Optimalizace dávkování levotyroxinu v různých medicínských situacích

Transkript

1 Optimalizace dávkování levotyroxinu v různých medicínských situacích Jan Jiskra 3. Interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Obsah: - strategie léčby levotyroxinem - rizika předávkování - optimalizace dávkování v různých medicínských situacích - kazuistika obtížné substituce levotyroxinem CZ/EUT/0317/0006

2 Disclosure Tato prezentace je sponzorována společností Merck

3 Strategie léčby levotyroxinem Substituce u subklinické hypotyreózy s TSH <10 miu/l je postup individuální jde o trvalou poruchu? jsou přítomné uzly? gravidita KV riziko věk (<65 let častěji ano, >80 let častěji ne) Izohormonální terapie nejsou důkazy, postupuje se individuálně eutyroidní autoimunitní tyreoiditida v graviditě symptomatická eutyreoidní autoimunitní tyreoiditida uzel v terénu autoimunitní tyreoiditidy Suprese diferencovaný karcinom štítné žlázy stadia III a IV nedoporučuje se u benigních uzlů

4 Rizika předávkování ženy muži Mammen, Thyroid, 2015

5 Rizika předávkování Kardiovaskulární riziko Biondi et al., Eur Thyroid J, 2015 Kostní riziko Blum et al., JAMA, 2015 Deprese Blum et al., Neuroendocrinology, 2016

6 Kardiovaskulární riziko TSH <0,1 miu/l ICHS Srdeční selhání Fibrilace síní Zvýšená mortalita Biondi et al., Eur Thyroid J, 2015

7 Kardiovaskulární mortalita podle hodnot TSH Franklyn, Clin Endocrionol, 2013

8 Relativní riziko KV morbidity u osob nad 80 let u subklinické hypo- a hypertyreózy Ochs et al., Ann Intern Med, 2008

9 Závislost KV rizika subklinické hypotyreózy na věku (Mariotti, JCEM, 2008) 3 Riziko Věk

10 Účinky hypertyreózy na KV systém Ertek et al., Arch Med Sci, 2013 Molekulární a buněčné efekty up-regulace těžkých řetězců alfa myosinu změny intracelulárního kalcia prodloužená aktivace Na+ kanálů up-regulace beta-adrenergních receptorů down-regulace L-kalciových kanálů změny gap-junction proteinů přímý vliv na sinoatriální uzel oxidační stress lokální up-regulace dejodáz Hemodynamické důsledky Zvýšený tepový objem Vyšší preload větší diastolická relaxace a zvýšený cirkulující volum Snížený afterload snížená systémová cévní rezistence zvýšená kontraktilita Zvýšená srdeční frekvence Klinické důsledky Sinusová tachykardie, fibrilace/flutter síní Zvýšená amplituda TK Endoteliální dysfunkce Snížená tolerance zátěže Hypertyreózní kardiomyopatie Myokardiální ischémie u rizikových osob

11 Relativní riziko fraktur u subklinické hypertyreózy oproti eutyroidním kontrolám Blum et al., JAMA, 2015

12 Riziko fraktur podle stupně suprese TSH u subklinické hypertyreózy Blum et al., JAMA, 2015

13 Terapie levotyroxinem ve stáří Horní hranice TSH závisí na věku (NHANES III) Při horní hranici 5,0 70 let = 6,1 80 let = 6,4 Od 30 let stoupá každých 10 let o 0,3 miu/l 90 let = 6,7

14 Terapie levotyroxinem ve stáří Nepředávkovat Titrace Subklinickou hypotyreózu není nutné léčit kdy ano? spolupracující pacient amiodaronová hypotyreóza uzly, symptomy, výjimečně srdeční selhání refrakterní k léčbě Monitorovat pouze TSH FT4 může být výrazně ovlivněn medikací a komorbiditami Kontrola TSH za 6-8 týdnů po zahájení léčby, která může interferovat s biologickým účinkem levotyroxinu železo, omeprazol a další léky

15 Terapie levotyroxinem v graviditě Odlišné cílové hodnoty TSH 1. trimestr: 0,5-2,5 miu/l (resp. horní hranice snížená o 1,5) 2. trimestr: 0,5-3,0 miu/l 3. trimestr: 0,5-3,5 miu/l Bez titrace Subklinická hypotyreóza TSH 2,5-4,2 miu/l 1,2 ug/kg TSH 4,2-10,0 miu/l 1,4 ug/kg Manifestní hypotyreóza TSH >10 miu/l a nebo T4 2,3 ug/kg Abalovich et al., Thyroid, 2013

16 Dávkování levotyroxinu u hypotyreózy v graviditě Abalovich et al., Thyroid, 2013 TSH 2,5-4,2 TSH 4,2-10,0 TSH >10,0 a/nebo T4 (1,2 ug/kg) (1,4 ug/kg) (2,3 ug/kg) 50 kg 60 ug 70 ug 115 ug 60 kg 72 ug 84 ug 138 ug 70 kg 84 ug 98 ug 161 ug 80 kg 96 ug 112 ug 184 ug

17 Jsou rizika předávkování levotyroxinem v graviditě? Korevaar et al., The Lancet Diabetes and Endocrinology, 2015 N=3839

18 Terapie levotyroxinem u polymorbidních KV choroby pacientů léčba subklinické hypotyreózy <65 let let >80 let ANO individuálně NE signifikantní KV riziko předávkování při TSH <0,1 Chronická renální insuficience způsobuje vzestup TSH do pásma 5-10 miu/l nejde ale o hypotyreózu a není nutno léčit Osteoporóza vyvarovat se i mírného předávkování (0,1-0,4 miu/l) Nádorové choroby lepší prognóza karcinomu prsu u hypotyreózy??? Porucha resorpce GIT, polypragmazie vyšší dávky, zapíjet okyselenou vodou, na noc 4 hod po jídle

19 Terapie myxedémového kómatu Hydrocortison 100 mg bolus, pak mg po 6-8 hod i.v. do zlepšení nebo vyloučení hypokortikalismu Levotyroxin Intravenózně nebo do NGS v mírně okyseleném roztoku bolus ug menší dávka u starších osob, pacientů s ICHS a osob s menší hmotností v následujících dnech 1,6 ug/kg do NGS nebo při zlepšení stavu perorálně při intravenózní aplikaci se dávka snižuje na 75 % Lze přidat trijódtyronin 5-20 ug jako bolus do NGS následující dny 2,5-10 ug po 8 hodinách do NGS menší dávky u starších osob, pacientů s ICHS a osob s menší hmotností) (Jonklaas et al. 2014) velké dávky byly spojeny se zvýšenou mortalitou (Yamamoto et a. 1999) Monitorace FT4 v séru před podáním dávky levotyroxinu 1x za 1-2 dva dny, není-li zlepšení, zvýšit dávku T4 nebo přidat T3

20 Kazuistika: problémy s dosažením cílových hodnot TSH při substituci levotyroxinem u pacientky po TTE, z důvodu vysokého FT4

21 Anamnéza 2009 (v 15letech) imunogenní hypertyreóza Leden 2014 totální tyreoidektomie komplikována trvalou hypoparatyreózou Po operaci přetrvává elevace TSH nedaří se dosáhnout optimální substituce při dávkách levotyroxinu ug hypertyroxinémie Podzim 2014 MRI expanze hypofýzy, TSH secernující adenom? LGN s nulovým efektem na TSH a FT4

22 Tyreoidální parametry při vstupním vyšetření na specializovaném pracovišti Terapie: levotyroxin 75 ug tbl Hypertyroxinémie zcela bez klinických symptomů hypertyreózy

23 ??? Hypertyroxinémie při nesuprimovaném TSH Obraz modifikován předchozí TTE s hypotyreózou (výraznější elevace TSH)

24 Hlavní příčiny elevace volného T4 (T3) Léky amiodaron, heparin, furosemid, diclofenac, salicyláty, kyselina mefenamová, propylthiouracyl, glukokortikoidy, propranolol Laboratorní interference heterofilní protilátky, protilátky proti iodotyroninům Non-compliance, odběr krve po požití levotyroxinu TSH-produkující tumory hypofýzy Genetické příčiny Rezistence na tyreoidální hormony Familiární dysalbuminemická hypertyroxinémie Vrozená porucha transportu T3 přes buněčnou membránu mutace genu SCL16A2 pro MCT8, Allan-Herndon-Dudley syndrom Vrozená selenoproteinová deficience porucha dejodace, mutace SECISBP-2

25 Elevace FT4 a FT3 při nesuprimovaném TSH

26 Elevace FT4 a FT3 při nesuprimovaném TSH Ne Podobný obraz u příbuzných Ano >1 Poměr α-su/tsh 1 Zvýšený SHBG Normální Pozitivní MR hypofýzy Negativní Ne Odpověď TSH na TRH Ano Ne Negativní Odpověď TSH na TRH po předchozí supresi T3 Analýza genu THRB a ALB Ano Pozitivní

27 TRH test odpovídá pacientovi s nedostatečně substituovanou hypotyreózou bez suprese po supresi T TSH

28 Vyšetření rodiny pacientky TSH TT4 ft4 matka 1,694 94,1 9,5 otec 1,688 >386,2 77,5 sestra 1,813 >386,2 77,8 obdobný nález u otce a sestry pacientky prokázána mutace genu pro albumin mění afinitu k tyroxinu a interferuje s lab. stanovením mutace TRbeta negativní

29 Diagnóza Familiární dysalbuminemická hypertyroxinémie Autozomálně dominantní dědičnost Prevalence v bělošské populaci 0,08-0,17 % Asymptomatická (lab. Interference), nevyžaduje terapii V našem případě nutno léčit (stp. TTE), aby TSH bylo v normě Postupně navýšena dávka na Euthyrox 112 ug tbl , kdy je TSH v normě

30 Kombinace hypotyreózy a rezistence Důvody hypotyreózy na tyreoidální hormony Koincidence s autoimunitní hypotyreózou Nesprávně indikovaná TTE (elevace FT4 a nesuprimované TSH Levotyroxin ve vysokých dávkách až 1000 ug denně TSH co nejblíže hornímu pásmu normy při absenci klinických příznaků hypertyreózy Při příznacích hypertyreózy betablokátory Analoga tyreoidálních hormonů např. TRIAC (3,5,3 -trijodothyroacetát) D-T4 a jiné normalizují hladiny TSH a vedou k redukci strumy (Radetti et al. 1997, Anzai et al. 2012)

31 Závěr Terapie levotyroxinem by měla být individualizovaná s ohledem na hmotnost, věk a komorbidity Ve vyšším věku fyziologicky stoupá TSH a není nutno paušálně léčit subklinickou hypotyreózu Vyhnout se předávkování, nepoužívat neodůvodněnou supresní nebo izohormonální léčbu V graviditě by měla být dávka levotyroxinu individualizována podle hmotnosti S výhodou lze využít mezi-síly: Euthyrox 88, 112, 137 ug tbl.

32 Blum et al., JAMA, 2015

33 Dif. dg. genetických příčin elevace tyreoidálních hormonů při nesuprimovaném TSH Familiární Rezistence na Allan Herndon Selenoproteinová dysalbuminemická tyreoidální Dudley syndrom deficience (porucha hypertyroxinémie hormony dejodace) Gen ALB THRB SCL16A2 (MCT8) SECISBP2 FT4 Zvýšený Zvýšený Normální nebo Zvýšený snížený FT3 Normální* Zvýšený Zvýšený Normální nebo snížený TSH Normální Normální nebo Normální nebo Normální mírně zvýšený mírně zvýšený rt3 Zvýšený Zvýšený Snížený Zvýšený SHBG Normální Normální Zvýšený Normální Klinické projevy Normální tyreoidální funkce Struma, projevy hyper- či hypotyreózy v některých tkáních Mentální a psychomotorická retardace Růstová retardace, infertilita mužů, myopatie, ztráta vlasů

34 Zkrácená informace o přípravku Euthyrox 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150 a 200 mikrogramů, tablety: Složení: Jedna tableta obsahuje 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150 nebo 200 μg levothyroxinum natricum. Indikace: Euthyrox mikrogramů: Léčba benigní eutyroidní strumy. Profylaxe recidivy po strumektomii v závislosti na pooperačním hormonálním stavu. Substituční léčba hypotyreózy. Supresní léčba karcinomu štítné žlázy. Euthyrox mikrogramů: Konkomitantní suplementace během tyreostatické léčby hypertyreózy. Euthyrox 100/150/200 mikrogramů: Supresní test v diagnostice štítné žlázy. Kontraindikace: Přípravek je kontraindikovaný u pacientů s hypersensitivitou na léčivou látku nebo jinou složku přípravku. Neléčená adrenální a hypofyzární insuficience a neléčená tyreotoxikóza. Léčba přípravkem Euthyrox nesmí být zahájena u akutního infarktu myokardu, akutní myokarditidy a akutní pankarditidy. Kombinovaná léčba levothyroxinem a tyreostatikem pro hypertyreózu není indikována během těhotenství. Upozornění: Před zahájením léčby hormony štítné žlázy nebo před provedením supresního testu v diagnostice štítné žlázy by měla být vyloučena následující onemocnění nebo by měla být zahájena jejich léčba: ischemická choroba srdeční, angina pectoris, arterioskleróza, hypertenze, hypofyzární insuficience, adrenální insuficience. Před zahájením léčby hormony štítné žlázy by také měla být vyloučena nebo léčena tyroideální autonomie. U psychotických poruch se doporučuje použít nízkou počáteční dávku levothyroxinu. Nežádoucí účinky: Při překročení individuálního limitu tolerance levothyroxinu sodného nebo po předávkování je možné, že se vyskytnou následující klinické příznaky typické pro hypertyreózu, zvláště pokud se dávka na začátku léčby zvýší příliš rychle: srdeční arytmie (např. fibrilace síní a extrasystoly), tachykardie, palpitace, anginózní stavy, cefalgie, svalová slabost a křeče, návaly horka, horečka, zvracení, poruchy menstruace, pseudotumor cerebri, třes, neklid, nespavost, nadměrné pocení, úbytek tělesné hmotnosti, průjem. Interakce: Cholestyramin, kolestipol inhibuje vstřebávání levothyroxinu. Levothyroxin může snižovat účinek antidiabetik. Účinek antikoagulační léčby může být zesílen. Inhibitory proteáz, phenytoin, dikumarol, léky obsahující hliník, estrogeny, sertralin, sevelamer, inhibitory tyrosinkinázy, látky s obsahem sóji, glukokortikoidy, amiodaron, beta-sympatolytika, kontrastní látky s jódem, salicyláty, klofibrát a vysoké dávky furosemidu ovlivňují účinek Euthyroxu. Dávkování: Pro dosažení individuálních potřeb léčby každého pacienta jsou k dispozici tablety obsahující levothyroxin sodný v rozsahu od 50 do 200 mikrogramů. Pacienti proto obvykle musí užívat pouze jednu tabletu denně. Individuální denní dávka by měla být stanovena na základě laboratorních a klinických vyšetření. Jednorázová denní dávka se užívá ráno nalačno, půl hodiny před snídaní, zapíjí se tekutinou. Těhotenství a kojení: Léčba levothyroxinem by měla být podávána shodně zvláště během těhotenství a kojení. Požadavky na dávkování se během těhotenství mohou dokonce zvýšit. Balení: 50 či 100 tablet dle jednotlivých sil, v blistru a papírové krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel registračního rozhodnutí: Merck KGaA, Darmstadt, Německo. Registrační čísla: 56/804/92-A/C, 56/230/98-C, 56/460/11-C, 56/035/80-S/C, 56/461/11-C, 56/231/98-C, 56/462/11-C, 56/804/92-B/C, 56/463/11-C. Podmínky uchovávání: Uchovávat při teplotě do 25 C. Uchovávejte vnitřní obal ve vnějším obalu, abyste svůj lék chránili před světlem. Datum poslední revize textu: Výdej na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku. Úplnou informaci o přípravku poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. MERCK spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/ Praha 4 tel: