nebyla stanovena, neboť není vyvinuta intravenózní forma přípravku. Biologická dostupnost tablet byla 85% ve srovnání s perorálním roztokem. Užití Lariamu současně s potravou výrazně zvyšuje rychlost a rozsah absorpce a vede až ke 40 % zvýšení biologické dostupnosti. Maximální plazmatické koncentrace po podání jednotlivé dávky je dosaženo za 6-24 hodin (v průměru za 17 hodin). Maximální plazmatická koncentrace v µg/l je přibližně ekvivalentní dávce v mg (např. jednotlivá dávka 1000 mg vyvolá maximální plazmatickou koncentraci 1000 µg/l). Při dávkování 250 mg 1x týdně je dosaženo maximální ustálené plazmatické koncentrace µg/l za 7-10 týdnů. 10/12

11 Distribuce v organismu U zdravých dospělých jedinců činí distribuční objem přibližně 20 l/kg, což je známkou rozsáhlé tkáňové distribuce. Meflochin se kumuluje v napadených erytrocytech, koncentrace v erytrocytech je téměř 2x vyšší než v plazmě. Meflochin se váže z 98 % na plazmatické bílkoviny. Minimální supresivní plazmatická koncentrace meflochinu byla v klinických studiích stanovena přibližně na 600 µg/l. Meflochin proniká placentou. Vylučování do mateřského mléka je minimální (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). Biotransformace Při studiích biotransformace meflochinu po podání u člověka byly popsány 2 metabolity meflochinu. Hlavní metabolit, 2,8 bistrifluoromethyl-4-chinolin karboxylová kyselina, je neúčinný na Plasmodium falciparum. Ve studiích na zdravých dobrovolnících se tento metabolit objevil v plazmě za 2-4 hodiny po podání jednotlivé dávky. Maximální plazmatické koncentrace metabolitů, která byla asi o 50 % vyšší než plazmatická koncentrace meflochinu, bylo dosaženo za 2 týdny. Dále plazmatické koncentrace meflochinu a hlavního metabolitu klesaly srovnatelnou rychlostí. Plocha pod křivkou plazmatických hladin (AUC) hlavního metabolitu byla 3-5x větší než AUC meflochinu. Druhý metabolit, alkohol, byl přítomen jen v nepatrném množství. Eliminace z organismu Průměrný eliminační poločas, určovaný v mnoha studiích se zdravými dospělými jedinci, se pohyboval v rozmezí 2-4 týdnů, v průměru 3 týdny. Celková clearance, která je především hepatální, činí 30 ml/min. Meflochin je vylučován především žlučí a stolicí. Močí bylo vyloučeno přibližně 9 % nezměněného meflochinu a 4 % jeho hlavního metabolitu. Koncentrace dalších metabolitů v moči byly neměřitelné. Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích U dětí a starých lidí nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky meflochinu. Dávkování u dětí je proto odvozeno z doporučovaného dávkování u dospělých. Žádné farmakokinetické studie nebyly prováděny u pacientů s renální insuficiencí, neboť jen nepatrné množství účinné látky je vylučováno renálně. Meflochin a jeho metabolity nejsou odstranitelné z těla dialýzou. U dialyzovaných osob není nutná žádná úprava dávkování k dosažení stejných plazmatických hladin jako u zdravých osob. Gravidita nemá žádný vliv na farmakokinetiku meflochinu. Farmakokinetické odchylky, které byly pozorovány u různých etnických skupin, nemají pro praxi žádný větší význam. V průběhu dlouhodobé profylaktické léčby zůstává eliminační poločas meflochinu nezměněn. b) charakteristika po podání u pacientů Absorpce meflochinu může být inkompletní u vážně nemocných pacientů (např. u pacientů s mozkovou formou malárie). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Poloxamer, mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, krospovidon, amonium-kalcium-alginát, mastek, magnesium-stearát 11/12

12 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení Al blistr, krabička Velikost balení: 8 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche s.r.o. Dukelských hrdinů Praha 7 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 25/1052/94-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /12