Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls113687/2011 a příloha k sp.zn.sukls192028/2010, sukls247670/2010

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls113687/2011 a příloha k sp.zn.sukls192028/2010, sukls247670/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Famciclovir Arrow 125 mg Famciclovir Arrow 250 mg Famciclovir Arrow 500 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje famciclovirum 125 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje famciclovirum 250 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje famciclovirum 500 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Famciclovir Arrow 125 mg: bílé kulaté potahované tablety s vyraženým FC nad 125 na jedné straně a > na straně druhé Famciclovir Arrow 250 mg: bílé kulaté potahované tablety s vyraženým FC nad 250 na jedné straně a > na straně druhé Famciclovir Arrow 500 mg: bílé podlouhlé potahované tablety s vyraženým FC 500 na jedné straně a > na straně druhé 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Infekce virem varicella zoster (VZV) herpes zoster Famciklovir je indikován k - léčbě herpes zoster a herpes ophthalmicus u imunokompetentních dospělých (viz bod 4.4) - léčbě herpes zoster u imunokompromitovaných dospělých (viz bod 4.4) Infekce virem herpes simplex (HSV) herpes genitalis Famciklovir je indikován k - léčbě první ataky a rekurentních epizod herpes genitalis u imunokompetentních dospělých - léčbě rekurentních epizod herpes genitalis u imunokompromitovaných dospělých - supresi rekurentního herpes genitalis u imunokompetentních a imunokompromitovaných dospělých Klinické studie nebyly provedeny u HSV-infikovaných pacientů imunokompromitovaných pro jiné příčiny než HIV-infekce (viz bod 5.1) Dávkování a způsob podání Herpes zoster u imunokompetentních dospělých Podává se 500 mg třikrát denně po dobu sedmi dnů. 1/11

2 Léčba má být zahájena co nejdříve po diagnostikování herpes zoster. Herpes zoster u imunokompromitovaných dospělých Podává se 500 mg třikrát denně po dobu deseti dnů. Léčba má být zahájena co nejdříve po diagnostikování herpes zoster. Herpes genitalis u imunokompetentních dospělých První výskyt herpes genitalis: podává se 250 mg třikrát denně po dobu pěti dnů. Léčbu se doporučuje zahájit co nejdříve po diagnostikování první ataky herpes genitalis. Léčba rekurentního herpes genitalis: podává se 125 mg dvakrát denně po dobu pěti dnů. Léčbu se doporučuje zahájit co nejdříve po výskytu prodromálních příznaků (např. palčivé bolesti, svědění, pálení, bolesti) nebo lézí. Rekurentní herpes genitalis u imunokompromitovaných dospělých Občasná léčba rekurentního herpes genitalis: 500 mg dvakrát denně po dobu sedmi dnů. Léčbu se doporučuje zahájit co nejdříve po výskytu prodromálních příznaků (např. palčivé bolesti, svědění, pálení, bolesti) nebo lézí. Suprese rekurentního herpes genitalis u imunokompetentních dospělých Podává se 250 mg dvakrát denně. Supresivní léčba má být přerušena po maximálně 12 měsíční kontinuální antivirové léčbě, aby byla přehodnocena frekvence a závažnost onemocnění. Minimální doba přehodnocení má zahrnovat dvě rekurence. U pacientů s kontinuálním signifikantním onemocněním může být znovu zahájena supresivní léčba. Suprese rekurentního herpes genitalis u imunokompromitovaných dospělých Podává se 500 mg dvakrát denně. Pacienti s poškozením ledvin Při snížené funkci ledvin, vyjádřené mírou clearance kreatininu, dochází i ke snížení clearance pencikloviru. Z tohoto důvodu musí být u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin věnována zvláštní pozornost dávkování. Doporučené dávkování u dospělých pacientů s poškozením ledvin je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1 Doporučené dávkování u dospělých pacientů spoškozením ledvin Indikace a nominální Clearance kreatininu dávkovací režim [ml/min] Upravený dávkovací režim Herpes zoster u imunokompetentních dospělých 500 mg 3x denně po dobu 7 dnů mg 3x denně po dobu 7 dnů 40 až mg 2x denně po dobu 7 dnů 20 až mg 1x denně po dobu 7 dnů < mg 1x denně po dobu 7 dnů 250 mg po každé dialýze během 7 dnů Herpes zoster u imunokompromitovaných 500 mg 3x denně po dobu 10 dnů mg 3x denně po dobu 10 dnů 40 až mg 2x denně po dobu 10 dnů 20 až mg 1x denně po dobu 10 dnů < mg 1x denně po dobu 10 dnů 2/11

3 250 mg po každé dialýze během 10 dnů Herpes genitalis u imunokompetetních dospělých první ataka herpes genitalis 250 mg 3x denně po dobu 5 dnů mg 3x denně po dobu 5 dnů 20 až mg 2x denně po dobu 5 dnů < mg 1x denně po dobu 5 dnů 250 mg po každé dialýze během 5 dnů Herpes genitalis u imunokompetentních dospělých občasná léčba rekurentního herpes genitalis 125 mg 2x denně po dobu 5 dnů mg 2x denně po dobu 5 dnů < mg 1x denně po dobu 5 dnů 125 mg po každé dialýze během 5 dnů Herpes genitalis u imunokompromitovaných dospělých občasná léčba rekurentního herpes genitalis 500 mg 2x denně po dobu 7 dnů mg 2x denně po dobu 7 dnů 20 až mg 1x denně po dobu 7 dnů < mg 1x denně po dobu 7 dnů 250 mg po každé dialýze během 7 dnů Suprese rekurentního herpes genitalis u imunokompetentních dospělých 250 mg 2x denně mg 2x denně 20 až mg 2x denně < mg 1x denně 125 mg po každé dialýze Suprese rekurentního herpes genitalis u imunokompromitovaných dospělých 500 mg 2x denně mg 2x denně 20 až mg 1x denně < mg 1x denně 250 mg po každé dialýze Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin na hemodialýze Protože 4 hodinová dialýza vedla až k 75% snížení koncentrace pencikloviru v plazmě, má být famciklovir aplikován ihned po skončení dialýzy. Doporučený dávkovací režim je pro pacienty na hemodialýze uveden v tabulce 1. Pacienti se zhoršenou funkcí jater U pacientů s mírně nebo středně zhoršenou funkcí jater není nutná úprava dávky. U pacientů se závažným zhoršením funkce jater nejsou dostupné žádné údaje (viz body 4.4 a 5.2). Starší ( 65 roků) Pokud není zhoršená funkce ledvin, není nutná úprava dávky. 3/11

4 Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost famcikloviru u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud prokázána. Současné dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1. a 5.2. Pacienti černé rasy Placebem kontrolovaná studie u imunokompetentních pacientů černé rasy s rekurentním herpes genitalis neprokázala rozdíl v účinnosti mezi pacienty užívajícími 1 den famciklovir mg 2x denně a pacienty s placebem. Ve studiích u pacientů černé rasy nebyly hlášeny žádné neočekávané nebo nové bezpečnostní nálezy. Nedostatečná účinnost jednodenního léčebného režimu nemůže být extrapolována na 5-denní léčebný režim rekurentního herpes genitalis (125 mg 2x denně po dobu 5 dnů) a jiných indikací u pacientů černé rasy. Způsob podání Famciklovir může být užíván bez ohledu na příjem potravy (viz bod 5.2) Kontraindikace - Přecitlivělost na léčivou látku, nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku. - Přecitlivělost na penciklovir Zvláštní upozornění a opatření pro použití Použití u pacientů s poškozením ledvin U pacientů spoškozením ledvin je nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 4.9). Použití u pacientů s poškozením jater U pacientů se závažným poškozením jater nebyl famciklovir studován. Přeměna famcikloviru na jeho účinný metabolit penciklovir může být u těchto pacientů zhoršena, což má za následek snížení koncentrací pencikloviru v plazmě, a tak se může vyskytnout i pokles účinnosti famcikloviru. Použití k léčbě herpes zoster Zvláště u imunokompromitovaných pacientů má být pečlivě sledována klinická odpověď. Pokud není perorální léčba shledána dostatečnou, má být zvážena intravenózní antivirová terapie. Pacienti s komplikovaným herpes zoster, tedy s postižením vnitřních orgánů, diseminovaným herpes zoster, motorickými neuropatiemi, encefalitidou a cerebrovaskulárními komplikacemi, mají být léčeni intravenózní antivirovou terapií. Intravenózní antivirovou terapií mají být navíc léčeni imunokompromitovaní se zoster ophtalmicus nebo, u kterých je vysoké riziko diseminace onemocnění a postižení viscerálních orgánů. Přenos herpes genitalis V době, kdy jsou přítomny příznaky onemocnění se mají vyvarovat pohlavního styku, a to i v případě, kdy již byla zahájena léčba antivirovými přípravky. Během supresivní léčby antivirovými přípravky je frekvence přenosu významně snížena. Přenos je však stále možný. Z tohoto důvodu se pacientům navíc k léčbě famciklovirem doporučuje používat bezpečnější sexuální praktiky. 4/11

5 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na famciklovir Žádné klinicky významné interakce nebyly identifikovány. Souběžné podávání probenecidu může mít kompeticí při vylučování za následek zvýšení plazmatických koncentrací pencikloviru, účinného metabolitu famcikloviru. Pacienti, užívající famciklovir v dávce 500 mg třikrát denně souběžně s probenecidem, proto mají být sledováni pro toxicitu. Pokud se u pacientů objeví závažné závratě, somnolence, zmatenost nebo jiné poruchy centrálního nervového systému, má se zvážit snížení dávky famcikloviru na 250 mg třikrát denně. K přeměně famcikloviru na penciklovir, účinný metabolit famcikloviru, je nezbytná aldehydoxidáza. Bylo prokázáno, že raloxifen je in vitro účinný inhibitor tohoto enzymu. Souběžné podávání raloxifenu má ovlivnit tvorbu pencikloviru, a tím i účinnost famcikloviru. Pokud je raloxifen podáván souběžně s famciklovirem, má být monitorována klinická účinnost antivirové terapie Těhotenství a kojení Těhotenství Existuje pouze omezený počet údajů (méně než 300 těhotenství) o použití famcikloviru u těhotných žen. Na základě tohoto omezeného množství informací kumulativní analýza prospektivního i retrospektivního sledování případů těhotenství nepřinesla důkazy, které by naznačovaly, že přípravek způsobuje jakékoli specifické poškození plodu nebo kongenitální anomálie. Studie na zvířatech neprokázaly jakékoli embryotoxické nebo teratogenní účinky famcikloviru nebo pencikloviru (účinný metabolit famcikloviru). Famciklovir nemá být užíván během těhotenství, pokud potenciální přínos nepřeváží možná rizika. Kojení Není známo, zda je famciklovir vylučován do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly exkreci pencikloviru do mléka samic. Jestliže zdravotní stav ženy vyžaduje léčbu famciklovirem, má se zvážit ukončení kojení. Fertilita Po dlouhodobé perorální léčbě famciklovirem v dávce 250 mg dvakrát denně klinické údaje nenaznačují, že fertilita mužů byla ovlivněna (viz. bod 5.3) 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Žádné studie o účinku na schopnost řídit a ovládat stroje nebyly provedeny. Avšak, u kterých se objeví při léčbě závratě, ospalost, zmatenost nebo jiné poruchy centrálního nervového systému nemají řídit nebo obsluhovat stroje Nežádoucí účinky V průběhu klinických studií byly hlášeny bolesti hlavy a nauzea, které byly obvykle mírného nebo středního charakteru, a incidence výskytu byla podobná jako u pacientů dostávajících placebo. Všechny další nežádoucí účinky byly zjištěny po uvedení léčivého přípravku na trh. Celkem pacientů dostávalo famciklovir v doporučených dávkách v placebem (n=657) a léčivou látkou (n=930) kontrolovaných studiích. Tyto klinické studie byly retrospektivně zhodnoceny, aby byla získána frekvence výskytu pro všechny níže uvedené nežádoucí účinky. 5/11

6 Pro nežádoucí účinky, které nikdy nebyly pozorovány v těchto studiích, není možné očekávat horní limit 95% konfidenčního intervalu vyšší než 3/X (na základě pravidlo tří ), kde X reprezentuje celkovou velikost vzorku (n=1 587). Nežádoucí účinky (Tabulka 2) jsou řazeny od nejčastěji se vyskytujících podle následující konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). Tabulka 2 Nežádoucí účinky Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: Psychiatrické poruchy Méně časté: Vzácné: Poruchy nervového systému Velmi časté: Časté: Gastrointestinální poruchy Časté: Trombocytopenie Zmatenost Halucinace Bolesti hlavy. Závratě, ospalost. Nauzea, zvracení. Poruchy jater a žlučových cest Časté: Vzácné: Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Méně časté: Abnormální jaterní funkční testy. Cholestatická žloutenka. Vyrážka, svědění. Kopřivka, závažné kožní reakce* (např. erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza), angioneurotický edém (např. edém obličeje, očních víček, periorbitální, hltanu). * Nikdy nehlášené v klinických studiích, kategorie je založena na pravidlu tří. Celkově, nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u imunokompromitovaných pacientů, byly podobné jako u imunokompetentních jedinců. Nauzea, zvracení a abnormální jaterní funkční testy byly hlášeny častěji, zvláště při vyšších dávkách Předávkování Zkušenosti s předávkováním famcikloviru jsou omezené. V případě předávkování musí být poskytnuta odpovídající symptomatická a podpůrná terapie. Vzácně bylo u pacientů se základním onemocněním ledvin pozorováno akutní selhání ledvin, u kterých nebyla, podle úrovně funkce ledvin, odpovídajícím způsobem upravena dávka famcikloviru. Penciklovir je dialyzovatelný; po 4 hodinové dialýze klesne jeho koncentrace v plazmě přibližně o 75%. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: nukleosidy a nukleotidy kromě inhibitorů reverzní transkriptázy ATC kód: J05AB09. Mechanismus účinku 6/11

7 Famciklovir je perorální prodrug pencikloviru. Famciklovir je in vivo rychle konvertován na penciklovir, který má in vitro účinnost proti viru herpes simplex (HSV typ 1 a 2), viru varicella zoster, viru Epstein-Barrové a cytomegaloviru. Antivirový účinek perorálně aplikovaného famcikloviru byl prokázán na několika zvířecích modelech: účinek je in vivo umožněn jeho přeměnou na penciklovir. Ve virem infikovaných buňkách virová thimidinkináza (TK) fosforyluje penciklovir na monofosfátovou formu, která je střídavě konvertována buněčnými kinázami na penciklovir-trifosfát. Trifosfát přetrvává v infikovaných buňkách v nadbytku po dobu 12 hodin a inhibuje prodloužení virového DNA řetězce kompetitivní inhibicí s deoxyguanosin-trifosfátem pro inkorporaci do růstové virové DNA, tím zastavuje replikaci virové DNA. V neinfikovaných buňkách léčených penciklovirem byly koncentrace penciklovir-trifosfátu jen stěží detekovatelné. Proto je pravděpodobnost toxicity pro savčí buňky hostitele nízká a je nepravděpodobné, že by neinfikované buňky byly ovlivněny terapeutickými koncentracemi pencikloviru. Rezistence Podobně jako aciklovir, nejčastější formou rezistence vyvolanou u HSV kmenů je nepřítomnost tvorby enzymu thymidinkinázy (TK). Obecně, je možné očekávat, že tyto TK deficitní kmeny budou zkříženě rezistentní na penciklovir i aciklovir. Výsledky 11 celosvětových klinických studií s penciklovirem (lokální nebo intravenózní léková forma) nebo famciklovirem u imunokompetentních nebo imunokompromitovaných pacientů, včetně studie, kdy se famciklovir podával po dobu až 12 měsíců prokázaly, že existuje malá část izolátů rezistentních na penciklovir: 0,2% (2/913) u imunokompetentních pacientů a 2,1% (6/288) u imunokompromitovaných pacientů. Rezistentní izoláty byly většinou nalezeny na začátku léčby nebo u placebové skupiny, s rezistencí (vyskytla se při nebo po léčbě famciklovirem nebo penciklovirem pouze u dvou imunokompromitovaných pacientů. Klinická účinnost V placebem i účinnou látkou kontrolovaných studiích u imunokompetentních a imunokompromitovaných pacientů s nekomplikovaným herpes zoster byl famciklovir účinný při hojení lézí. V klinické studii kontrolované účinnou látkou byl při léčbě herpes ophthalmicus famciklovir účinný u imunokompetentních pacientů. Účinnost famcikloviru u imunokompetentních pacientů s první atakou herpes genitalis byla prokázána ve třech studiích kontrolovaných účinnou látkou. Ve dvou placebem kontrolovaných studiích u imunokompetentních pacientů a v jedné studii kontrolované účinnou látkou u HIV-infikovaných pacientů s rekurentním herpes genitalis byla prokázána účinnost famcikloviru. Dvě placebem kontrolované 12 měsíční studie u imunokompetentních pacientů s rekurentním herpes genitalis ukázaly, že famciklovirem léčení měli signifikantně nižší výskyt rekurencí oproti pacientům, kteří dostávali placebo. Placebem kontrolované a nekontrolované studie v trvání až do 16 týdnů ukázaly, že famciklovir byl účinný v potlačení rekurentního herpes genitalis u HIV infikovaných pacientů. Placebem kontrolované studie ukázaly, že famciklovir signifikantně snižuje počet dnů jak symptomatického tak i asymptomatického rozsevu HSV. Pediatrická populace Experimentální podání famcikloviru ve formě perorálních granulí bylo hodnoceno u 169 pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do 12 let. Sto z těchto pacientů bylo ve věku od 1 do 12 let a byli léčeni famciklovirem ve formě perorálních granulí (dávky od 150 mg do 500 mg) buď 2x (47 pacientů s virovou infekcí herpex simplex) nebo 3x (53 pacientů s planými neštovicemi) denně po dobu 7 dnů. Zbývajících 69 pacientů (18 pacientů ve věku od 1 do 12 7/11

8 měsíců, 51 pacientů ve věku od 1 do 12 let) bylo zahrnuto do farmakokinetické a bezpečnostní studie s jednorázovým perorálním podáním famcikloviru ve formě perorálních granulí (dávky od 25 mg do 500 mg). Z tělesné hmotnosti vycházející dávky byly vybrány tak, aby systémová expozice penciklovirem byla podobná penciklovirové systémové expozici u dospělých pacientů po užití 500 mg famcikloviru. Jedna z těchto studií zahrnovala kontrolní skupinu, proto není možné zhodnotit účinnost studovaného režimu. Bezpečnostní profil byl podobný profilu u dospělých pacientů. Přesto, systémová expozice lékem u dětí do 6 měsíců byla nízká, to znemožňuje zhodnocení bezpečnosti famcikloviru v této věkové skupině Farmakokinetické vlastnosti Obecná charakteristika Absorpce Famciclovir je perorální forma proléčiva antivirové léčivé látky pencikloviru. Po perorálním podání je famciklovir rychle a intenzivně vstřebáván a metabolizován na penciklovir. Biologická dostupnost pencikloviru byla po perorálním podání famcikloviru 77%. Průměrné maximální koncentrace pencikloviru v plazmě po perorálním podání dávek 125 mg, 250 mg, 500 mg a 750 mg byly 0,8 mikrogramů/ml, 1,6 mikrogramů/ml, 3,3 mikrogramů/ml a 5,1 mikrogramů/ml a bylo jich dosaženo v průměru za 45 minut po podání. Křivky závislosti plazmatických koncentrací pencikloviru na čase byly podobné po jednorázovém i opakovaném podání (dvakrát a třikrát denně), což značí, že po opakovaném podávání famcikloviru nedochází k akumulaci pencikloviru. Stupeň systémové (biologické) dostupnosti (AUC) pencikloviru není po perorálním podání famcikloviru ovlivněn potravou. Distribuce Penciklovir a jeho 6-deoxy-prekursor se jen slabě (< 20%) váží na proteiny plazmy. Metabolismus a vylučování Famciklovir je vylučován převážně močí jako penciklovir a jeho 6-deoxy-prekursor, nemetabolizovaný famciklovir nebyl v moči detekován. Penciklovir se vylučuje ledvinami formou tubulární sekrece. Terminální plazmatický poločas pencikloviru byl po jednorázovém i opakovaném podání famcikloviru přibližně 2 hodiny. Data z preklinických studií neukázala žádný potenciál pro indukci enzymů cytochromu P450 a inhibici CYP3A4. Charakteristika u zvláštní populace pacientů Pacienti s infekcí herpes zoster Po perorálním podání famcikloviru není u nekomplikované infekce herpes zoster významně změněna farmakokinetika pencikloviru. Terminální plazmatický poločas pencikloviru byl u pacientů s herpes zoster 2,8 hodiny po jednorázovém podání a 2,7 hodiny po opakovaném podávání famcikloviru. Jedinci s poškozením ledvin Zdánlivá plazmatická clearance, renální clearance a rychlostní konstanta plazmatické eliminace pencikloviru klesají lineárně se zhoršující se funkcí ledvin, a to jak po jednorázovém, tak i po opakovaném podání. U pacientů spoškozením ledvin je nezbytná úprava dávkování (viz bod 4.2). 8/11

9 Jedinci s poškozenímjater Mírné až středně závažné poškozeníjater nemělo po perorálním podání famcikloviru vliv na stupeň biologické dostupnosti pencikloviru. U pacientů s mírně až středně zhoršenou funkcí jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 4.4). U pacientů se závažným zhoršením funkce jater nebyla farmakokinetika pencikloviru hodnocena. U těchto pacientů může být přeměna famcikloviru na účinný metabolit penciklovir zhoršena, což vede ke snížení koncentrace pencikloviru v plazmě, a tím i možnému poklesu účinnosti famcikloviru. Starší ( 65 roků) Na základě srovnávací studie ve zkříženém uspořádání byla po perorálním podání famcikloviru u starších dobrovolníků (65-79 roků) průměrná AUC pencikloviru přibližně o 30% vyšší a renální clearance pencikloviru o 20% nižší, než u mladších dobrovolníků. Tento rozdíl může být částečně způsoben odlišnou funkcí ledvin mezi těmito dvěma věkovými skupinami. Pokud není zhoršena funkce ledvin, není úprava dávkování na základě věku nutná (viz bod 4.2). Pediatrická populace Opakované perorální dávky famcikloviru (250 nebo 500 mg 3x denně) podávané pediatrickým pacientům (6 11 let) infikovaným hepatitidou B neměly ve srovnání s daty při jednorázovém podání významný účinek na farmakokinetiku pencikloviru. Nedocházelo k akumulaci pencikloviru. U dětí (1 12 let) s infekcí herpes simplex nebo s neštovicemi se po podání jedné perorální dávky famcikloviru (viz bod 5.1.) zdánlivá clearance pencikloviru zvyšovala se zvyšující se tělesnou hmotností nelineárně. Plazmatický eliminační poločas pencikloviru se snižoval se snižujícím se věkem, z průměrné 1,6 hodiny u pacientů ve věku 6 12 let na 1,2 hodiny u pacientů ve věku 1 až 2 roky. Pohlaví Mezi muži a ženami byly pozorovány malé rozdíly v renální clearanci pencikloviru a byly přičítány pohlavním rozdílům funkce ledvin. Úprava dávkování v souvislosti s pohlavím není nutná Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Obecná toxicita Farmakologické studie bezpečnosti a toxicity po opakovaném podání neodhalily žádné zvláštní riziko pro lidi. Genotoxicita Komplexní výsledky celé řady in vivo a in vitro studií, zaměřených na detekci genových mutací, chromozomálních změn a reparabilních změn DNA neprokázaly genotoxicitu famcikloviru. Penciklovir, podobně jako jiné látky této skupiny, způsobuje poškození chromozomů, ale v bakteriálních nebo savčích buňkách neindukuje genové mutace, ani nebyla prokázána zvýšená reparace DNA in vitro. Karcinogenita Při vysokých dávkách byl u samic potkanů zjištěn zvýšený výskyt adenokarcinomu mléčné žlázy, který je často pozorován u tohoto kmene potkanů, užívaného při studiu karcinogenity. U potkaních samců nebo myší obojího pohlaví nebyl zjištěn žádný vliv na incidenci nádorů. Reprodukční toxicita Po podání dávky 500 mg/kg/den byla u potkaních samců pozorována zhoršená fertilita (zahrnující histopatologické změny varlat, změnu morfologie spermií, snížení koncentrace spermií a jejich motility, pokles fertility). Kromě toho byly ve studiích obecné toxicity zaznamenány degenerativní změny testikulárního epitelu. Tyto změny byly reverzibilní a byly 9/11

10 také pozorovány u dalších substancí této skupiny. Studie na zvířatech neukázaly žádný negativní vliv na fertilitu samic. 6. FARMACEUTICKÁ ČÁST 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) mikrokrystalická celulosa granulovaná mikrokrystalická celulosa hyprolosa magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastek 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu Druh obalu a velikost balení 125 mg: PVC/PVdC/Al blistr, krabička Velikost balení: 10, 30 a 56 potahovaných tablet 250 mg: PVC/PVdC/Al blistr, krabička Velikost balení: 15, 21, 30 a 56 potahovaných tablet 500 mg: PVC/PVdC/Al blistr, krabička Velikost balení: 14, 21, 30 a 56 potahovaných tablet Ne všechny velikosti balení musí být na trhu. 6.6.Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 10/11

11 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Arrow Generics Limited Unit 2, Eastman Way Stevenage, Herts SG1 4SZ Velká Británie 8.REGISTRAČNÍ ČÍSLA Famciclovir Arrow 125 mg: 42/007/09-C Famciclovir Arrow 250 mg: 42/008/09-C Famciclovir Arrow 500 mg: 42/009/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /11