Kombinace antihypertenziv kdy kterou vybrat?

Transkript

1 ročník 26 číslo 2/2016 kardioblok Kombinace antihypertenziv kdy kterou vybrat? Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. II. interní klinika LF MU a Mezinárodní centrum klinického výzkumu FN u sv. Anny v Brně Souhrn Souček M. Kombinace antihypertenziv kdy kterou vybrat? Remedia 2016; 26: V léčbě hypertenze nemáme v posledních letech žádnou novou skupinu léčiv a monoterapií se nám daří dosáhnout cílových hodnot pouze u 30 % léčené populace. Hlavní příčinou neúspěšné normalizace hodnot krevního tlaku je nedostatečné využívání kombinační léčby, především fixními kombinacemi, a na druhé straně nedostatečná compliance pacientů. V předkládaném článku jsou uvedeny dvojkombinace a trojkombinace antihypertenziv se zaměřením na jejich použití za určitých situací a se snahou udržet metabolickou neutralitu, snížit výskyt nežádoucích účinků a zlepšit compliance pacientů. Klíčová slova: antihypertenziva fixní kombinace dvojkombinace trojkombinace compliance metabolická neutralita. Přehledy, názory, diskuse Summary Soucek M. Antihypertensive combinations which one to choose and when? Remedia 2016; 26: No new group of antihypertensives was developed in the past years and target blood pressure values are being reached with monotherapy in 30% of population only. The major reasons for ineffective treatment of hypertension are an insufficient use of combined therapy, especially with fixed dose combinations, and poor patient compliance. This article deals with combinations of two or three antihypertensives, special attention being paid to their use in specific situations and to the strive for metabolic neutrality of treatment, lowering of adverse effect rate, and patient compliance improvement. Key words: antihypertensives fixed dose combination dual combination therapy triple combination therapy compliance metabolic neutrality. Úvod Hypertenze představuje závažný zdravotnický problém s prevalencí % u dospělé populace [1]. Vzhledem ke zvyšující se prevalenci nadměrné hmotnosti a obezity, jakož i vzhledem ke stárnutí populace hypertoniků lze očekávat další zvyšování incidence hypertenze [2]. Bohužel jako nejčastěji se vyskytující kardiovaskulární onemocnění je hypertenze léčebnými postupy stále nedostatečně kontrolována. Ke špatné kontrole hypertenze přispívá více faktorů, zejména nedostatečná compliance a nedostatečné využívání možností kombinační léčby, především fixních kombinací. V současné době máme při zahájení antihypertenzní léčby k dispozici pět základních skupin antihypertenziv diuretika, beta blokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), blokátory receptorů AT 1 pro angiotensin II (blokátory AT 1, sartany) a blokátory kalciových kanálů. K dosažení účinné kontroly hypertenze je ovšem třeba až u 70 % pacientů podávat dva a více druhů antihypertenziv. V rozsáhlé metaanalýze 42 klinických studií bylo prokázáno, že zdvojnásobení dávky léčiva užitého v monoterapii je až pětkrát méně účinné a vede častěji k výskytu nežádoucích účinků než přidání dalšího léku z jiné skupiny [3]. Vychází to ze složité a ještě málo poznané patofyziologie krevního tlaku a z odlišné cesty působení jednotlivých tříd antihypertenziv. Podle doporučení České společnosti pro hypertenzi lze zahájit léčbu kombinací léčiv u pacientů s krevním tlakem 160 mm Hg/100 mm Hg [4]. V léčbě můžeme používat jak volné, tak fixní kombinace antihypertenziv. Vzhledem k tomu, že compliance pacientů je nízká, je výhodnější používat fixní kombinace. Výhody fixní kombinace K rozvoji hypertenze přispívá zvýšený objem krve v oběhu, hyperaktivita sympatiku, zvýšená periferní cévní rezistence a abnormální aktivita systému renin angiotensin aldosteron (RAAS). U většiny hypertoniků přispívají k vysokému krevnímu tlaku kumulativní účinky řady faktorů a výsledkem je, že se krevní tlak obtížně ovlivňuje a až 70 % hypertoniků potřebuje kombinační léčbu [5]. Včasné užití kombinační léčby hypertenze přináší potřebnou kontrolu krevního tlaku a snížení výskytu kardiovaskulárních příhod [6]. Léčiva ideální do kombinace proto pocházejí z různých lékových skupin, mají podobnou dobu účinku s obvyklým dávkováním jedenkrát denně a nepůsobí pouze aditivně, ale i synergicky vzájemně se potencují. Příkladem je použití kombinace diuretika, jež snižuje intravaskulární volum a aktivuje renin angiotensin aldosteronovou (RAA) osu, a inhibitoru ACE nebo blokátoru AT 1, které ji naopak tlumí. Podobně u blokátorů kalciových kanálů, které zvyšují reninovou aktivitu, je logickou kombinací blokátor RAAS. Od fixní kombinace léčiv očekáváme v prvé řadě snížení počtu užitých tablet, což prokazatelně zvyšuje adherenci pacienta k léčbě, a to až o 25 % [7]. Kombinace léčiv přináší i další výhody, jako je menší výskyt nežádoucích účinků jednotlivých léčiv, např. deplece kalia při podávání diuretik nebo snížení výskytu otoků při léčbě amlodipinem. Velká populační studie s nově léčenými pacienty prokázala dokonce významné snížení kardiovaskulárního rizika při započetí léčby kombinací antihypertenziv ve srovnání s léčbou dvěma samostatnými přípravky, a to o 11 % [8]. Případnou nevýhodou může občas být obtížnější titrace dávek, proto jsou na trhu vítány kombinace s různými variantami síly jednotlivých složek. Nejnovější doporučené postupy Evropské společnosti pro hypertenzi/evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu hypertenze z roku 2013 zdůraznily rychlejší odpověď většiny pacientů na kombinační léčbu, vyšší pravděpodobnost dosažení cílových hodnot krevního tlaku u pacientů s vyšším stupněm hypertenze a lepší adherenci k léčbě [9]. Volná a fixní kombinace blokátoru RAAS a diuretika Kombinace blokátoru RAAS a diuretika je velmi účinná a její použití je podepřeno několika velkými klinickými studiemi. Léčiva působí synergicky, blokátory RAAS mírní metabolické změny a brání aktivaci osy RAA navozené diuretikem [10]. Z léčby mají největší přínos zvláště starší pacienti, pacienti s izolovanou systolickou hypertenzí a pacienti se srdečním selháním (tab. 1). Fixních kombinací blokátoru RAAS s diuretikem je na trhu dostatek a jejich využití významně zvyšuje adherenci a compliance pacientů s antihypertenzní léčbou. V rámci fixních kombinací můžeme zvolit dosud hojně využívaný hydrochlorothiazid nebo novější a metabolicky neutrální indapamid. Většina nabízených fixních kombinací obsahuje jako diuretikum hydrochlorothiazid, Kombinace antihypertenziv kdy kterou vybrat? 109

2 ročník 26 číslo 2/2016 kardioblok Přehledy, názory, diskuse Tab. 1 Využití dvojkombinace inhibitor ACE/blokátor AT 1 + sulfonamidové nethiazidové/ thiazidové diuretikum Hypertenze starších osob, izolovaná systolická hypertenze Stav po CMP (indapamid) Hypertenze s hypertrofií levé komory srdeční Hypertenze u DM 2. typu a nefropatie (indapamid při glomerulární filtraci > 0,5 ml/s/1,73 m 2 ) Inhibitor ACE inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu; blokátor AT 1 blokátor receptorů AT 1 pro angiotensin II; CMP cévní mozková příhoda; DM diabetes mellitus Tab. 2 Využití dvojkombinace inhibitor ACE/blokátor AT 1 + BKK Hypertenze s vysokým kardiovaskulárním rizikem spojená s manifestní aterosklerózou nefropatií metabolickým syndromem diabetes mellitus Inhibitor ACE inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu; blokátor AT 1 blokátor receptorů AT 1 pro angiotensin II; BKK blokátor kalciových kanálů který byl však v nedávných metaanalýzách podroben kritice z pohledu nepříznivého metabolického účinku na koncentraci lipidů a na inzulinovou rezistenci. Kombinace s hydrochlorothiazidem, zvláště ve vyšší dávce, bychom neměli používat u pacientů s lačnou hyperglykemií, u pacientů s poruchou glukózové tolerance a s diabetes mellitus a u pacientů s hyperurikemií. Nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu jsou závislé na dávce, je proto třeba přednostně volit nižší denní dávku (12,5 mg), která se při respektování kontraindikací jeví jako účinná a bezpečná. V roce 2011 byla publikována zajímavá metaanalýza studií hodnotících účinnost hydrochlorothiazidu na hodnoty krevního tlaku pomocí ambulantního 24hodinového měření. Výsledky metaanalýzy byly poměrně překvapivé, neboť u pacientů léčených hydrochlorothiazidem v denní dávce 12,5 25 mg bylo dosaženo snížení systolického a diastolického krevního tlaku v průměru pouze o 6,5 mm Hg/4,5 mm Hg což bylo ve srovnání s ostatními antihypertenzivy (inhibitory ACE, blokátory AT 1, beta blokátory, blokátory kalciových kanálů) výrazně méně [11]. K dispozici jsou také fixní kombinace blokátoru AT 1 a hydrochlorothiazidu pro případ, že pacient netoleruje inhibitor ACE. Indapamid, sulfonamidové nethiazidové diuretikum, je dostupný ve fixní kombinaci s inhibitorem ACE perindoprilem v dávce 1,25 mg a 2,5 mg, je tedy možné ho s výhodou v rámci fixní kombinace titrovat do maximální dávky 2,5 mg. Kromě dlouhodobého saluretického účinku má indapamid také účinek vazodilatační. Antihypertenzní účinek indapamidu trvá po dobu 24 hodin, neovlivňuje lipidový ani sacharidový metabolismus, a to dokonce ani u pacientů s diabetem, kde podávání perindoprilu a indapamidu v kombinaci vedlo ke snížení výskytu mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací, ke snížení rizika vzniku koronárních a renálních příhod a ke snížení kardiovaskulární i celkové mortality (studie ADVANCE) [12]. U této kombinace bylo také prokázáno významné snížení rizika vzniku jak primárních, tak sekundárních cévních mozkových příhod (studie PROGRESS) [13]. Kombinace se osvědčila také z hlediska snížení rizika vzniku fatálních mozkových příhod a úmrtí ze všech příčin u pacientů vyššího věku (studie HYVET) [14]. Studie HYVET ukázala, že u nemocných starších 80 let byl při léčbě založené na indapamidu (s inhibitorem ACE jako lékem druhé volby) ve srovnání s placebem zaznamenán významně nižší výskyt srdečního selhání a nižší celková mortalita. Volná a fixní kombinace blokátoru RAAS a blokátoru kalciových kanálů Nejvíce upřednostňovanou kombinací je současné podávání inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů dihydropyridinového typu. Kombinace inhibitoru ACE nebo blokátorů AT 1 a blokátoru kalciových kanálů je metabolicky neutrální, a je tedy vhodná i pro pacienty s diabetes mellitus, s manifestní aterosklerózou, s dyslipidemií a s metabolickým syndromem. Studie ASCOT BPLA prokázala lepší účinek kombinace amlodipinu s perindoprilem či samotného amlodipinu a významně nižší riziko vzniku diabetu ve srovnání s kombinací thiazidového diuretika a atenololu [15]. Publikované analýzy poukazují i na snížení individuální variability krevního tlaku mezi jednotlivými kontrolami ve větvi léčené kombinací amlodipinu a perindoprilu a na následné snížení rizika vzniku cévních mozkových příhod [16]. Ve studii ACOMPLISH byla fixní kombinace benazeprilu a amlodipinu až o 20 % účinnější ve snížení počtu kardiovaskulárních příhod než kombinace benazeprilu s hydrochlorothiazidem [17]. Ověřené jsou i další kombinace inhibitorů ACE a blokátorů kalciových kanálů. U kombinace blokátoru AT 1 s blokátorem kalciových kanálů nemáme data z prospektivní studie, ale předpokládá se stejný účinek. Blokátory AT 1 se využívají ve stejných indikacích jako inhibitory ACE s výhodou nižšího výskytu nežádoucích účinků a zlepšené dlouhodobé adherence k léčbě kombinací telmisartan/amlodipin (studie ONTARGET) [18]. Dvojkombinace inhibitor ACE/blokátor kalciových kanálů nebo blokátor AT 1 /blokátor kalciových kanálů jsou nejčastěji využívanou kombinační léčbou především u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Pro prokázanou renoprotektivitu ji volíme u pacientů s nefropatií, pro vazodilatační působení obou složek je výhodná pro pacienty s endoteliální dysfunkcí a s rozvinutou aterosklerózou a dále pro pacienty se zvýšenou periferní cévní rezistencí (tab. 2). Kombinaci trandolaprilu s verapamilem můžeme s výhodou použít u hypertenzních pacientů s potřebou zpomalení převodu atrioventrikulárním (AV) uzlem při síňových tachyarytmiích, např. při fibrilaci síní. Blokátor kalciových kanálů bývá ve vyšších dávkách v klinické praxi hůře snášen, při léčbě se mohou vyskytovat perimaleolární otoky, zarudnutí obličeje a bolesti hlavy. Při podávání ve fixní kombinaci je lépe tolerován a při synergickém působení obou složek často stačí používat nižší dávky. Volná kombinace inhibitoru ACE/blokátoru AT 1 a beta blokátoru Kombinace inhibitoru ACE/blokátoru AT 1 a beta blokátoru je v léčbě hypertoniků využívána, pokud tito pacienti trpí chronickou ischemickou chorobou srdeční, chronickým srdečním selháním. Používáni jsou tito zástupci ze skupiny beta blokátorů: metoprolol ZOK (zero order kinetics, léková forma s modifikovaným uvolňováním), bisoprolol, carvedilol, nebivolol. Kombinace inhibitoru ACE a blokátoru AT 1 Podávání kombinace inhibitoru ACE a blokátoru AT 1 nevede k dalšímu významnému snížení krevního tlaku a neprokázal se ani pozitivní vliv na kardiovaskulární riziko a na snížení výskytu renálních příhod. Naopak bylo odhaleno zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků, jako je hyperkalemie a zvýšení hodnot kreatininu, proto tato kombinační léčba již není doporučována (studie ONTARGET) [18]. Volná a fixní kombinace blokátoru kalciových kanálů a beta blokátoru Nedávno proběhla diskuse o postavení beta blokátorů v léčbě hypertenze. Beta blokátory jsou účinná antihypertenziva, pravděpodobně účinnější v prevenci náhlé smrti a vzniku srdečního selhání, ale nižší účinnost prokazují u diabetiků, v prevenci vzniku nového diabetu a v navození regrese hypertrofie levé komory srdeční. Národní institut pro zdraví a klinickou odbornost (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) zařadil beta blokátory až jako lék čtvrté volby [19]. Bohužel atenolol ověřovaný ve studiích zaměřených na snižování hypertenze zvýšil celkovou mortalitu, podobné výsledky byly zaznamenány i v oblasti kardiovaskulární mortality a podávání atenololu vedlo k vyššímu výskytu cévních mozkových příhod (CMP) [20]. Vyšší výskyt CMP se prokázal 110 Kombinace antihypertenziv kdy kterou vybrat?

3 bisoprolol + amlodipin bisoprolol + amlodipin SÍLA DVOJÍHO ÚCINKU 1 Fixní kombinace bisoprololu (betablokátor) a amlodipinu (BKK) 1 Možné titrace: 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg 1 Léčba hypertenze 1 Umožňuje zvýšení antihypertenzního a antianginózního účinku doplňkovým vazoselektivním účinkem amlodipinu a kardioselektivním účinkem bisoprololu 1 Zkrácená informace o přípravku: Bigital 5 mg/5 mg; Bigital 5 mg/10 mg; Bigital 10 mg/5 mg; Bigital 10 mg/10 mg, tablety Složení: Jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras/amlodipinum: 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg. Indikace: Léčba hypertenze jako substituční léčba u pacientů náležitě léčených jednotlivými přípravky podávanými souběžně ve stejných dávkách jako v kombinovaném přípravku, ale ve formě samostatných tablet. Dávkování: Doporučená denní dávka je jedna tableta dané síly. Bigital se užívá ráno, s jídlem nebo bez jídla, nekouše se. Bezpečnost a účinnost přípravku Bigital u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Kontraindikace: Těžká hypotenze, šok (včetně kardiogenního šoku), obstrukce výtokového traktu levé komory, hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu, akutní srdeční selhání nebo během epizody srdečního selhání vyžadující intravenózní inotropní terapii, atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně (bez kardiostimulátoru), sick sinus syndrom, sinoatriální blokáda, bradykardie před zahájením léčby, hypotenze, těžké bronchiální astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc, těžké formy periferního arteriálního okluzívního onemocnění nebo Raynaudův syndrom, neléčený feochromocytom, metabolická acidóza, hypersenzitivita na amlodipin, deriváty dihydropyridinu, bisoprolol a/nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena. Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit amlodipinem s opatrností. Eliminační poločas amlodipinu je prodloužen u pacientů s poruchou funkce jater; proto by měl být u těchto pacientů amlodipin podáván s opatrností. U starších pacientů je třeba dávku amlodipinu zvyšovat s opatrností. Zejména v případě pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční nesmí být ukončení léčby bisoprololem provedeno náhle, pokud to není jasně indikováno, protože by mohlo dojít k dočasnému zhoršení srdeční choroby. Bisoprolol by měl být podáván se zvláštní opatrností pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris spojenou se srdečním selháním. Užívání přípravku Bigital během těhotenství se nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné. Interakce: Při současném užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací amlodipinu v klinicky významném rozsahu. Současné užívání induktorů CYP3A4 může vést k nižší plazmatické koncentraci amlodipinu. Účinek amlodipinu zesiluje účinky jiných antihypertenziv. U pacientů léčených amlodipinem se nedoporučuje užívání vyšších dávek simvastatinu než 20 mg denně, kombinace může vést ke zvýšení plazmatické hladiny simvastatinu. Nedoporučuje se kombinace bisoprololu s antagonisty kalcia typu verapamilu a v menší míře typu diltiazemu; a s centrálně působícími antihypertenzivy. Zvláštní opatrnost je nutná u kombinace bisoprololu s antagonisty kalcia dihydropyridinového typu, antiarytmiky třídy I a III, parasympatomimetiky, s přípravky s obsahem lokálního beta-blokátoru, s inzulínem a perorálními antidiabetiky, s anestetiky, s digitálisovými glykosidy, s NSAID, s beta-sympatomimetiky, se sympatomimetiky aktivující beta i alfa-adrenergní receptory, s antihypertenzivy a s jinými léčivými přípravky, které mohou snížit krevní tlak. Nežádoucí účinky: Časté: bolesti hlavy, závratě, ospalost, palpitace, zrudnutí, nevolnost, bolesti břicha, otoky (zejména kotníků), únava, pocit chladu a necitlivosti v končetinách, gastrointestinální potíže. Doba použitelnosti: 5 let. Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení: 28, 30, 56 nebo 90 tablet v OPA/Al/PVC//Al blistru a papírové krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: EGIS Pharmaceuticals PLC, Budapešť, Maďarsko. Registrační čísla: Bigital 5 mg/5 mg: 41/342/14-C; Bigital 5 mg/10 mg: 41/344/14-C; Bigital 10 mg/5 mg: 41/343/14-C; Bigital 10 mg/10 mg: 41/345/14 C. Datum první registrace: Datum revize textu: Pouze na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku se, prosím, seznamte s podrobnými informacemi v platném Souhrnu údajů o přípravku nebo na adrese fi rmy EGIS Praha spol. s.r.o. Literatura: 1. SPC Přípravku Bigital. EGIS Praha, spol. s r. o., Ovocný trh 1096 / 8, Praha 1 Tel.: , fax: ,

4 Přehledy, názory, diskuse kardioblok i u starších hypertoniků ve srovnání s mladšími. Velká metaanalýza prokázala rovnost beta blokátorů s ostatními antihypertenzivy a uzavřela, že nejdůležitější pro prevenci CMP je snížení krevního tlaku [21]. Kombinace blokátoru kalciových kanálů a beta blokátoru výrazně snižuje tep, a je proto vhodná pro pacienty s vysokou tepovou frekvencí. Těžištěm použití beta blokátorů v současné době v kombinační léčbě je zejména léčba pacientů s manifestní ischemickou chorobou srdeční a/nebo s chronickým srdečním selháním (metoprolol ZOK, bisoprolol, carvedilol, nebivolol), případně s významnou dysfunkcí levé komory srdeční. Beta blokátory si nejsou všechny rovny a některé bohužel přispívají k výskytu nežádoucích metabolických účinků (zvýšení glykemie a koncentrace lipidů). Lze použít carvedilol, nebivolol, bisoprolol. Kombinaci blokátoru kalciových kanálů a beta blokátoru můžeme dále využít u pacientů s rezistentní hypertenzí léčenou multikombinací s velkým množstvím podávaných tablet. Volná kombinace blokátoru kalciových kanálů a diuretika Blokátory kalciových kanálů a diuretika představují lékové skupiny s příbuznými vlastnostmi, takže jejich aditivní antihypertenzní účinek nebyl prokázán, ale tato kombinace byla úspěšně použita v několika velkých studiích, např. ve studii COPE [22]. V současné době je registrována pouze kombinace amlodipinu 10 mg a indapamidu 2,5 mg. Volná a fixní kombinace beta blokátoru a diuretika V současné době jsou na trhu k dispozici dvě kombinace beta blokátoru s diuretikem. Tato léčba je zvláště kvůli kombinaci hydrochlorothiazidu s beta blokátorem nižší generace problematická, protože je provázena zvýšeným rizikem vzniku nežádoucích metabolických účinků a může být příčinou poruchy metabolismu lipidů a inzulinové senzitivity, například při kombinaci atenololu s thiazidy. Podle současných doporučení není vhodná zvláště pro léčbu pacientů s metabolickým syndromem, se zvýšenou lačnou glykemií a s poruchou tolerance glukózy. Přesto existuje nezanedbatelná populace pacientů, kteří mají z dlouhodobého podávání beta blokátoru prospěch např. pacienti po infarktu myokardu, pacienti s ischemickou chorobou srdeční a pacienti s potřebou regulace převodu AV uzlem při arytmiích v kombinaci s rezistentní hypertenzí. V zájmu zvýšení adherence této populace k léčbě bychom jistě uvítali racionální dvojkombinaci metabolicky neutrálního beta blokátoru třetí generace a vhodného diuretika. Fixní kombinace nebivololu a hydrochlorothiazidu je již u nás registrována, nicméně zatím je na trhu nedostupná. V klinických studiích byla prokázána její dobrá účinnost a neutrální metabolické působení [7,23]. Volná a fixní kombinace thiazidového diuretika a kalium šetřícího diuretika Kombinace dvou diuretik s kalium šetřícím a s kalium deplečním účinkem je výhodná u pacientů s tendencí k elektrolytové dysbalanci a u pacientů s arytmiemi. Nevýhodou je často příliš vysoká dávka hydrochlorothiazidu ve fixních kombinacích a následné negativní ovlivnění tolerance glukózy. Volné a fixní trojkombinace Z předchozího textu vyplynulo, že kombinace dvou antihypertenziv z různých lékových skupin snižuje krevní tlak účinněji než zdvojnásobení dávky jediného léčiva [24]. I přes výhody dvojkombinace oproti monoterapii stále ještě nedokáží ani dvojkombinace antihypertenziv upravit krevní tlak u více než poloviny z celkového počtu hypertoniků [25]. Výhody trojkombinace zhodnotila studie ADVANCE CCB. Tato studie přináší výsledky porovnání účinků randomizovaného podávání kombinace perindoprilu a indapamidu podskupinám nemocných definovaných užíváním blokátorů kalciových kanálů při vstupním vyšetření. Konkrétně bylo hodnoceno ovlivnění závažných kardiovaskulárních příhod, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a celkové mortality [26]. Aktivní léčba představovaná kombinací perindopril/indapamid s užíváním blokátoru kalciových kanálů při vstupním vyšetření snížila relativní riziko úmrtí o 28 % oproti snížení o 5 % u nemocných bez léčby blokátory kalciových kanálů a snížení relativního rizika úmrtí o 14 % v celé populaci. Podobně i snížení relativního rizika vzniku závažných kardiovaskulárních příhod dosáhlo hodnoty 12 % u osob užívajících blokátor kalciových kanálů oproti snížení Systolický krevní tlak (mm Hg) 200 p < 0, Celková populace n = stupeň n = ročník 26 číslo 2/2016 o 6 % u osob neužívajících tento blokátor při zařazení do studie, i když rozdíl nebyl statisticky významný. Ve studii ADVANCE CCB nebyla provedena podrobnější analýza podávaných blokátorů kalciových kanálů, a proto jsou velmi zajímavé výsledky nedávné studie PIANIST [27]. V této studii byla hodnocena antihypertenzní účinnost konkrétní trojkombinace perindopril/indapamid plus amlodipin u rizikových hypertoniků. Do otevřené observační studie PIANIST bylo zařazeno celkem nemocných s vysokým nebo s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a s hypertenzí, kteří nebyli dostatečně kontrolováni navzdory stávající antihypertenzní léčbě. Nemocní byli převedeni na léčbu kombinací s fixní dávkou perindoprilu 10 mg/indapamidu 2,5 mg při současném podávání amlodipinu. Cílových hodnot krevního tlaku bylo dosaženo u 72 % nemocných, u 81 % dříve léčených inhibitorem ACE s hydrochlorothiazidem a u 91 % nemocných léčených blokátorem AT 1 s hydrochlorothiazidem. Významného poklesu systolického i diastolického krevního tlaku bylo dosaženo u všech nemocných bez ohledu na tíži hypertenze. Téměř současně byly publikovány výsledky studie PAINT, která hodnotila účinnost trojkombinační léčby perindoprilem, amlodipinem a indapamidem SR (slowly-released, forma s prodlouženým uvolňováním) u nemocných s nekontrolovanou hypertenzí po předchozí antihypertenzní léčbě [28]. Jednalo se také o čtyři měsíce trvající multicentrickou, prospektivní, observační studii s otevřeným uspořádáním, do níž byli zařazeni nemocní, kteří přešli z předchozí antihypertenzní terapie na léčbu trojkombinací perindopril/amlodipin/indapamid. Průměrný p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0, stupeň n = stupeň n = 655 Vstupní Po prvním měsíci léčby Po čtyřech měsících léčby Graf 1 Změny mezi vstupní hodnotou krevního tlaku naměřenou v ordinaci a hodnotou po čtyřech měsících léčby podle závažnosti hypertenze (studie PAINT); podle [28] Páll, et al., Kombinace antihypertenziv kdy kterou vybrat?

5 NOVINKA 60 a 90 tobolek v balení Účinné snížení TK 2 a lepší compliance pacientů 3 Fixní kombinace ramiprilu (ACE-I) a amlodipinu (BKK) 1 Možné titrace 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg 1 Malá (60 tobolek) i velká (90 tobolek) balení 1 Zkrácená informace o přípravku: Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg; Egiramlon 5 mg/5 mg; Egiramlon 5 mg/10 mg; Egiramlon 10 mg/5 mg; Egiramlon 10 mg/10 mg, tvrdé tobolky Složení: jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum/amlodipinum: 2,5 mg/2,5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg; 10 mg/5 mg; 10 mg/10 mg. Indikace: Léčba hypertenze jako substituční léčba u dospělých pacientů dostatečně léčených jednotlivými přípravky podávanými souběžně ve stejných dávkách jako v kombinovaném přípravku, ale ve formě samostatných tablet. Dávkování: Doporučená dávka je jedna tobolka dané síly denně. Užívání přípravku Egiramlon u dětí a mladistvých do 18 let se nedoporučuje. Egiramlon by se měl užívat jednou denně ve stejnou denní dobu, s jídlem nebo bez něj. Nesmí se kousat ani drtit. Nesmí se užívat s grapefruitovou šťávou. Kontraindikace: přecitlivělost na amlodipin, deriváty dihydropyridinu, ramipril, ACE inhibitory a/nebo na kteroukoli pomocnou látku; angioedém v anamnéze; extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem; signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza nebo renální arteriální stenóza v jediné funkční ledvině; druhý a třetí trimestr těhotenství; hypotenze; hemodynamická nestabilita; šok; obstrukce výtokového traktu levé komory. Současné užívání přípravku Egiramlon s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin. Zvláštní upozornění: Nedoporučuje se duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu. Léčba by neměla být zahajována v průběhu těhotenství. Po zjištění těhotenství by měla být léčba ihned ukončena. U pacientů s výrazně aktivovaným RAAS existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin. Před zahájením léčby a po dobu léčby musí být sledována funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. V případě výskytu angioedému musí být léčba ukončena. Při užívání ACE inhibitorů se objevuje kašel, který vymizí po přerušení léčby. Pacienty se srdečním selháním a starší pacienty je třeba léčit s opatrností. Interakce: Soli draslíku, heparin, draslík šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, antihypertenziva a jiné látky snižující krevní tlak, vasopresorická sympatomimetika, alopunnol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek, soli lithia, antidiabetika včetně inzulinu, NSAID a ASA, inhibitory a induktory CYP3A4 a grapefruitová šťáva. Nežádoucí účinky: Časté: zvýšená hladina draslíku v krvi, bolesti hlavy, závratě, ospalost, palpitace, hypotenze, snížený ortostatický krevní tlak, synkopa, nával horka, neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dušnost, gastrointestinální zánět, zažívací obtíže, břišní diskomfort, dyspepsie, změna činnosti střev (včetně průjmu a zácpy), nauzea, zvracení, bolesti břicha, vyrážka, hlavně makulopapulární, svalové křeče, bolest svalů, bolest na hrudi, únava, slabost, otoky, poruchy vidění (včetně diplopie). Balení: 2,5 mg/2,5 mg: 28, 30, 56, 60 nebo 90 tvrdých tobolek. 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg: 28, 30, 56, 60, 90 nebo 100 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Držitel rozhodnutí o registraci: EGIS Pharmaceuticals PLC, Budapešť, Maďarsko. Registrační čísla: Egiramlon 2,5 mg/2,5 mg: 58/837/11-C; Egiramlon 5 mg/5 mg: 58/838/11-C; Egiramlon 5 mg/10 mg: 58/839/11-C; Egiramlon 10 mg/5 mg: 58/840/11-C; Egiramlon 10 mg/10 mg: 58/841/11-C. Datum první registrace: Datum revize textu: Pouze na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku se, prosím, seznamte s podrobnými informacemi v platném Souhrnu údajů o přípravku nebo na adrese firmy EGIS Praha spol. s r.o. Literatura: 1. SPC Přípravku Egiramlon. 2. Miranda RD, Mion D, Rocha JC, et al An 18-Week, Prospective, Randomized, Double-Blind, Multicenter Study of Amlodi-pine/Ramipril Combination Versus Amlodipine Monotherapy in the Treatment of Hypertension: The Assessment of Combination Therapy of Amlodipine/Ramipril (ATAR) Study. Clinical Therapeutics, 30: Dickson M, Plauschinat CA. Compliance with Antihypertensive Therapy in the Elderly: A Comparison of Fixed-Dose Combination Amlodipine/Benazepril versus Component-Based Free-Combination Therapy. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1): Filipovský J, Widimský J jr, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze verze Doporučení České společnosti pro hypertenzi. EGIS Praha, spol. s r. o., Ovocný trh 1096 / 8, Praha 1 Tel.: , fax: ,

6 kardioblok ročník 26 číslo 2/2016 Přehledy, názory, diskuse vstupní krevní tlak naměřený v ordinaci lékaře byl 158,1 mm Hg ± 13,0 mm Hg/92,6 mm Hg ± 8,8 mm Hg. Po čtyřech měsících se hodnoty krevního tlaku snížily o 26,7 mm Hg ± 13,3 mm Hg/12,9 mm Hg ± 9,4 mm Hg, p < 0,001 (graf 1). U 62 nemocných bylo provedeno ambulantní monitorování krevního tlaku. U těchto nemocných se významně snížily hodnoty 24hodinového systolického i diastolického tlaku (graf 2). Většina nemocných (74 %, resp. 80 %) dosáhla cílových hodnot ambulantního měření krevního tlaku. Studie PIANIST a PAINT prokázaly účinnost trojkombinace perindopril arginin/indapamid/amlodipin v léčbě velké populace hypertoniků s vysokým a s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem, u nichž nebylo předchozí léčbou dosaženo cílových hodnot krevního tlaku. Tyto studie také potvrdily metabolickou neutralitu této trojkombinace, a dokonce i snížení koncentrace celkového cholesterolu, LDL (low density lipoprotein, lipoproteiny o nízké hustotě) cholesterolu, triglyceridů i pokles glykemie [27]. Trojkombinace antihypertenziv mohou zároveň snížit závažnost a incidenci nežádoucích příhod. Závažnost lze minimalizovat kombinováním antihypertenziv s navzájem se doplňujícími mechanismy účinku [29]. Je prokázáno, že inhibitory ACE v kombinaci s blokátory kalciových kanálů snižují incidenci tvorby otoků souvisejících s podáváním blokátorů kalciových kanálů a také incidenci vzniku hypokalemie spojené s podáváním diuretik. Nízkou incidenci příhod lze v této studii připisovat uvedeným Krevní tlak (mm Hg) specifickým mechanismům účinku inhibitorů ACE a dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů a také metabolické neutralitě indapamidu SR [30] Výchozí stav Systolický krevní tlak Čas (hodiny) Závěr Léčba hypertenze monoterapií je úspěšná pouze u % léčených hypertoniků. Téměř dvacet let nemáme k dispozici žádnou novou třídu antihypertenziv, proto k dosažení cílových hodnot využíváme kombinace antihypertenziv, a to především fixních kombinací, s ohledem na zlepšení compliance pacientů. Nejčastějšími kombinacemi v klinické praxi jsou blokátory RAAS s diuretiky a blokátory RAAS s blokátory kalciových kanálů. Kombinací antihypertenziv můžeme také dosáhnout metabolické neutrality a zároveň snížit závažnost a incidenci nežádoucích účinků Po čtyřech měsících léčby Diastolický krevní tlak Graf 2 Změny průměrných hodnot systolického a diastolického krevního tlaku před převedením a po převedení na léčbu trojkombinací perindopril arginin/amlodipin/indapamid v podskupině pacientů s ambulantním monitorováním krevního tlaku, n = 62, (studie PAINT); podle [28] Páll, et al., Literatura [1] Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: [2] Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28: [3] Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta analysis on participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: [4] Filipovský J, Widimský J jr., Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze verze Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2012; 3: [5] Frank J. Managing hypertension using combination therapy. Am Fam Physician 2008; 77: [6] Egan BM, Bandyopadhyay D, Shaftman SR, et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension 2012; 59: [7] Kociánová E, Václavík J, Táborský M. Fixní kombinace v léčbě hypertenze přehled současných možností. Kardiologie výběr článků 2014; [8] Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al. Fixed dose combinations improve medication compliance: a meta analysis. Am J Med 2007; 120: [9] Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34: [10] Corrao G, Nicotra F, Parodi A, et al. Cardiovascular protection by initial and subsequent combination of antihypertensive drugs in daily life practise. Hypertension 2011; 58: [11] Messerli FH, Makani H, Benjo A, et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring: a meta analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57: [12] Patel A, ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the AD VANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: [13] PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril based blood pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001; 358: [14] Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. For the HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358: [15] Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: [16] Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Prognostic significance of visit to visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet 2010; 375: [17] Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high risk patients. N Engl J Med 2008; 359: [18] The ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: [19] UK National Institute for hypertension in adults in primary care NICE guidelines (CG127). Dostupné na [20] Khan N, McAlister FA. Re examining the efficacy of beta blockers for the treatment of hypertension: a meta analysis. CMAJ 2006; 174: [21] Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Turnbull F, Neal B, Ninomiya T, et al. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta analysis of randomised trials. BMJ 2008; 336: [22] Matzuzaki M, Ogihara T, Umemoto S, et al. Combination Therapy of Hypertension to Prevent Cardio 114 Kombinace antihypertenziv kdy kterou vybrat?

7 Originál v praktickém 120 tbl balení 1 denně 2 indikace: hypertenze, stabilní ICHS BEZ doplatku Zkrácená informace o přípravku PRESTANCE : Složení*: Tablety Prestance 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg obsahují 5 mg perindopril argininu (per)/5 mg amlodipinu (amlo), 5 mg per/10 mg amlo, 10 mg per/5 mg amlo; 10 mg per/10 mg amlo. Jako pomocnou látku obsahuje laktózu. Indikace*: Substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze a/nebo k léčbě stabilní ischemické choroby srdeční u pacientů, kteří jsou již kontrolováni perindoprilem a amlodipinem, podávaným současně v téže dávce. Dávkování a způsob podání*: Jedna tableta denně v jedné dávce, ráno před jídlem. Prestance není vhodná pro iniciální léčbu. Je-li nutná změna dávkování, může být dávka přípravku upravena nebo lze zvážit individuální titraci s kombinací obou látek samostatně. Pacienti s renálním poškozením a starší pacienti: časté monitorování kreatininu a draslíku. Přípravek není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min. Pacienti s jaterním poškozením: individuální titrace volnou kombinací amlodipinu a perindoprilu. Pediatrická populace: použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. Kontraindikace*: Hypersenzitivita na perindopril nebo na jiné inhibitory ACE, na amlodipin nebo na dihydropyridonové deriváty, nebo na kteroukoli pomocnou látku, anamnéza angioedému související s předchozí terapií inhibitory ACE, dědičný nebo idiopatický angioedém, 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body Upozornění*, Těhotenství a kojení* ), současné užívání přípravku Prestance s přípravky obsahující aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m²)** (viz body Interakce* a Farmakodynamické vlastnosti), závažná hypotenze, šok včetně kardiogenního šoku, obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty), hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu. Upozornění*: Zvláštní upozornění: Hypersenzitivita/angioedém/intestinální angioedém: vysadit a zahájit monitorování až do úplného vymizení symptomů. Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Anafylaktická reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácná, u pacientů s předchozími život ohrožujícími anafylaktickými reakcemi, dočasně vysadit léčbu před vyšetřeními. Anafylaktické reakce během desenzibilizace: dočasně vysadit léčbu před vyšetřeními. Tyto reakce se znovu objevily po náhodném opětovném vystavení. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie: extrémní opatrnost u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, s imunosupresivní léčbou, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se nedoporučuje. Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.** Těhotenství: zastavit léčbu. V případě nutnosti zahájit alternativní léčbu. Opatření pro použití: Hypotenze: u pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze sledovat krevní tlak, renální funkce a hladinu draslíku (se sníženým objemem nebo se závažnou renin-dependentní hypertenzí) nebo s ischemickou chorobou srdeční nebo s cerebrovaskulárním onemocněním. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, jakmile krevní tlak stoupl po zvýšení objemu. Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie: podávat s opatrností. Pacienti se srdečním selháním: podávat s opatrností. Renální poškození: monitorování draslíku a kreatininu; individuální titrace dávky jednotlivých složek přípravku, pokud Clcr < 60 ml/min). U pacientů se stenózou renální artérie může dojít ke zvýšení urey v krvi a kreatininu; v případě renovaskulární hypertenze existuje riziko závažné hypotenze a renálního selhání. Renální selhání: amlodipin není dialyzovatelný. Hepatální selhání: vzácné, podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí: ukončit léčbu v případě rozvoje žloutenky nebo výrazného zvýšení jaterních enzymů. Porucha jaterní funkce: při závažném poškození jater pomalu titrovat dávku a pečlivě monitorovat hodnoty pacienta. Černošská populace: perindopril může být méně účinný a způsobit vyšší procento angioedému ve srovnání s jinými rasami. Neproduktivní kašel. Operace/anestézie: vysadit léčbu den před zákrokem. Hyperkalémie: časté monitorování koncentrace draslíku v krvi v případě renálního selhání, zhoršení renálních funkcí, věk > 70 let, diabetes mellitus, dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a současné užívání kalium-šetřících diuretik a solí obsahujících draslík. Diabetici: během prvního měsíce monitorovat glykémii. Hypertenzní krize: bezpečnost a účinnost nebyla stanovena. Starší pacienti: dávku zvyšovat s opatrností. Intolerance galaktózy/malabsorpce glukózy-galaktózy/lappova deficience laktázy: lék by neměl být užíván. Interakce*: Nedoporučuje se současně podávat: kalium-šetřícími diuretika, doplňky draslíku nebo doplňky obsahující soli draslíku, lithium, estramustin, dantrolen (infuze), grapefruit nebo grapefruitový džus, blokátory receptorů pro angiotenzin II nebo aliskiren (duální blokáda RAAS)**. Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně aspirinu 3 g/den, antidiabetika (inzulín, hypoglykemické sulfonamidy), induktory CYP3A4, inhibitory CYP3A4, baklofen. Kombinace používané po pečlivém uvážení: diuretika, sympatomimetika, zlato, antihypertenziva, vazodilatancia, kortikosteroidy, tetrakosaktid, alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin), amifostin, tricyklická antidepresiva, antipsychotika, anestetika, další léky s antihypertenzními vlastnostmi. Těhotenství a kojení*: Podávání není doporučeno v prvním trimestru těhotenství a během kojení. Podávání je kontraindikováno ve 2. a 3. trimestru těhotenství. Fertilita*: U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermie. Účinnost na schopnost řídit a obsluhovat stroje*: Může být zhoršena v případě závratí, bolestí hlavy, únavy, malátností nebo nevolnosti. Nežádoucí účinky*: Časté: somnolence, závratě, bolest hlavy, dysgeuzie, parestézie, vertigo, poruchy vidění, tinitus, palpitace, návaly horka, hypotenze, dyspnoe, kašel, bolest břicha, nevolnost, zvracení, dyspepsie, průjem, zácpa, svědění, vyrážka, exantém, otoky kotníků, svalové křeče, otoky, únava, astenie. Méně časté: alergická reakce, nespavost, poruchy nálady, deprese, poruchy spánku, třes, hypoestezie, synkopa, rinitida, bronchospasmus, střevní poruchy, sucho v ústech, angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu, alopecie, purpura, zabarvení kůže, hyperhidróza, kopřivka, artralgie, myalgie, bolest v zádech, poruchy močení, noční močení, zvýšená četnost močení, renální insuficience, impotence, gynekomastie, bolest na hrudi, bolest, nevolnost, zvýšení váhy, snížení váhy. Vzácné: zmatenost, zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů. Velmi vzácné: Leukopenie/neutropenie, agranulocytóza nebo pancytopenie, trombocytopenie, hemolytická anémie u pacientů s vrozenou nedostatečností G-6PDH, snížení hemoglobinu a hematokritu, hyperglykémie, hypertonie, periferní neuropatie, angina pectoris, infarkt myokardu, arytmie, cévní mozková příhoda, vaskulitida, eosinofilní pneumonie, gingivální hyperplazie, pancreatitida, gastritida, hepatitida, žloutenka, Hepatitida cytolitická nebo cholestatická, zvýšení jaterních enzymů, Quinkeho edém, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, fotosensitivita, akutní renální selhání. Frekvence neznámá: hypoglykémie, zvýšené hladiny urey v krvi a kreatininu v plazmě, hyperkalémie, výjimečné případy extrapyramidového syndromu. Předávkování*, vlastnosti*: Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující enzym - ACE). Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů patřící do skupiny dihydropyridinů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Balení*: Balení 30, 90 a 120 tablet Prestance v silách 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg. Uchovávání: Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Držitel rozhodnutí o registraci: LES LABORATOIRES SERVIER, 50, rue Carnot, Suresnes cedex, Francie. Registrační čísla: 58/ /08-C. Datum poslední revize textu: Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravek je k dispozici v lékárnách a je na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, Praha 1, tel: , *pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Prestance SERVIER s. r. o., Florentinum, Na Florenci 2116/15, Praha 1. Tel.: ;

8 ročník 26 číslo 2/2016 kardioblok Přehledy, názory, diskuse vascular Events Trial Group. Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial. J Hypertens 2011; 29: [23] Marrazzi G, Volterrani M, Caminiti G, et al. Effectiveness of nebivolol and hydrochlorothiazide association on blood pressure, glucose, and lipid metabolism in hypertensive patients. Adv Ther 2010; 27: [24] Neutel JM, Smith DH. Hypertension management: rationale for triple therapy based on mechanisms of action. Cardiovasc Ther 2013; 31: [25] Thoenes M, Neuberger HR, Volpe M, et al. Antihypertensive drug therapy and blood pressure control in men and women: an international perspective. J Hum Hypertens 2010; 24: [26] Chalmers J, Arima H, Woodward M, et al. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus. Results from the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) Trial. Hypertension 2014; 63: [27] Toth K and PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril Indapamide plus AmlodipiNe in high risk hypertensive patients). Am J Cardiovasc Drugs 2014; 14: Erratum in Am J Cardiovasc Drugs 2014; 14: 239. [28] Páll D, Szántó I, Szabó Z. Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR. Clin Drug Invest 2014; 34: [29] Gradman AH. Rationale for triple combination therapy for management of high blood pressure. J Clin Hypertens 2010; 12: [30] Makani H, Bangalore S, Romero J, et al. Effect of renin angiotensin system blockade on calcium channel blocker associated peripheral edema. Am J Med 2011; 124: Doručeno do redakce: Přijato k publikaci: Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. II. interní klinika LF MU a ICRC Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně Pekařská 53, Brno e mail: miroslav.soucek@fnusa.cz inzerce Kombinace antihypertenziv kdy kterou vybrat?