SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Imukin injekční roztok 2 x 10 6 IU (0,1 mg) SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Imukin obsahuje 2 x 10 6 IU (0,1 mg) interferonum gamma-1b biosyntheticum v jedné lahvičce. Interferon gama-1b je produkován v expresním systému E. coli. Pomocné látky viz bod 6.1. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok Čirý, bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Imukin se používá ke snížení frekvence závažných infekčních komplikací u pacientů s chronickou granulomatózní chorobou (CGD) (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). 4.2 Dávkování a způsob podání Imukin je určen k subkutánnímu podání. Doporučená dávka 0,05 mg/m 2 je určena pro léčbu pacientů s CGD s tělesným povrchem větším než 0,5 m 2 ; pro pacienty s tělesným povrchem rovnajícím se 0,5 m 2, nebo menším, je určena dávka 1,5 μg/kg. Skutečně podávaný objem je nutno před aplikací zkontrolovat. Injekce jsou určeny k subkutánní aplikaci, přednostně večer x týdně (např. pondělí, středa, pátek). Nejvhodnější místo pro vpich je oblast levého a pravého deltového svalu a přední část stehna. Imukin může být podáván lékařem, zdravotní sestrou, rodinným příslušníkem či samotným pacientem, pokud je s podáváním subkutánních injekcí obeznámen. Ačkoliv optimální dávka přípravku Imukin není dosud známa, vyšší dávky nejsou doporučeny. Bezpečnost a účinnost pro Imukin podávaný v dávkách vyšších či nižších než doporučená dávka 0,05 mg/m 2 nebyla zatím stanovena. Pokud se objeví závažné nežádoucí účinky, dávka by měla být upravena (snížena o 50 %), nebo by měla být léčba přerušena, dokud nežádoucí účinek neustoupí. 4. Kontraindikace Imukin je kontraindikován u pacientů s rozvojem akutní hypersenzitivity k interferonu gama-1b nebo při známé hypersenzitivitě k interferonu gama-1b nebo k příbuzným interferonům či kterékoli pomocné látce obsažené v přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Použití Imukinu nevylučuje potřebu jiného dalšího antimikrobiálního pokrytí, které by si mohlo vyžádat zvládnutí CGD. V pivotní studii klinické účinnosti převážná většina pacientů užívala profylaktickou antimikrobiální terapii (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). V časných klinických studiích bylo pozorováno, že při dávkách 0,25 mg/m 2 a vyšších za den může dojít u pacientů s předchozí srdeční chorobou k akutní, spontánně ustupující exacerbaci jejich srdečního onemocnění. Žádné přímé kardiotoxické účinky však nebyly zjištěny. Zvýšená pozornost je třeba při léčbě pacientů se známým záchvatovitým onemocněním a/nebo u pacientů s postiženou funkcí centrálního nervového systému. Pacienti se závažným postižením funkce jater nebo s těžkou ledvinovou nedostatečností by měli být léčeni se zvýšenou opatrností, protože při opakovaném podávání existuje možnost kumulace interferonu gama-1b v organismu. 1/5

2 Během léčby přípravkem Imukin bylo pozorováno zvýšení hodnot AST a/nebo ALT (až 25krát). Incidence se zdá být vyšší u pacientů mladších 1 roku ve srovnání se staršími dětmi, u nichž došlo ke zvýšení hladin enzymů u 6 z 10 léčených. V jednom případě k tomu došlo již 7 dní po zahájení léčby. Léčba přípravkem Imukin byla přerušena u všech těchto 6 pacientů a u 4 pacientů v ní následně bylo pokračováno se sníženou dávkou. Hodnoty jaterních transamináz se vrátily k výchozím hodnotám u všech pacientů a s výjimkou jednoho pacienta nedošlo k jejich opětovnému zvýšení. Je třeba opatrnosti zvláště u pacientů s jaterní nedostatečností. Během léčby přípravkem Imukin byla pozorována reverzibilní neutropenie a trombocytopenie, které mohou být závažné a závislé na dávce. Je třeba opatrnosti při podávání přípravku Imukin pacientům s myelosupresí. Je nutné vyhnout se současnému podávání interferonu gama-1b s jinými přípravky heterologních sérových proteinů či imunologickými přípravky (např. vakcínami) vzhledem k riziku neočekávané zesílené imunitní odpovědi. Mezi běžná vyšetření, která jsou zapotřebí před zahájením léčby pacientů s CGD a v jejím průběhu ve vhodných intervalech, patří následující vyšetření - hematologické, včetně celkového krevního obrazu, diferenciálního počtu leukocytů a počtu krevních destiček; biochemické krevní testy včetně funkčních testů ledvin a jater; rozbor moči. Interferon gama-1b je exogenní protein, jehož podávání může vést v průběhu léčby k výskytu protilátek. Při podávání přípravku Imukin pacientům s CGD v doporučených dávkách nebyla doposud pozorována spojitost s významným rizikem indukce protilátek neutralizujících interferon gama-1b. Na základě dostupných informací nemůže být vyloučeno, že při vysokých hladinách interferonu gama-1b může být poškozena fertilita mužů a žen. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Imukin nesnižuje účinnost antibiotik a glukokortikoidů u pacientů s CGD. Lékové interakce přípravku Imukin jsou podobné těm, jež jsou pozorovány u jiných interferonů ve studiích se zvířaty. Teoreticky mohou přípravky s hepatotoxickým a/nebo nefrotoxickým účinkem ovlivňovat clearance přípravku Imukin. Dále není znám účinek protizánětlivých přípravků, NSA, theofylinu, imunosupresiv a cytostatik na akutní buněčnou reakci vyvolanou přípravkem Imukin a jeho terapeutické účinky u pacientů s CGD, kterým jsou současně a dlouhodobě podávány tyto skupiny léků. Imukin může potenciálně prodlužovat poločasy současně podávaných léků, které jsou metabolizovány systémem cytochrom P-450. Současné podávání léků s neurotoxickým účinkem (včetně účinku na centrální nervový systém), s účinkem hematotoxickým, myelosupresivním či kardiotoxickým může v těchto oblastech toxicitu interferonů zvýšit. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Data o použití interferonu gama-1b během těhotenství nejsou k dispozici. Vyšší hladiny endogenního interferonu gama byly nalezeny u žen s opakujícím se potrácením v prvním trimestru ve srovnání s ženami s normálním těhotenstvím. Není žádný důkaz o klinické relevanci pro Imukin. Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Imukin nesmí být používán během těhotenství kromě vitálních indikací. Kojení Není známo, zda je interferon gama-1b vylučován do mateřského mléka. Kvůli nedostatku údajů o vlivu na novorozence není kojení doporučeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Imukin podávaný subkutánně i v doporučených dávkách (0,05 mg/m 2 ) má vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Tento účinek může být zvýšen požitím alkoholu. 4.8 Nežádoucí účinky a) Všeobecný popis 2/5

3 Klinická a laboratorní toxicita spojená s opakovaným podáváním přípravku Imukin je závislá na dávce a dávkovacím schématu. Mezi nejběžnější nežádoucí účinky patří příznaky podobné chřipce jako horečka, bolesti hlavy, zimnice, bolesti svalů a únava. b) Tabulka nežádoucích účinků Třídy orgánových systémů - terminologie MedDRA Poruchy krve a lymfatického systému Neutropenie (viz bod 4.4) Trombocytopenie (viz bod 4.4) Frekvence výskytu 1 Psychiatrické poruchy Zmatenost Vzácné 2 Poruchy nervového systému Bolest hlavy Gastrointestinální poruchy Nauzea Zvracení Poruchy kůže a podkoží Vyrážka Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Myalgie Artralgie Systémový lupus erythematodes Vzácné 2 Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Horečka Zimnice Bolestivost v místě vpichu Únava Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Autoimunitní odpověď Vzácné 2 Zvýšení AST (viz bod 4.4) Zvýšení ALT (viz bod 4.4) 1 velmi časté >1/10; časté >1/100, < 1/10; vzácné > 1/10 000, < 1/1000 dle frekvence výskytu. 2 Bylo spočteno, že se tyto příhody vyskytují s frekvencí nižší než 1/1000, proto jsou systematicky klasifikovány jako vzácné. Protože jsou k dispozici omezená data, frekvence výskytu nemohly být přiřazeny. c) Informace charakterizující individuálně závažné a/nebo často se vyskytující nežádoucí reakce Závažnost příznaků podobných chřipce se může v průběhu léčby snižovat. Některé z těchto příznaků mohou být minimalizovány podáváním léku v době před usnutím. Ke zlepšení těchto účinků může být použit acetaminofen (paracetamol). U některých pacientů bylo zaznamenáno zvracení, nauzea, artralgie nebo bolestivost v místě vpichu. /5

4 U některých pacientů byly po aplikaci injekce zaznamenány přechodné kožní reakce, např. dermatitida, makulopapulózní exantém, pustulózní a vesikulózní erupce, erytém v místě vpichu, ale jen vzácně bylo nutné přerušení léčby. U některých pacientů léčených interferonem gama-1b byla zaznamenána zvýšená produkce autoprotilátek, včetně rozvoje systémového lupus erythematodes. Ojedinělé případy zmatenosti, které se mohou objevit v souvislosti s podáváním přípravku Imukin, byly zaznamenány u některých pacientů s jinými onemocněními, zahrnujícími CNS, než CGD. 4.9 Předávkování Imukin byl ve vyšších dávkách (> 0,1 mg/m 2 ) podáván pacientům s pokročilou malignitou, a to intravenózně či intramuskulárně. Byly pozorovány nežádoucí účinky týkající se centrálního nervového systému, včetně snížení úrovně mentálních schopností, poruch chůze a závratí, a to zejména u pacientů, kteří dostávali dávky vyšší než 0,1 mg/m 2 /den. Tyto abnormality byly reverzibilní během několika dní po snížení dávky či přerušení léčby. Byly také pozorovány poruchy krevního obrazu, jako je reverzibilní neutropenie a trombocytopenie, stejně jako prudké zvýšení hodnot jaterních testů a triglyceridů. Jak bylo zjištěno v časných fázích klinického hodnocení, mohou pacienti s již dříve existujícím onemocněním srdce zaznamenat akutní spontánně ustupující exacerbaci jejich srdečního onemocnění, a to při podávání dávek 0,25 mg/m 2 /den nebo vyšších. Nicméně přímý kardiotoxický účinek prokázán nebyl. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, cytokiny a imunomodulátory ATC kód: L0AB0 Interferony jsou skupinou funkčně příbuzných bílkovin, které jsou syntetizovány v eukaryotické buňce při odpovědi na virovou infekci nebo řadu přirozených či umělých stimulů. Skutečný mechanismus účinku interferonu gama-1b při léčbě CGD není znám. Zjištění související s produkcí superoxidového aniontu zůstávají jednoznačná. Nicméně se předpokládá, že interferon gama-1b zvyšuje cytotoxicitu makrofágů zesílením masivní tvorby toxických kyslíkových metabolitů, které vedou k rozpadu intracelulárních mikroorganismů. Zvyšuje též expresi HLA-DR na makrofázích a expresi Fc receptoru, což vede ke zvýšení na protilátkách závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity. V klinických studiích kontrolovaných placebem u 128 pacientů s CGD přípravek Imukin snižoval frekvenci výskytu závažných infekcí během 12 měsíců o 77% ve srovnání s 0% u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (p=0,0006). Převážné většině těchto pacientů byly současně podávány antimikrobiální léky. Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Imukin u 7 pacientů s CGD mladších než roky byly shromážděny ze 4 nekontrolovaných postmarketingových studií a 2 sekvenčních kontrolních studií. Poměr závažných infekcí u jednoho pacienta za rok v této nekontrolované skupině byl podobný poměru pozorovanému ve skupinách léčených přípravkem Imukin v kontrolovaných studiích. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Imukin je po intravenózním podání rychle odstraňován, při podání intramuskulárním nebo subkutánním je však absorbován efektivně a pomalu. Při subkutánním podávání doporučené dávky 0,05 mg/m 2 byl průměrný eliminační poločas 4,9 hodiny, průměrná doba setrvání (residence time) byla 2,5 hodiny. Čas potřebný k dosažení maximální plazmatické koncentrace se pohyboval od 4 do 14 hodin, průměrně byl 8 hodin. Interferon gama-1b nebyl v moči po podání dávky 0,1 mg/m 2 intramuskulárně či subkutánně zdravým mužským dobrovolníkům zjištěn. 5. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ačkoliv je interpretace předklinických údajů složitá vzhledem k druhovému omezení, nevykazují předklinické údaje pro člověka žádné zvláštní riziko. Tato zjištění jsou založena 4/5

5 na studiích akutní toxicity, studiích toxicity při opakovaném podávání, mutagenity, lokální snášenlivosti a citlivosti pokožky. Zvýšený výskyt abortů byl pozorován u primátů, jimž byla podávána dávka mnohonásobně převyšující doporučenou terapeutickou dávku pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol, hexahydrát natrium-sukcinátu, polysorbát 20, kyselina jantarová, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, Imukin nesmí být podáván ve směsi s jinými léčivými přípravky. 6. Doba použitelnosti roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2-8 C (v chladničce). Chraňte před mrazem. Imukin je určen pro jednorázové použití. Přípravek neobsahuje konzervační látky. Po otevření lahvičky proto musí být obsah okamžitě spotřebován. Nespotřebovaný zbytek přípravku musí být znehodnocen. 6.5 Druh obalu a velikost balení Skleněné sterilní lahvičky o obsahu ml (typ I borokřemičité sklo), uzavřené sterilní šedou gumovou zátkou a kovovým uzávěrem, krabička. Velikost balení: 6 lahviček à 0,5 ml v 1 krabičce. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) S lahvičkami obsahujícími přípravek Imukin nesmí být prudce třepáno. Parenterálně podávané přípravky musí být před aplikací vizuálně zkontrolovány pro vyloučení pevných částeček a změn zabarvení. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 59/87/95-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /5