Rakovina děložního čípku

Transkript

1 Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové katedra biologických a lékařských věd Rakovina děložního čípku ( bakalářská práce ) Hradec Králové, 2008 Petra Chmelařová

2 Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracovala samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. 2

3 Obsah 1 Souhrn Úvod Podstata onemocnění Anatomie Lidské papillomaviry jako původci onemocnění Klinická manifestace HPV infekce Neoplastická transformace buňky Patogeneze karcinomu děložního čípku Prekancerózní léze děložního čípku Kolposkop jako diagnostický nástroj Karcinom děložního čípku Diagnostika Léčba Prognóza Karcinom děložního čípku v době těhotenství Epidemiologie Další způsoby přenosu HPV infekce Ostatní rizikové faktory přispívající k rozvoji rakoviny děložního čípku Užívání hormonální antikoncepce po dobu pěti a více let Pět a více donošených těhotenství Kouření cigaret Předchozí infekce sexuálně přenosnými mikroby Chlamydia trachomatis, HSV Koinfekce virem HIV Prevence Screening HPV vakcinace Zhodnocení výsledků dotazníků Diskuze Závěr Zkratky Zdroje informací

4 1 Souhrn Karcinom děložního čípku je v naprosté většině případů způsoben perzistující infekcí způsobenou vysoce rizikovými typy anogenitálních lidských papillomavirů, z nichž nejvíce rizikové jsou HPV 16 a 18. Některé typy HPV se projevují výskytem genitálních bradavic, ale infekce může probíhat i bez příznaků. Nejčastějším způsobem přenosu je nechráněný sexuální styk. Virus napadá buňky bazálních vrstev epitelií, kam se dostává trhlinkami ve vyšších vrstvách. Do genomu těchto buněk inkorporuje svou DNA, jejíž produkty, hlavně proteiny E6 a E7, narušují kontrolní buněčné mechanismy za účelem přimět buňku k proliferaci a dokončit tak formaci dalších infekčních virionů. Nádorové léze dlaždicového nebo žlázového epitelu se vyvíjejí přes prekancerózní stádia (CIN 1, 2, 3 či low-grade a high-grade CIN) v dlaždicobuněčný karcinom nebo, v případě transformací žlázového epitelu, v adenokarcinom. Ve stádiu karcinomu je již patrná invaze do cervikálního stromatu. Tumor může prorůstat do paracervikálních tkání a pánevních orgánů a metastazovat do aortálních a mediastálních uzlin, plic a kostí. Karcinom děložního čípku má ze všech maligních onemocnění nejefektivnější screening. Je založen na cytologickém hodnocení buněk získaných cervikálním stěrem, které tak pomůže odhalit časná stádia, jež lze s velkou úspěšností léčit. Mezi faktory zvyšující riziko rozvoje karcinomu děložního čípku se řadí vysoký počet sexuálních partnerů, časné zahájení sexuálního života, větší počet donošených těhotenství, dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, kouření, koinfekce HIV a dříve proběhlé chlamydiové nebo herpesvirové infekce. V rámci preventivních opatření by se ženy měly těmto rizikovým faktorům vyhýbat. Navíc jsou v současnosti k dispozici 2 typy vakcín, posilujících imunitní odpověď proti nejrizikovějším typům HPV. Tato bakalářská práce se zabývá informovaností žen různých věkových skupin o této problematice a měrou, jakou se na informovanosti podílejí gynekologové či jiné informační prostředky. Výsledky dotazníkové studie ukázaly, že informovanost žen gynekology je nedostatečná. 4

5 2 Úvod Rakovina děložního čípku je po rakovině prsu druhým nejčastějším onkologickým onemocněním žen na celém světě. Každý rok je zaznamenáno téměř půl miliónu nových případů a přibližně čtvrt miliónu na toto onemocnění ročně zemře. Incidence neustále narůstá. Úmrtnost je vyšší v rozvojových zemích, kde je screening minimální nebo žádný. Liší se také úspěšnost léčby, kdy závisí na věku pacientky a hlavně na stadiu a rozsahu onemocnění ve chvíli, kdy bylo diagnostikováno a kdy byla započata léčba. Díky zjištění hlavní příčiny nádorové transformace, čímž je perzistující infekce virem HPV, se v posledních letech objevila možnost vakcinace jako prevence před infekcí nejrizikovějšími typy těchto virů. Přesto, že mnohé studie mortality žen na toto onemocnění varují svými výsledky, spousta z nich ani neví, že hlavním etiologickým agens je právě virová infekce nejčastěji přenášená nechráněným sexuálním stykem. Cílem práce je popsat mechanismus působení těchto virů na regulační mechanismy proliferace a apoptózy. Dalším úkolem je shromáždit klasifikace, podle kterých je diagnostikován rozsah onemocnění, a popsat diagnostické a léčebné metody, etiologii a rizikové faktory zvyšující pravděpodobnost nádorové transformace infikovaných buněk. Pomocí dotazníku bych měla zjistit míru znalostí resp. neznalosti této problematiky u žen různých věkových kategoriích, a dál zda navštěvují svého gynekologa pravidelně a jaké množství z nich užívá hormonální antikoncepci, která je po dlouhodobém užívání jedním z hlavních rizikových faktorů. Dále by práce měla poukázat na důležitost screeningu. Měla by obsahovat zvážení vakcinace jako prevence a upozornit na to, že nejúčinnější prevencí je vyhýbání se rizikovým faktorům. 5

6 3 Podstata onemocnění 3.1 Anatomie Děložní hrdlo nebo krček (cervix uteri) je válcovitá dolní třetina dělohy. Děložní čípek je jeho spodní konický úsek vyčnívající do pochvy, nazývá se portio vaginalis cervicis. Je pokrytý vícevrstevným dlaždicovým epitelem nerohovatějícím. Jeho osou vede vřetenovitý kanálek (canalis cervicis uteri) spojující vaginu s dělohou a je vystlán jednovrstevným cylindrickým epitelem tvořícím rozvětvené tubulózní žlázky (glandulae cervicales), které produkují hlen vyplňující kanálek (1). Rakovinné bujení začíná na vaginálním povrchu čípku nebo uvnitř tohoto kanálku. Karcinom děložního čípku může prorůstat do okolních paracervikálních tkání a pánevních orgánů, může se šířit do regionálních lymfatických uzlin a později metastazovat do vzdálených struktur. Metastázy se nejčastěji šíří do aortálních a mediastálních uzlin, do plic a kostí (2). 3.2 Lidské papillomaviry jako původci onemocnění Lidské papillomaviry (HPV, human papillomaviruses) jsou malé DNA viry, které jsou schopny infikovat buňky epiteliální tkáně, kůže i sliznice. Genom všech papillomavirů má v zásadě stejnou stavbu. Jejich dvouvláknová cirkulární DNA je dlouhá asi 8000 párů bazí a obsahuje otevřené čtecí rámce (open reading frame, ORF) pro geny: časné (early, E) kódují regulační proteiny, které se uplatňují při transkripci a translaci virového genomu (E1, E2) a při onkogenní transformaci buňky (E6, E7) pozdní (late, L) kódují majoritní a minoritní kapsidový protein (L1, L2) nekódující oblast ve které se nachází regulační sekvence (long control region, LCR) (4). Dnes je popsáno více než 100 typů HPV a před více než 20 lety bylo pozorováno, že se určité typy častěji vyskytují v maligních lézích než v benigních. To vedlo k roztřídění do skupin podle míry jejich schopnosti přimět infikovanou buňku k maligní transformaci: High risk typy: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 6

7 Potenciální high risk typy: 26, 53, 66 Low risk typy: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 HPV-16 a HPV-18 patřící do high-risk skupiny jsou spojeny s více než 99% případů rakoviny děložního čípku (3). 3.3 Klinická manifestace HPV infekce Jen kolem 1 % anogenitálních HPV infekcí je klinicky manifestních. Podle klinického nálezu rozlišujeme čtyři základní typy benigních akuminátních kondylomat (condyloma accuminatum), způsobených převážně HPV 6 a 11: malé, drobné papulky 1 až 2 mm velké, květákovité, akuminátní léze, keratotické projevy, ploché papuly a plaky nejčastěji lokalizované na cervixu. Léze jsou barvy kůže, růžové, červené nebo nahnědlé barvy. Mohou být solitární nebo mnohočetné. U mužů anogenitální HPV infikují frenulum, sulcus coronarius a glans penis (10 %), prepucium (8 %), kůže penisu (51 %), skrotum (1 %) a uretrální ústí (10 %). Predilekce u žen: vulva (66 %), vagina (37 %), cervix (8 %). U obou pohlaví bývá postižena perineální, perianální a anální oblast (23 až 34 %, častější postižení u osob s receptivním análním stykem), uretrální meatus, uretra, močový měchýř, orofarynx (5). Genitální bradavice nebo kondylomata, způsobené LR-HPV typy, nejčastěji typy 6 a 11, jsou benigní léze, jejichž přítomnost není spojována s rozvojem invazivního karcinomu (13). Statistiky z roku 2002 ukazují, že HPV infekce je příčinou 5,2% karcinomů způsobených HR-HPV, převážně typy 16 a 18. U cervikálního karcinomu je HPV etiologie 100%. Typ nádoru Výskyt ve světě HPV etiologie (%) Ca děložního čípku Ca anu Ca vulvy a vaginy Ca penisu Ca orální dutiny Ca orofaryngu

8 3.4 Neoplastická transformace buňky Do genomu hostitelské buňky je během infekce inkorporována virová DNA, jejíž produkty, hlavně produkty genů E6 a E7 nazývané jako onkoproteiny, váží a inaktivují buněčné tumor supresorové proteiny, a tak přispívají k maligní transformaci buňky (3). Produkt genu E6 se váže na buněčný p53, který reguluje buněčný cyklus v kontrolních bodech fází G1 a G2 a kontroluje přechod buňky do apoptózy jako reakci na signály abnormální proliferace a na signály genotoxických a cytotoxických stresů, včetně poškození DNA. Vazba proteinu E6 označí p53 pro degradaci via ubiqitin. Tím je narušena kontrola buněčné proliferace a destabilizován genom. Byl také zjištěn vztah s aktivací telomeráz a imortalizací infikované buňky (4). Protein E7 interaguje s dalším důležitým regulátorem buněčné proliferace, defosforylovanou formou proteinu retinoblastoma prb, který je důležitý pro inaktivaci proteinů důležitých pro buněčnou proliferaci, a příbuzných proteinů p107 a p130. Protein prb v defosforylovaném - aktivním stavu váže buněčný transkripční faktor E2F, který je nezbytný pro přechod z G1 do S fáze. Vazbou E7 je prb inhibován, je překročen tzv. restrikční bod na hranici S fáze a buňka ztrácí schopnost kontroly proliferace. U high-risk typů byla zjištěna také schopnost vazby komplexu E2F/cyklin A a proteinu E7, z čehož vyplývá korelace s transformačním potenciálem viru (4). Tento kontrolní systém souvisí s úlohou proteinu p16, který odbourává komplexy cyklind/cyklin dependentní kinázy 4, jež mají za úlohu inaktivovat prb jeho fosforylací. Aktivní forma prb zase inhibuje transkripci genu pro protein p16 (4). Kromě toho se předpokládá podíl proteinu E7 na indukci DNA syntézy, transaktivaci některých buněčných a virových promotorů, je schopen represí c-myc promotoru zrušit stop buněčného cyklu v G1 fázi a může také interagovat s jun-proteiny (c-jun, jun-b). Na rozdíl od E6 nezpůsobuje imortalizaci (4). 3.5 Patogeneze karcinomu děložního čípku Cílem iniciální infekce viry HPV jsou nezralé bazální epiteliální buňky, k nimž se dostane díky mikroabrazím a trhlinkám v epitelu. Uvnitř buňky se vi- 8

9 rová DNA replikuje, ale zatím se infekce nijak neprojevuje. Nejsou viditelné žádné histologické ani cytologické změny, ale takové pacientky už jsou HPV DNA pozitivní. Jedná se o infekci latentní nebo tichou. Tyto buňky stejně jako neinfikované postupují v epitelu výše a diferencují se. Během toho v nich však dramaticky vzrůstá transkripce E genů, jejichž produkty jsou nezbytné pro další replikaci virové DNA (E1 a E2). U normálně diferencovaných buněk je replikační aparát inaktivován, ale virový protein E7 je schopen jej reaktivovat a přimět diferencovanou buňku k dalšímu množení. E6 navíc blokuje apoptózu. Tyto změny složí viru k dokončení formace nových virionů, které se uvolňují společně s diferencovanými buňkami epitelu a jsou schopny infikovat další buňky nebo jiného hostitele. U většiny žen se po několika měsících až letech rozvine proti viru imunitní odpověď a produkce dalších virionů skončí, eventuálně se stanou opět HPV DNA negativními. U některých žen však výrazně vzroste exprese genů E6 a E7 už v nižších vrstvách epitelu, kde při narušení regulace buněčného cyklu a neustálém dělení buňky dochází k hromadění mutací a rozvoji maligních změn, na jejichž podkladě vznikají dysplázie a později i karcinom děložního čípku (13). Karcinom se nejčastěji vyvíjí intraepiteliálně, v místě přechodu cylindrického epitelu v dlaždicový, v tzv. transformační zóně. 3.6 Prekancerózní léze děložního čípku Jedná se o neinvazivní změny dlaždicobuněčného a/nebo žlázového cervikálního epitelu, které nezasahují do stromatu. Jsou asymptomatické a pouhým okem neviditelné. K jejich vizualizaci a charakterizaci se využívá techniky kolposkopie. Do těchto dysplastických změn se řadí 3 stupně cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN). Ty jsou popsány na základě cytologických a histologických změn: CIN 1 lehká dysplázie, postihuje maximálně 1/3 tloušťky epitelu CIN 2 střední dysplázie postihující maximálně 2/3 CIN 3 zahrnuje těžkou dysplázii zasahující více než 2/3 a carcinoma in situ. 9

10 regrese persistence progrese k CIS progrese k invazi HCIN 1 o CIN 2 d ncin 3 o 57% 43% 32% 32% 35% 56% 11% 22% - 1% 5% >12% Hodnoty převzaty ze zdroje č. 13a Tato klasifikace se vzhledem k odhadům progrese neosvědčila. Byl proto na základě histologických studií vytvořen nový systém: Low-grade CIN je totožný se stupněm CIN 1 High-grade CIN zahrnuje CIN 2, 3. Cytologické rysy low-grade CIN jsou: zvětšené buňky, vícejadernost, nepravidelnost a hyperchromázie jádra, přítomnost perinukleárního projasnění. Cytologické a histologické charakteristiky high-grade CIN: nezralé buňky podobné bazálním vyskytující se ve vyšší polovině epiteliální vrstvy, tyto buňky mají větší jádro v poměru k cytoplasmě. Ve vyšší polovině epitelu se objevují mitózy, možné jsou i mitózy v abnormálních formacích. Buňky opět obsahují nepravidelná a hyperchromatická jádra. Low-grade léze se projevují produktivní virovou infekcí. High-grade léze mají vyšší potenciál přechodu v invazivní karcinom. Dalším užívaným klasifikačním systémem založeným na cytologickém hodnocení je Bethesda systém, který rozlišuje opět 2 stupně dysplázie: Low-grade skvamózní intraepiteliální léze (LGSIL nebo LSIL) High-grade skvamózní intraepiteliální léze (HGSIL nebo HSIL). 10

11 Srovnání jednotlivých klasifikačních systémů vyjadřuje tabulka: Lehká dysplázie CIN 1 Low-grade CIN LSIL Střední dysplázie CIN 2 Těžká dysplázie CIS CIN 3 High-grade CIN HSIL Invazivní karcinom Přechody mezi těmito stupni jsou pozvolné a hodnocení vzorku závisí hlavně na zkušenostech cytologa či histologa (13). Před výskytem těchto stádií lze pozorovat atypické dlaždicové buňky (ASC), které nesplňují kritéria pro zařazení do SIL: ASC neurčitého významu (ASCUS) zahrnuje reaktivní změny nebo změny naznačující LSIL ASC nevylučující HSIL (ASC-H) cytologické změny naznačují HSIL, ale definitivně nedostačují pro takové hodnocení. Podobné změny se hodnotí i ve žlázovém epitelu atypické žlázové buňky (ACG): AGC-NOS ACG-NEO atypické buňky jsou spíše neoplastického původu Následující prekancerózní lézí je adenokarcinom in situ (AIS). 3.7 Kolposkop jako diagnostický nástroj Kolposkop slouží ke zvětšení a osvětlení cervixu, pochvy a vulvy. Na cervix se při tom aplikuje 3% až 5% octová kyselina, která dočasně dehydratuje dlaždicové buňky a zviditelní tak buňky s velkým poměrem jádra ku cytoplasmě. Jádro brání průchodu světla, a proto se tyto buňky jeví jako neprůhledné. Pou- 11

12 žívá se i Lugolovo činidlo, 1% jódu a 2% jodidu draselného v destilované vodě Schillerova zkouška. Oba typy činidel se používají pro zviditelnění high-grade lézí. Malé zvětšení poskytne celkový pohled na stav děložního čípku a větší zvětšení slouží k bližší charakterizaci léze. Lze také pozorovat cévní kresbu, to může být usnadněno použitím zeleného filtru. Examinátor pozoruje i vyústění žlázek, přítomnost kondylomat, keratózu (bílý plak patrný už před aplikací kyseliny octové). Zdravý epitel je růžový a hladký, po aplikaci octové kyseliny se neobjeví bílé skvrny, v případě Lugolova činidla se dlaždicový epitel zbarví hnědě, cylindrický a eroze zůstanou neobarveny. Normální kolposkopický nález: dlaždicový epitel, ektopie (endocervikální sliznice se ocitá v exocervikální části čípku, často se zde vyvine dysplázie), transformační zóna. Abnormální nález: abnormální transformační zóna (barevné, cévní změny, žlázky ), leukoplakie, bílý epitel, mozaika (ložiskové novotvorby cév), puntíčkování (kapiláry se zobrazují jako tečky), karcinom. Jde o jednoduché cytologické screeningové vyšetření, slouží i ke kontrole po chirurgické léčbě preinvazivních high-grade lézí. Před návratem k normálnímu screeningovému programu je pacientka po dobu 5 let pravidelně každý 6. až 12. měsíc kontrolována (14,17). 3.8 Karcinom děložního čípku Každý rok se přibližně u žen na celém světě rozvine rakovina děložního čípku a asi žen během 1 roku zemře (15). Nejvyšší prevalence je zaznamenána u žen v 5. až 6. dekádě života. Invazivní karcinom děložního hrdla je popsán jako šíření buněčných změn pod hranici epitelu, do stromatu děložního čípku. Zpočátku se projevuje pouze kondylomaty nebo jej nelze makroskopicky rozeznat, později může ulceracemi měnit tvar děložního čípku. Většina těchto karcinomů se před metastazováním šíří lokálně do těla dělohy, do pochvy a parametrií. Metastazuje lymfa- 12

13 tickou cestou, spíše než hematogenní, a to do jater, plic a kostí. Metastázy se ale mohou objevit kdekoli. (15) Nejčastějším histologickým typem je dlaždicobuněčný karcinom, squamous cell carcinoma (SCC), kterému předcházejí LSIL a HSIL. Adenokarcinom a adenoskvamózní typ tvoří pouze 15% cervikálních karcinomů, jejich vzniku předchází jen krátkodobý vývoj a mají výrazně horší prognózu. Velmi vzácně se objevuje i sarkom, lymfom či maligní melanom děložního čípku (15). Příznakem je abnormální krvácení, jako je intermenstruační, postkoitální nebo postmenopauzální, častý je i nepříjemný vaginální výtok. Lokální šíření může být doprovázeno abdominálními bolestmi, bolestmi v oblasti pohlavních orgánů, renálním selháním kvůli obstrukci močovodu, retencí moče a otokem lymfatických uzlin. (15) 3.9 Diagnostika Klinická diagnostika vyžaduje posouzení nejméně dvěma gynekology, zahrnuje vyšetření pánevní oblasti a rekta pohmatem, čímž gynekolog zjistí, zda se tumor šíří do oblasti parametria, vaginy či do uretrosakrálních ligament. Diagnóza je potvrzena cytologickým a histologickým vyšetřením bioptického materiálu. Je důležité vyšetření stavu regionálních lymfatických uzlin. K vyšetření patří také anamnéza, základní hematologická vyšetření, včetně krevní skupiny a Rh, a biochemické stanovení jaterního souboru, vyšetření HbsAg a provedení Rtg srdce a plic. Testování HIV pozitivity je velmi důležité, protože následná léčba je imunosupresivní a v případě HIV pozitivity musí být modifikována (15). Při nejasném nálezu se podle potřeby provádí: NMR k posouzení stavu měkkých tkání a parametrií, lymfoscintiografie, která pomocí injekčních radiofarmak znázorňuje lymfatické cévy a pánevní uzliny, a také pozitronová emisní tomografie. Výše uvedená vyšetření slouží k určení způsobu léčby, a to je dáno rozsahem onemocnění. Správná diagnostika je hlavním kritériem pro kurabilitu malignity. Nesprávné rozhodnutí může zapříčinit neúspěch léčby jinak léčitelného 13

14 nádoru. Rozsah neboli staging už následujícími vyšetřeními nesmí být měněn. Je určován na základě klasifikace TNM a FIGO: FIGO stage UICC T N M 0 Tis N0 M0 IA1 IA2 IB1 B2 T1a1 N0 M0 T1a2 N0 M0 T1b1 N0 M0 T1b2 N0 M0 IIA T2a N0 M0 IIB T2b N0 M0 IIIA T3a N0 M0 IIIB T1 N1 M0 T2 T3a N1 M0 N1 M0 T3b - M0 IVA T4 - M0 IVB - - M1 0 - carcinoma in situ, preinvazivní karcinom I - karcinom omezený na dělohu IA - invazivní karcinom, diagnostikovatelný výhradně mikroskopicky IA1 - stromální invaze, méně než 3 mm do hloubky a maximálně 7 mm v horizontálním směru 14

15 IA2 IB IB1 IB2 II IIA IIB III IIIA IIIB IVA - stromální invaze, 3 až 5 mm do hloubky a méně než 7 mm horizontální rozsah - klinicky patrná léze omezená pouze na cervix nebo mikroskopická léze větších rozměrů než stupeň IA2 - klinicky viditelné léze s rozměry do 4 cm - klinicky viditelné léze s většími rozměry než 4 cm - tumor šířící se i mimo dělohu, ale nedosahuje pánevních stěn a dolní třetiny pochvy - bez parametriální invaze - s parametriální invazí - tumor se šíří ke stěnám pánevním a/nebo zasahuje dolní třetinu dělohy a/nebo způsobuje hydronefrózu nebo nefunkčnost ledviny - tumor zasahuje do dolní třetiny pochvy, ale ne pánevní stěny - tumor zasahuje parametria až po pánevní stěny a/nebo způsobuje hydronefrózu nebo nefunkčnost ledviny - tumor prostupuje mukózu močového měchýře nebo rekta a/nebo zasahuje do vlastní pánve IVB - vzdálené metastázy (2). Mikroinvazivní karcinomy dlaždicového či žlázového epitelu jsou definovány jako invaze nádorových elementů přes bazální membránu epitelu, která nesmí překročit hloubku 5 mm a 7 mm horizontálně, jedná se tedy o stupně IA1 a IA2. Jsou nazývány také mikroskopicky definovaný nebo preklinický invazivní karcinom. Hodnocení regionálních lymfatických uzlin (paracervikální, parametriální, obtutatorní, vnitřní, zevní a společné ilické, presakrální a laterální sakrální) určuje klasifikace N (nodes): NX N0 N1 - nelze posoudit - bez metastáz - metastázy v regionálních uzlinách U vzdálených metastáz jsou kategorie shodné: MX M0 M1 - vzdálené metastázy nelze posoudit - bez vzdálených metastáz - vzdálené metastázy 15

16 Histopatologický grading má tyto kategorie: GX G1 G2 G3 - nelze hodnotit - dobře diferencovaný - středně diferencovaný - málo diferencovaný nebo nediferencovaný Histopatologické typy karcinomu jsou: Cervikální intraepiteliální neoplázie 3 Dlaždicobuněčný karcinom in situ Dlaždicobuněčný karcinom - keratinizující - nekeratinizující - verukózní Adenokarcinom in situ prekurzor většiny cervikálních adenokarcinomů, vycházejících z buněk cervikálních žlázek. Adenokarcinom in situ, endocervikální typ nádorové buňky připomínají, epitel endocervixu. Endometrioidní adenokarcinom je tvořen žlázovými strukturami, které napodobují struktury středně a dobře diferencovaného karcinomu endometria. Adenokarcinom z jasných buněk, klarocelulární tento typ nemá vztah k HPV infekci. Nádorové buňky mají jasnou, lehce eozinofilní cytoplasmu, ve které můžeme prokázat glykogen a lipidy. Adenoskvamózní karcinom mají různý poměr dlaždicových a žlázových struktur. Pokud převažují elementy žlázové, mluví se o adenoskvamózním karcinomu, pokud elementy dlaždicové, používá se spíše termín mukoepidermoidní Adenoidně cystický karcinom, karcinom ze subcylindrických buněk je tvořen aciny nebo trabekulárně uspořádanými nádorovými buňkami. Malobuněčný karcinom má velmi nepříznivou prognózu. Nediferencovaný karcinom. 16

17 Dlaždicobuněčný karcinom se vyvíjí v ulcerace nebo exofytické léze. Naproti tomu adenokarcinom se projevuje zvětšením čípku a jeho soudkovitým tvarem (2, 15) Léčba Léčba je indikována dle klinického stagingu: 0 konizace IA1 IA2 IB1 IB2 IIA konizace pro zachování fertility, jinak hysterektomie konizace, radikální hysterektomie, bilaterální pánevní lymfadenektomie radikální hysterektomie a bilaterální pánevní lymfadenektomie nebo chemoterapie, pro zachování fertility je doporučována abdominální radikální trachelektomie (odnětí děložního čípku) a bilaterální pánevní lymfadenektomie chemoradioterapie (cis-platina) nebo radioterapie je doporučena stejná léčba jako pro stádium IB1 IIB, IIIA, IIIB, IVA, IVB je doporučena stejná léčba jako pro stádium IB2 (15) Prognóza Prognóza onemocnění se s pokročilostí choroby výrazně zhoršuje. Pokud je ale včas zahájena léčba, je trvalé vyléčení možné u 100% pacientek s neinvazivními a mikroinvazivními karcinomy, což je další důkaz nutnosti screeningu. Tabulka vyjadřuje míru pětiletého přežití pacientek s daným stupněm karcinomu(16) CIS 100% I 75 90% 81,6% II 50 70% 61,3% III 30 40% 36,7% IV 10 15% 12,1% 17

18 Mezi prognostické faktory patří staging, histologický typ včetně stupně diferenciace, velikost nádoru, hloubka invaze, pooperačně adekvátnost zákroku a lymfangioinvaze. Po ukončení léčby je pacientka pečlivě kontrolována, a to v intervalech: každé 3 měsíce v prvních 2 letech po terapii každých 6 měsíců ve 2. až 5. roku po terapii dále jednou ročně Pokud nastanou problémy, je provedena kontrola kdykoli (2) Karcinom děložního čípku v době těhotenství U gravidních žen se karcinom děložního čípku vyvíjí stejně jako u negravidních žen,ale léčba musí být odlišná a musí respektovat přání pacientky a jejího partnera. Terapie se řídí speciálními pravidly, je individualizovaná dle rozsahu onemocnění, histologického typu karcinomu, gestačním věku a. Konizace by měla být provedena pouze v případě, kdy cytologické a histologické výsledky nasvědčují invazi, díky krvácení by mohlo dojít k potratu nebo předčasnému porodu. Pro pacientky s mikroinvazivním karcinomem není odklad léčby tolik nebezpečný a může zachránit život dítěte. Pokud je karcinom diagnostikován do 20. týdnu těhotenství je indikována radikální hysterektomie, i s fetem, a pánevní lymfadenektomie. Po chemoterapii nastává spontánní potrat. Po 28. týdnu se očekává životaschopnost plodu, ale ačkoli jsou léze cervixu odstraněny konizací, je doporučován císařský řez a pak lze karcinom plně léčit (2). 18

19 4 Epidemiologie Testování vzorků v 6 oblastech světa, využívající PCR technologii s obecnými primery GP5+/6+, jasně prokázaly přítomnost HPV DNA přibližně v 94 až 98% vzorků od žen s cervikální lézí (6). Severní Afrika 94,7 Afrika 95,1 Subsaharská Afrika 95,7 Jižní Asie 96,2 Centrum Jižní Ameriky 96,7 Evropa / Severní Amerika 97,8 Celkem 96,2 Nejdůležitější determinanty HPV infekce genitálního traktu jsou : počet sexuálních partnerů věk, kdy byl sexuální život zahájen nedávná změna sexuálního partnera. Centrální determinantou incidence rakoviny děložního čípku není jen sexuální chování samotných žen, ale i jejich sexuálních partnerů. Ukazují to studie, které prokázaly přítomnost HPV DNA ve vzorku buněk z kůže penisu, sulcus coronarius, distální uretry u sexuálních partnerů pozitivních i negativních žen. Byla při tom jako detekce přítomnosti HPV využívána metoda PCR (6). Studie se sexuálně nezkušenými ženami měly jednoduše prokázat sexuální přenos HPV. Byla prováděna detekce HPV DNA a serologické testy. Několik vzorků z vnějších genitálií těchto žen ale bylo HPV-6 pozitivních. Prevalence byla odhadnuta na 0 až 31 %. Nakonec byly studie uzavřeny s tím, že nonsexuální přenos je možný, ale velmi vzácný a týká se spíše LR-HPV. A HPV DNA pozitivita ve vzorcích odebraných z děložního čípku byla prokázána pouze u sexuálně zkušených žen (6). Byla také prokázána mnohem vyšší prevalence u žen živících se prostitucí a žen s jinými sexuálně přenosnými chorobami, jako například HSV-2 a Chlamydia trachomatis (6). Věkově specifické studie většinou dokazují vyšší prevalenci HPV u velmi mladých žen, v dospělosti prevalence klesá a v pozdějším věku je velmi varia- 19

20 bilní. V některých zemích, hlavně v amerických, HPV infekce vzrůstá u postmenopausání skupiny žen. V Evropě jsou HPV pozitivní převážně ženy středního věku a v Asii a Africe je výskyt přibližně stejný ve všech věkových skupinách (6). Byly prováděny i typově specifické studie zjišťující prevalenci nejrozšířenějších typů lidských papillomavirů ve světě. Tabulka ukazuje výskyt daného typu HPV ve vzorcích od žen s rakovinou děložního čípku. Subsaharská Afrika Severní Afrika Centrum Jižní Ameriky Jižní Asie Evropa / Severní Amerika Typ HPV % 16 47, , ,0 33 3,2 58 3, , ,0 45 5,6 33 4,0 31 3, , ,6 31 7,4 45 6,8 33 4, , ,7 45 7,9 52 3,1 H58 3, , ,6 45 9,0 31 4,5 56 2,2 Z tabulky lze vyčíst, že cervikální léze jsou nejčastěji způsobeny hlavně typy 16, 18, 45, 31 a 33, které byly nalezeny v 80% vzorků dlaždicobuněčného cervikálního karcinomu a v 94% adenokarcinomů. Celková prevalence HPV-16 ve všech oblastech činí odhadem 50 až 60%, nejvíce se vyskytuje v Evropě a Severní Americe a druhým nejčastějším typem je HPV-18 s prevalencí 10 až 20%. Optimální metodou detekce HPV infekce je průkaz přítomnosti HPV DNA ve vzorku. Studie totiž prokázaly HPV DNA pozitivitu u 10 až 15 % žen s negativními cytologickými výsledky (6). 20

21 4.1 Další způsoby přenosu HPV infekce Studie jasně ukazují, že nejčastější způsob přenosu HPV je sexuální styk, představuje 99% ze všech možných forem přenosu. Další způsoby přenosu budou dál nastíněny, ale jejich pravděpodobné přispění k rozvoji cervikální neoplázie je pouze okrajové (6). Přenos z matky na dítě je podobný přenosu mikrobů jako HIV, virus hepatitidy B, HSV-2, Chlamydia trachomatis, Treponema pallidum a Neisseria gonorrhoea. Je možný během těhotenství i během porodu a týká se hlavně nongenitálních typů a LR-HPV. Transplacentární přenos HPV je možný pravděpodobně díky vzestupu infekce a byl prokázán detekcí HPV-6 u dětí porozených císařským řezem (6). HR-HPV byly detekovány ve vzorcích ze sliznice úst, faryngu a spojivek. To vysvětluje původ některých typů nádorů těchto tkání (6). HPV DNA byla zjištěna na nehtovém pilníku 3 z 8 pozitivních žen a u 9 z 13 pozitivních mužů. Z toho bylo vyvozeno, že je možný i přenos z genitálií přes ruce postiženého na další osobu, nejčastěji na jejich dítě. Například HPV- 16 takto může infikovat oční povrch a spojivku a zapříčinit dlaždicobuněčný karcinom spojivky. Je dokonce možný i přenos cestou kontaminovaných předmětů, jako oblečení, boty, ručník HPV DNA byla izolována i z gynekologických nástrojů používaných k vyšetření nebo léčbě, ale takový způsob přenosu nebyl dosud prokázán. Nebyl prokázán ani přenos krví (HPV se v krvi nevyskytuje), ani mateřským mlékem. Ve spermatu byla HPV DNA detekována, ale pochází z odloupaných buněk epitelu vývodných cest močové trubice, které jsou uvolněny během ejakulace. 4.2 Ostatní rizikové faktory přispívající k rozvoji rakoviny děložního čípku Bylo prokázáno, že klíčovým rizikovým faktorem je vysoký počet sexuálních partnerů nebo vysoká promiskuita sexuálního partnera pacientky, což přímo zvyšuje pravděpodobnost HPV infekce. Byla také prokázána genetická zátěž, dcery žen s karcinomem děložního čípku jsou ohroženy dvakrát častěji než 21

22 dcery zdravých žen. Ale jsou zde i další rizikové faktory, které mohou přispět k rozvoji maligní transformace: Užívání hormonální antikoncepce po dobu pěti a více let Příčinou rizika orálních kontraceptiv v rozvoji CIN je pravděpodobně jejich přímý vliv na cervikální tkáň: everze cylindrického epitelu, aktivace nezralých metaplastických procesů, pokles hladiny folátů v krvi, megaloblastové změny v cervikálních buňkách. Estradiol několikanásobně zvyšuje transkripci HPV a progesteron zvyšuje frekvenci buněčných transformačních změn a společně s glukokortikoidy indukuje HPV genovou expresi v keratinocytech (12). Počet buněk v S-fázi buněčného cyklu (měřítko proliferace) a zároveň délka přežití u premenopausalních žen s rakovinou děložního čípku koreluje s koncentrací progesteronu v séru (8). Studie IARC prováděné pouze s HPV pozitivními ženami, publikované v Lancetu (2002) prokázaly, že ženy užívající antikoncepci méně než 5 let nemají zvýšené riziko rozvoje dlaždicobuněčného karcinomu, stejně jako ženy, které neužívaly antikoncepci vůbec. Pacientky užívající antikoncepci 5 až 9 let měly třikrát vyšší riziko a užívání antikoncepce po dobu 10 a více let zvyšuje riziko čtyřikrát (7). Pokud uvážíme, že jsou ženy užívající hormonální antikoncepci pod pravidelným gynekologickým dohledem, tato studie svými výsledky zjevně odporuje tvrzení, že pravidelný screening a díky němu včasný záchyt snižuje riziko rozvoje onemocnění a úmrtnost těchto žen (3) Pět a více donošených těhotenství Tento efekt je připisován hormonálním změnám a opakovaným laceracím cervixu během porodu, který se pak stává citlivějším vůči infekci. Ženy, které porodily 7 a více dětí a zároveň jsou HPV pozitivní, mají čtyřikrát vyšší riziko ve srovnání s HPV pozitivními nuliparami. Vzhledem k ženám, které ohlásily pouze 1 až 2 děti, se jejich riziko zvyšuje dvakrát. Během těhotenství dokonce stoupá prevalence HPV s gestačním věkem: v 1. trimestru 8,0% v 2. trimestru 16,7% a ve 3. činí 23,1%. To potvrzuje skutečnost, že HPV infekce může být aktivována hormonálními změnami v těhotenství. 22

23 Kombinovaný efekt užívání orálních nebo jiných kontraceptiv a parity ukazuje tabulka s hodnotami odds ratio (9) : počet donošených délka užívání kontraceptiv těhotenství nikdy méně než 5 let déle než 5 let 0 1,00 1,25 1, ,76 1,93 4, ,12 1,69 5,98 5 a více 3,35 2,60 11, Kouření cigaret je považováno za autonomní rizikový faktor nejen rakoviny děložního čípku. Studie IARC (2002) předpokládají přímý vliv tabákových metabolitů na a nepřímé působení imunosuprese a vyčerpání antioxidantů (3). Ve srovnání s hladinami v séru je koncentrace tabákových sloučenin mnohokrát vyšší v cervikálním sekretu. To se projevuje zvýšenou proliferací cervikálních buněk, které jsou pak v přítomnosti HPV mnohem náchylnější k transformačním změnám (8). HPV pozitivní kuřačky jsou ohroženy rakovinou cervixu dvakrát častěji než HPV pozitivní nekuřačky Předchozí infekce sexuálně přenosnými mikroby Chlamydia trachomatis, HSV-2 Studie IARC přinesly výsledky, které ukazují dvakrát vyšší riziko karcinomu pokud byly u pacientky přítomny protilátky proti chlamydiím nebo zda byl ve vzorku detekován HSV-2. (3) V roce 1994 byla endocervikální chlamydiová infekce označena za nezávislý faktor rozvoje cervikální neoplázie. Infekce viry HSV-2 se častěji vyskytují ve vyspělých zemích jako je například Skandinávie. A jsou také přímým kofaktorem. 23

24 4.2.5 Koinfekce virem HIV Tato skutečnost se stala formální, když byla rakovina děložního čípku zahrnuta do kritérií pro AIDS u HIV pozitivních žen (10). Ženy infikované virem HIV mají vyšší riziko cervikální dysplázie způsobené perzistencí HPV infekce, a to z důvodu imunodeficience, neschopnosti imunitního systému HPV infekci potlačit, jako je tomu u většiny zdravých žen. Při těchto výzkumech byl u každého faktoru brán ohled i na ostatní a při tvorbě statistik byl standardizován výběr pacientek tak, aby nebyly výsledky studií zkresleny právě ostatními rizikovými faktory. 24

25 5 Prevence Jako u jiných nádorových onemocnění platí obecné zásady, jako je dodržování zdravého životního stylu, správné životosprávy, udržování duševní rovnováhy a schopnost zvládat stres. Vzhledem k tomu, že je nádorové onemocnění způsobeno virovou infekcí přenášenou především sexuálně, je nezbytné dodržovat pravidla chráněného sexuálního styku a být zodpovědný při výběru sexuálního partnera. Dál je třeba snížit frekvenci vystavování se rizikovým faktorům, kam bylo zařazeno dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, kouření, vysoká frekvence donošených těhotenství a jiné sexuálně přenosné infekce, což opět upozorňuje na chráněný sexuální styk. Nejdůležitější prevencí však stále zůstává pravidelné preventivní navštěvování gynekologa. Pomocí screeningových opatření je totiž schopen odhalit bezpříznakové přednádorové změny děložního čípku, které lze snadno léčit a se 100% úspěšností vyléčit. K takovému přístupu žen je ale třeba je dostatečně informovat a varovat výsledky statistik a to spadá nejlépe do rukou gynekologů, o možnosti vakcinace by měl informovat i pediatr, a v druhé řadě do rukou médií, které momentálně o možnosti vakcinace informují (19). 5.1 Screening Je známo, že karcinom děložního čípku má ze všech zhoubných onemocnění nejefektivnější screening. Je to dáno znalostmi etiologie a prekancerózních cytologických změn. Navíc od infekce po rozvinutí invazivního karcinomu uplyne přibližně 10 let. Přesto je incidence tohoto onemocnění stále velmi vysoká, v ČR činí okolo 20/ žen ročně a přes 400 českých žen ročně na následky karcinomu děložního čípku umírá. V této době je český screeningový program založen na cytologickém hodnocení buněk získaných stěrem z povrchu a kanálu hrdla. Spolehlivost metody závisí na kvalitě odběru a hodnotící laboratoři. Touto technikou je možné zachytit jen 50-80% závažných změn (high-grade lézí). 25

26 Novou metodou je HR-HPV DNA test na přítomnost HPV infekce ve stejně odebraném vzorku, jehož senzitivita se pohybuje mezi 92-98%, senzitivita je o 20-40% vyšší než u cytologie. Je prováděna PCR metodou, která umožní replikaci a amplifikaci určitých virových nukleotidových sekvencí kódujících kapsidový L1 protein. Úsek pro amplifikaci je označen specifickými primery, což jsou synteticky připravené oligonukleotidové sekvence komplementární s detekovanými oblastmi DNA. V přítomnosti hledané virové nukleotidové sekvence se vytvoří hybridní komplex primeru a DNA a pomocí DNA-polymerázy je sekvence replikována. Opakováním cyklů v termocyklerech se hledaná sekvence amplifikuje a pak detekuje elektroforeticky, hybridizací se značenou sondou či sekvenční DNA analýzou. Tento způsob je používán u epidemiologických studií a v rámci screeningového programu společně s cytologií prováděn v USA. Uvažuje se také, že by HPV DNA detekce byla zavedena u žen starších 30 let místo cytologie a cytologické vyšetření by následovalo, pokud by žena byla HPV pozitivní. U mladších žen by takový postup nebyl příliš efektivní z důvodu vyšší promiskuity a častější samovolné clearance HPV. Přesto, že jsou v ČR půlroční preventivní prohlídky, je incidence oproti jiným evropským zemím stále vysoká. V těchto zemích (Anglie, Holandsko, Finsko) postačuje díky lepší organizaci interval mezi prohlídkami 3-5 let. (13, 22). 5.2 HPV vakcinace Díky znalosti etiologie onemocnění a imunologické odpovědi ogranismu bylo možné vyvinout očkovací látku. V nedávné době byla celosvětově zavedena profylaktická vakcinace proti HPV a v roce 2007 byla zahájena i v České republice. Cílem je redukovat incidenci anogenitálních karcinomů posílením imunitní odpovědi proti perzistující HPV infekci, která tato onemocnění způsobuje. Měly být vyvinuty 2 typy vakcín, jeden preventivní a druhý typ by měl pomoci léčit již existující infekci. Léčebný typ obsahuje na rozdíl od preventivního nestrukturní proteiny E2, E4, E6 a E7. Vakcíny byly vyvinuty na základě schopnosti hlavních kapsidových proteinů L1 samovolně se seskupovat a tvořit částice podobné virům virus like 26

27 particles, VLPs. VLPs neobsahují DNA a nejsou tím pádem schopny množení, a ani tvorby karcinogenních proteinů E6 a E7. Jde o neinfekční a nekarcinogenní jednotky, které jsou infekčním virionům jen podobné svým povrchem. Tím umožňují imunitní odpověď organismu. Po styku s těmito VLPs dochází k vytvoření imunitní paměti a po expozici infekčním virionům k tvorbě neutralizačních protilátek třídy IgG. Specifické protilátky případné viry daného typu označí a rozvine se imunitní odpověď s likvidací virionů. Protilátková odpověď je výrazně vyšší po vakcinaci než po přirozené infekci. Kapsidové proteiny vakcíny jsou vyrobeny DNA rekombinantní metodou pomocí kvasinek nebo hmyzích buněk (19, 20). V současnosti se očkuje vakcínami: 1. Cervarix obsahuje L1 proteiny nejrizikovějších typů HPV - 16 a 18 (20 mikroorganismů obou typů). Jsou vyrobeny rekombinantně pomocí expresního aparátu z buněk motýla Trichoplusia ni. Vakcína navíc obsahuje adjuvans AS04 (3-O-deacyl-4 -monofosforyl-lipidu A). Proteiny a adjuvans jsou adsorbované na hydratovaný hydroxid hlinitý. Z obou vakcín má právě Cervarix diky adjuvans vyšší hladinu protilátek, ale dosud není známý praktický význam výše hladin protilátek. Na druhé straně vyšší hladiny předpokládají delší dobu perzistence protilátek. V tuto chvíli jsou známy 5,5leté zkušenosti (20). 2. Silgard je tetravalentní rekombinantní vakcína obsahující L1 proteiny HPV typů 6 (20 mikroorganismů), 11 (40 m.), 16 (40 m.), 18 (20 m.) také adsorbované na amorfním adjuvanciu aluminium-hydroxyfosfát-sulfátu. Díky přídavku typů 6 a 11 pomáhá předcházet nejen rakovině děložního čípku, ale i genitálním bradavicím. Byla vyrobena také rekombinantní technikou s požitím kvasinek Saccharomyces cerevisiae (21). Otázkou zůstává, ve kterém věku je očkování nejúčinnější, ale to ukážou další klinické studie. Prozatím se očkují především dívky ve věku let, u nichž byla zjištěna perzistence protilátek minimálně po dobu 5,5 let. Gynekologové ale zastávají názor, že je nejlepší očkovat ještě před prvním sexuálním stykem. A u prepubertálních dětí je navíc pozorována nejsilnější imunitní odpo- 27

28 věď. Protože jsou muži také ohroženi anogenitálními karcinomy, je imunizace chlapců hodnocena jako rovnocenná s imunizací dívek (19). 28

29 6 Zhodnocení výsledků dotazníků Dotazník obdrželo celkem 69 žen ve věku od 14 do 65 let. Byl rozdán studentkám na Pedagogické fakultě Univerzity Palackého v Olomouci, členkám Pěveckého sboru Bruntál a pracovnicím firmy OSRAM v Bruntále. Respondentky uvedly svůj věk a odpovídaly zda užívají hormonální antikoncepci (HAK), zda chodí na pravidelné gynekologické prohlídky (dvakrát ročně), a zda jsou informovány o etiologii karcinomu děložního čípku. Informované měly uvést odkud informace získaly. Poslední otázka se týkala vakcinace. Na konci dotazníku si mohly přečíst informace o incidenci tohoto onemocnění a mortalitě tímto onemocněním způsobené a reagovat na ně. Výsledky byly rozděleny podle věku respondentek a zpracovány do tabulek a grafů. První tabulka a graf byly sestaveny po rozdělení žen do prostých věkových kategorií. Tab. 1 věk počet HAK (%) pravidelné prohlídky (%) informované (%) , ,3 82,1 66, ,0 100,0 20, ,6 71,4 42, ,9 33, ,0 66,7 29

30 Druhá tabulka ukazuje respondentkami udávané zdroje informací o cervikálním karcinomu po rozdělení žen do skupin: s nejvyšším rizikem HPV infekce (14-25 let), které je doporučena vakcinace a měla by být nejvíce informována, střední kategorie žen (26-48 let), do kategorie starších žen byly zařazeny respondentky (49-65 let), u kterých je podle světových statistik zaznamenána nejvyšší incidence karcinomu děložního čípku. Tab. 2 věk počet HAK (%) pravidelné prohlídky (%) (%) zdroje informací (%) média leták škola informované gynekolog Kamarádka ,6 24,3 59,5 11,5 26,9 23,1 19,2 19, ,0 93,3 46,7 42,9 42,9-14, ,2 38,9 25,0 75, Tabulka 3 ukazuje po rozdělení na premenopauzální a postmenopauzální ženy, v jaké míře pravidelně navštěvují gynekologa a jejich informovanost. Lze také vyčíst, kolik premenopauzálních žen užívá antikoncepci. Tab. 3 počet HAK(%) Prohl.(%) Znal.(%) premenopauzální 52 65,4 44,2 55,8 postmenopauzální 18-72,2 38,9 Jako nejinformovanější se ukázala věková skupina žen mezi lety a při rozdělení do kategorie pre- a postmenopauzální byly informovanější ženy před menopauzou. Po vyhodnocení odpovědí na otázku, odkud respondentky informace získaly, vyšlo najevo, že gynekologové své pacientky informují nedostatečně a místo toho ženy získávají informace především z médií. Je to zřejmé ze 4. tabulky: Tab. 4 média gynekolog leták škola kamarádka počet % 40,0 17,5 15,0 15,0 12,5 Další výsledky ukazují míru informovanosti v závislosti na pravidelném navštěvování gynekologa. 54 z 69 respondentek uvedlo, že pravidelně na pro- 30

31 hlídky docházejí, ale jejich informovanost byla pouze 50%. Naproti tomu ženy, které ke gynekologovi pravidelně nechodí, byly více informovány, a to v 60%. Při podobném porovnání informovanosti premenopauzálních žen užívajících nebo neužívajících HAK byly výsledky takové: informováno bylo 55,9% žen užívajících a 48,6% žen neužívajících HAK. Na otázku, zda vědí o vakcinaci, která snižuje riziko rozvoje onemocnění, respondentky odpovídaly kladně, a to ve všech případech kromě jedné 14leté dívky. Po přečtení statistických údajů o incidenci a mortalitě byla naprostá většina respondentek překvapena a poznamenaly, že je třeba zlepšit prevenci, informovanost a také snížit cenu očkování. U některých z nich (především u mladších žena a dívek) byl zaznamenán evidentní nezájem. 31

32 7 Diskuze V rámci této bakalářské práce jsem měla za úkol zjistit informovanost žen o karcinomu děložního čípku. Provedla jsem malý průzkum s využitím dotazníků, na něž odpovědělo 69 žen. Věk dotazovaných žen zaujmul široké rozpětí, jednotlivé věkové kategorie nebyly zastoupeny rovnoměrně. Je jasné, že malé množství respondentek nemůže reprezentovat celou populaci českých žen, ale může nastínit neinformovanost a poskytnout alespoň minimální údaje o nejčastějších zdrojích informací. Navíc místa, kde byl dotazník rozdán, navštěvují vždy ženy určité věkové kategorie s hodně podobnými zájmy a vlastnostmi (studentky Pedagogické fakulty ve věku let, členky pěveckého sboru představují postmenopauzální skupinu žen). Snad nejlepším místem pro takový průzkum byla firma OSRAM, která zaměstnává ženy různého věku. Znalost problematiky HPV a karcinomu děložního čípku byla opravdu nízká, pouze 52,2% respondentek uvedlo, že má alespoň nějaké znalosti. To ale nevypovídá o tom, jak dobré znalosti to jsou a zda jsou vůbec správné. Dokonce většina z dotazovaných uvedla, že ani nevěděly o tak vysoké mortalitě způsobené tímto onemocněním. Dále je pozoruhodné, že jako zdroj svých informací ohledně problematiky uváděly spíše média (40% informovaných žen), nejčastěji časopis či internetové stránky, gynekolog informoval až na druhém místě (17,5%). Dotazník byl zaměřen i na pravidelné navštěvy gynekologických ordinací. Z výsledků vyplývá 78,3% účast při pravidelných prohlídkách. Při porovnání žen užívajících a neužívajících HAK byly zodpovědnější ženy uživatelky, u nichž bylo zaznamenáno pravidelné docházení ke gynekologovi v 88,2%. U neuživatelek je navštěvovanost nižší, a to 68,6%. Bylo také sledováno, jaké množství respondentek užívá hormonální antikoncepci, která se po dlouhodobém užívání stává jedním z hlavních kofaktorů podílejících se na zvýšení rizika rozvoje cervikálního karcinomu. Užívání HAK bylo zaznamenáno u 65,4% premenopauzálních respondentek. Otázka týkající se vakcinace byla do dotazníku zahrnuta spíše proto, aby vyšlo najevo, kolik žen je informováno o očkování, i když informace o onemoc- 32

33 nění, před kterým by je chránilo, nemají žádné. Procentuální zastoupení takových žen bylo 54,4%. Je to zřejmě způsobeno momentální informační explozí ohledně nově vyvinutých vakcín. Respondentky navíc jako zdroj svých informací udávaly média, která poskytují spíše neucelené informace. 33

34 8 Závěr Cílem této bakalářské práce bylo shromáždit informace o rakovině děložního čípku a zjistit informovanost žen ohledně tohoto onemocnění pomocí pilotní dotazníkové studie. Výsledky jasně ukázaly, že ženy nejsou dostatečně informovány, což většina respondentek sama přiznávala. Hlavně je nedostačující informovanost poskytovaná gynekology, která by měla být na prvním místě. Média sice jsou frekventovaněji uváděny jako zdroj informací, ale odbornost článků, ke kterým se většina žen dostane, se nedá srovnávat s promluvou s gynekologem. Ženy by se proto měly po přečtení nějakého článku příležitostně poradit i se svým gynekologem. Dále je vakcinace mnoha ženami považována za jediný účinný způsob prevence. To by také mělo být řešeno lepší informovaností, a to o viru HPV jako původci onemocnění, dalších rizikových faktorech a všech možných způsobech prevence, ne jen o možnosti vakcinace, která je momentálně tolik medializována a je obsažena v naprosté většině informačních letáčků. Screening v podobě pravidelných gynekologických prohlídek by měl pomoci zachytit prekancerózní léze a tak zamezit rozvoji karcinomu a tím snížit úmrtnost žen na toto onemocnění. Ačkoli jsou intervaly mezi prohlídkami jen půlroční, je incidence a motralita v ČR stále vysoká. V jiných evropských zemích se i při delších intervalech podařilo incidenci a mortalitu snížit lepší organizací a citlivějšími screeningovými metodami. Výsledky srovnávání citlivosti cytologických metod a HPV DNA detekce potvrzují vyšší senzitivitu PCR technik. Náklady na jejich provedení jsou zatím pro jejich použití ve screeningu vysoké, ale díky jejich momentálnímu snižování, je v budoucnu pravděpodobné jejich využití alespoň u žen nad 30 let, u nichž se tak odhalí perzistující HPV infekce. Pravidelnost návštěv gynekologické ordinace je spíše dodržována u žen užívajících hormonální antikoncepci, ale při zhodnocení znalostí problematiky tohoto onemocnění se pravidelná navštěvovanost gynekologa na informovanosti neodrazila. Dokonce byla u těchto žen nižší. Proto si myslíme, že je pouze na uvážení samotné ženy, jak moc se chce svým zdravím zabývat a kolik toho chce vědět o onemocnění, které zapříčiní smrt tolika žen. 34

35 Tato problematika by si určitě zasloužila hlubší prozkoumání, které by ukázalo, jaké informace přesně ženám chybí. Pak by se prostřednictvím nabádání gynekologů k řádnému informování svých pacientek mohlo zasloužit i o zlepšení dodržování preventivních opatření a tím snížit incidenci a také mortalitu. 35

36 9 Zkratky AGS - atypické žlázové buňky ASC - atypické dlaždicové buňky Ca - karcinom CIN - cervikální intraepiteliální léze (cervical intraepithelial lesion) CIS - carcinoma in situ HAK - hormonální antikoncepce HGSIL- skvamózní intraepiteliální léze vysokého stupně HIV - Human immunodeficiency virus HPV - lidský papillomavirus (human papillomavirus) HSIL - skvamózní intraepiteliální léze vysokého stupně HSV - herpes simplex virus IARC - Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (The International Agency for Research on Cancer) LCR - dlouhá kontrolní oblast (long control region) LGSIL - skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně LSIL - skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně ORF - otevřené čtecí rámce (open reading frame) SCC - dlaždicobuněčný karcinom (squamous cell carcinoma) SIL - skvamózní intraepitelové léze (squamous intraepithelial lesion) Tis - tumor in situ, primární nádor UICC - International union against cancer 36

37 10 Zdroje informací 1. Dauber W., Čihák R., Grim M.: Feneisův obrazový slovník anatomie, překlad 9., Grada Publishing a.s., 2007, s.548, ISBN: Benedet J.L., Pecorelli S., Hextan Y.S.N., Hacker N. F.: Staging classification and clinical practice, Guidelines for Gyneacological Cancers. Elsevier, 2000, s Dostupné z: _annual.asp 3. Villa L.L., Biology of genital human papillomaviruses. Int J Gyneacol Obstet 2006, 94 (Supplement 1), S3-S7. Dostupné z: 4. Narisawa-Saito M., Kiyono T.: Basic mechanisms of high-risk human papillomavirus-induced carcinogenesis: Roles of E6 and E7 proteins. Cancer Sci, 2007, s Litvík R.: Condyloma acuminata pohled venerologa. Medical tribune, 20/2007, s. C4. Dostupné z: 6. Bosch F.X., Quiao Y.L., Castellsaqué X.: The epidemiology of human papillomavirus infection and its association with cervical cancer. Int J Gyneacol Obstet, 2006, 94 (Supplement 1), S8-S21. Dostupné z: 7. Moreno V., Bosch F.X., Muñoz N., et al.: Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002; 359: s Hellberg D., Stendahl U.: The biological role of smoking, oral contraceptive use and endogenous sexual steroid hormones in invasive squamous epithelial cervical cancer. Anticancer Res, 2005, s Smith E.M., Johnson S.R., Jiang D., Zaleski S., Lynch C.F., Brundage S., Anderson R.D., Turek L.P.: The association between pregnancy and human papilloma-virus prevalence. Cancer Detect Prevent, 1991, s Jong E.E., Mulder J.W., van Gorp E.C.M., Wagenaar J.K.S., Derksen J., Westerga J.T., Anja S., Paul H.M.: The prevalence of human papillomavirus (HPV) infection in paired urine and cervical smear samples of HIV-infected women. J Clinl Virol, 2008, s