SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna tableta obsahuje 500 mg paracetamolum a 30 mg codeini phosphas hemihydricus Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls244181/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ULTRACOD 500 mg/30 mg Tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 500 mg paracetamolum a 30 mg codeini phosphas hemihydricus Úplný seznam pomocných látek, viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta Popis přípravku: Téměř bílé podlouhlé bikonvexní tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Středně silné až silné bolesti Dávkování a způsob podání Dospělí (včetně starších osob) a dospívající starší 12 let užívají v jedné dávce 1 2 tablety Ultracodu, maximálně 4krát denně (zpravidla s odstupem 4 8 hodin). Minimální interval 4 hodiny mezi jednotlivými dávkami musí být dodržován. Maximální denní dávka činí mg paracetamolu plus 240 mg kodein-fosfátu. Přípravek není určen pro děti mladší 12 let. Starší osoby: stejně jako dospělí, dávku lze snížit, je-li to vyžadováno (viz bod 4.4.) Při poruchách funkce jater a ledvin je nutno snížit dávku nebo prodloužit interval mezi jednotlivými dávkami. Při snížené funkci ledvin lze podat maximálně 1 tabletu s odstupem od předešlé dávky nejméně 6-8 hodin. Tablety se užívají nerozkousané a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Užití po jídle může vést k opožděnému nástupu účinku. Dlouhodobá léčba Ultracodem není vhodná (viz bod 5.3) Kontraindikace Tento přípravek nesmí být používán: - při přecitlivělosti na paracetamol a/nebo kodein nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku - při akutním jaterním selhání 1/9

2 - u těžké poruchy funkce jater - u onemocnění, u nichž je nutno zamezit útlumu dechového centra - při akutním astmatu - při poraněních hlavy - při zvýšeném nitrolebním tlaku - v případě následného chirurgického zásahu v oblasti žlučových cest - při deficitu glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy - při paralytickém ileu - společně s inhibitory MAO nebo do 14 dní po jejich podání Opioidní analgetika by se neměla používat u komatózních pacientů Zvláštní upozornění a opatření pro použití Tato kombinace by neměla být používána: - při akutním jaterním onemocnění - při těžké renální insuficienci (clearance kreatininu 10 ml/min) - při alkoholismu a abúzu omamných a psychotropních látek - při závislosti na opiátech - u poruch vědomí - u kraniocerebrálních poranění a stavů se zvýšeným intrakraniálním tlakem Snížení dávky nebo prodloužení intervalu mezi dávkami je nutné u: poruch jaterních funkcí (např. při chronickém onemocnění jater, dlouhodobé konzumaci alkoholu). U pacientů s Gilbertovým syndromem může za určitých okolností docházet ke sníženému metabolismu paracetamolu. V takovém případě je třeba snížit dávku. poruchy funkce ledvin a dialyzovaných pacientů Opatrnost při podávání tohoto přípravku je nutná u pacientů, jejichž stav se může opioidy zhoršit, a to zvláště u starších jedinců, kteří mohou být citliví na jejich vliv v oblasti centrální nervové soustavy nebo na jejich gastrointestinální účinky, u pacientů užívajících souběžně léky tlumící CNS, u pacientů s hypertrofií prostaty a pacientů se zánětlivými onemocněními nebo střevní obstrukcí. Paracetamol je ve vysokých dávkách (nad 6 g denně) hepatotoxický. Jaterní poškození se však může vyvinout i při mnohem nižších dávkách, pokud spolupůsobí alkohol, induktory jaterních enzymů nebo jiné hepatotoxické léky (viz. bod 4.5). Dlouhodobá konzumace alkoholu významně zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu, nejvyšší riziko nastává u chronických alkoholiků, kteří krátkodobě abstinují (12 h). Během léčby přípravkem Ultracod se nesmí konzumovat alkohol. Při nutnosti dlouhodobé léčby je vhodné monitorovat jaterní enzymy. Pacienty je třeba upozornit, aby současně neužívali jiné přípravky obsahující paracetamol a kodein. V pokusech na zvířatech vedly vysoké dávky paracetamolu k testikulární atrofii a inhibici spermatogeneze. Proto je třeba u mužů léčených pro sníženou plodnost zvážit vhodnost léčby Ultracodem. 2/9

3 Opatrnosti je třeba u hypovolemických stavů, srdeční arytmie, myastenie gravis, náhlé příhody břišní, žlučové koliky a chronické zácpy. Při delším užívání vysokých dávek paracetamolu, které neodpovídá doporučením, se mohou vyskytnout bolesti hlavy, které nesmí být léčeny zvýšenými dávkami léku. V těchto případech nesmí být analgetikum bez konzultace s lékařem dále užíváno. Osoby s ultra-rychlým metabolizmem a intoxikace morfinem Asi u 5,5 % kavkazské populace mohou i v případě terapeutických dávek vznikat aktivní metabolity kodeinu morfinu ve větším množství. Příčinou této skutečnosti je vysoká aktivita enzymu CYP2D6 (ultra-rychlý metabolizmus) (viz též 5.2). U terapeutických dávek kodeinu se v jednom případě vyskytla u takového pacienta intoxikace morfinem. Tento fakt je důležité zohlednit zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz odstavec 5.2). Symptomy/příznaky předávkování morfinem a jejich zvládání v případě výskytu jsou popsány v odstavci 4.9. Hlášen byl i jeden případ smrtelné intoxikace morfinem u kojence, který byl morfinu vystaven přes mateřské mléko, kdy matka patřila k osobám s ultra-rychlým metabolizmem a užívala terapeutické dávky kodeinu (viz též odstavec 4.6). Při náhlém vysazení po delším užívání vysokých dávek analgetik, které nebylo v souladu s doporučením, se mohou objevit bolesti hlavy a únava, bolesti svalů, nervozita a vegetativní příznaky. Tyto příznaky odeznějí během několika dnů po vysazení. Do té doby by analgetika neměla být znovu užívána, a lék by neměl být znovu užíván bez konzultace s lékařem Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při užívání současně s jinými léky způsobujícími centrální útlum (např. sedativy nebo hypnotiky, zčásti také jinými analgetiky, antihistaminiky, neuroleptiky, antidepresivy) a konzumací alkoholu může dojít k zesílení sedativního účinku nebo útlumu dechových funkcí. Při užívání současně s léky, které indukují jaterní enzymy, např. určitými hypnotiky a antiepileptiky (mimo jiné glutethimid, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin), a rifampicinem mohou dávky paracetamolu, které jsou jinak neškodné, způsobit jaterní poruchy. Totéž platí pro zneužívání alkoholu. Při kombinaci s chloramfenikolem může dojít k zřetelnému zpomalení vylučování chloramfenikolu spojenému se zvýšením toxicity. Při současném dlouhodobém podávání warfarinu nebo kumarinových derivátů s paracetamolem ve vyšších dávkávh (nad 2 g denně) může docházet ke zvýšení antikoagulačního účinku s projevy krvácení. Proto je při takovéto konkomitantní léčbě vhodné častěji monitorovat protrombinový čas. Při současném užívání léků nebo prostředků, které vedou k zpomalenému vyprazdňování žaludku, např. propanthelinia, může dojít k zpomalení resorpce a opožděnému nástupu účinku paracetamolu. Při současném podávání paracetamolu a lamotriginu bylo zjištěno snížení účinnosti lamotriginu při zvýšení jeho jaterní clearance. Současné dlouhodobé podávání paracetamolu a NSA (především acetylsalicylové kyseliny) ve vyšších dávkách zvyšuje riziko analgetické nefropatie a dalších renálních nežádoucích účinků. 3/9

4 Perorální antikoncepce může zrychlovat clearance paracetamolu. Vzhledem k tomu, že kodein může inhibovat kašlací reflex, je nutné vyvarovat se souběžného užití kodeinu s látkami usnadňujícími odkašlávání. Rychlost vstřebávání paracetamolu se může zvyšovat podáním metoklopramidu nebo domperidonu, zatímco podáním kolestyraminu se může tato rychlost zpomalovat. Při současném užívání paracetamolu a zidovudinu se pozoruje zvýšený sklon k rozvoji neutropenie a hepatotoxicity. Tento lék by proto měl být současně se zidovudinem užíván pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika léčby Těhotenství a kojení Nebyla prokázána bezpečnost užívání kombinace paracetamolu a kodeinu v těhotenství u lidí. V této souvislosti nejsou k dispozici žádné údaje z pokusů u zvířat. Paracetamol a kodein procházejí placentární barierou. Studie provedené u dvojic matka-dítě nezjistily žádné známky případné souvislosti mezi použitím paracetamolu v průběhu prvních 3 až 4 měsíců těhotenství a výskytem vývojových anomálií. Při použití u lidí však bylo zjištěno spojení mezi malformacemi respiračního traktu a užíváním kodeinu v prvních 3 měsících těhotenství. Při delším užívání kodeinu v posledním trimestru těhotenství se mohou u novorozence objevit abstinenční příznaky. Při užívání kodeinu v době porodu může u novorozence dojít k útlumu dechových funkcí. V průběhu těhotenství by kombinace paracetamolu a kodeinu měla být použita pouze po přísném zvážení poměru přínosu a rizika. Nejsou dostupné údaje o užívání kombinace paracetamolu a kodeinu během kojení. Samotný paracetamol lze během kojení užívat v běžně doporučovaných dávkách. Kojenci dostávají v mléce jen velmi malé dávky. Až dosud je znám jen jediný případ nežádoucího účinku u kojence výskyt vyrážky. Kodein přestupuje do mléka v malých dávkách. Novorozenci, nedonošenci a zdravotně oslabené děti mohou být citlivější a při vyšších dávkách se u nich může objevit apnoe nebo dechový útlum. Avšak aktivní metabolity, např. morfin, vznikají z kodeinu se značnou individuální variabilitou (viz též odstavce 4.4 a 5.2). Hlášen byl i jeden případ smrtelné intoxikace morfinem u kojence, který byl morfinu vystaven přes mateřské mléko, kdy matka patřila k osobám s ultra-rychlým metabolizmem a užívala terapeutické dávky kodeinu. Kojící matky by tedy měly užívat co nejnižší dávky kodeinu po co nejkratší dobu a měly by být informovány o nutnosti pečlivě své dítě sledovat z hlediska potenciálních symptomů / příznaků předávkování morfinem (jako je spavost, zvracení, zácpa, zmenšení zornic, potíže při kojení, netečnost a potíže s dýcháním). Jestliže se takové symptomy u matky nebo u kojence objeví, je nutné léčbu okamžitě vysadit a vyhledat lékařskou pomoc kvůli podezření z intoxikace Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 4/9

5 Ultracod může, i při užívání podle doporučení, vést k takovému ovlivnění reakční schopnosti, že dojde k nepříznivému ovlivnění schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje. Platí to zvýšenou měrou při současné konzumaci alkoholu nebo současném užívání léků s centrálními účinky Nežádoucí účinky Podávání přípravků obsahujících kombinaci paracetamolu s kodeinem může způsobit následující nežádoucí účinky (rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné ( 1/10000), neznámé (nelze je z dostupných údajů odhadnout). MedDRA třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému Frekvence velmi vzácné velmi vzácné časté méně časté velmi vzácné Typ nežádoucího účinku alergická trombocytopenie, leukocytopenie agranulocytóza, pancytopenie (ojedinělé případy) reakce z přecitlivělosti jako Quinckeho edém, dušnost, výrony (návaly) potu, nevolnost, pokles krevního tlaku až šok (ojedinělé případy) únava, závrať, lehké bolesti hlavy poruchy spánku útlum dechových funkcí (při vyšších dávkách nebo u pacientů se zvýšeným nitrolebním tlakem nebo poraněním hlavy) euforie/dysforie (při vysokých dávkách) zhoršení vizuálně motorické koordinace (u vyšších dávek) Oční poruchy vzácné poruchy vidění/miosa (při vysokých dávkách) Ušní poruchy vzácné tinnitus Cévní poruchy časté pokles krevního tlaku, synkopy (při užití vysokých dávek) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkoží vzácné velmi vzácné časté vzácné méně časté vzácné dušnost Cave: Při déletrvajícím užívání vyšších dávek je možný rozvoj závislosti. bronchospazmus (analgetické astma) edém plic (při vysokých dávkách, zejména u osob s porušenými plicními funkcemi) nevolnost, zvracení (zejména zpočátku), zácpa sucho v ústech pruritus, zarudnutí kůže, kopřivka (urticaria) alergické exantémy 5/9

6 Upozornění: Pacienta je třeba upozornit, aby při prvních náznacích reakce z přecitlivělosti lék vysadil a obrátil se okamžitě na lékaře. Nejsou žádné známky toho, že by užívání fixní kombinace vedlo při dodržení odpovídajících pokynů ke kvantitativní nebo kvalitativní změně účinků obou složek známých při jejich samostatném užívání, nebo k rozšíření jejich spektra Předávkování Příznaky a léčba předávkování paracetamolu a kodeinu odpovídají situaci spojení jednotlivých příznaků a léčebných možností při intoxikaci samotnými složkovými látkami. a) Příznaky intoxikace Paracetamol: Projevy intoxikace po užití nadměrně vysokých dávek paracetamolu se objevují s latencí hodin. Může dojít k rozvoji poruchy jaterních funkcí v důsledku jaterní nekrózy až k jaternímu komatu, s možností letálního zakončení. Nezávisle na těchto poruchách bylo popsáno také poškození ledvin v důsledku tubulárních nekróz. V 1. fázi (1. den) se mohou jako příznaky intoxikace paracetamolem objevit nevolnost, zvracení, pocení, somnolence a celkový pocit nemoci; v 2. fázi (2. den) dochází k zlepšení subjektivního stavu, objevují se však lehké bolesti břicha, zvětšení jater, vzestup transamináz a bilirubinu, prodloužení tromboplastinového času (snížené hodnoty Quickova testu), snížené vylučování moče; v 3. fázi (od 3. dne) vysoké hodnoty transamináz, ikterus, poruchy koagulace, hypoglykémie, přechod do jaterního komatu. Kodein: Typickým příznakem předávkování kodeinu je extrémní deprese dechových funkcí. Příznaky jsou do značné míry shodné s příznaky otravy morfinem, s extrémní somnolencí až komatem, a většinou jsou spojené s miosou, často se zvracením, bolestmi hlavy, retencí moče a stolice. Vyskytuje se cyanóza, hypoxie, chladná kůže, ztráta svalového tonusu kosterního svalstva a areflexie, někdy bradykardie a pokles krevního tlaku; příležitostně cerebrální křeče, především u dětí. b) Terapie intoxikací Stojí-li v popředí intoxikace paracetamolem: Během prvních šesti hodin se doporučuje provést celkově zaměřená opatření, např. podání aktivního uhlí, výplach žaludku; Je vhodné provádět opakovaná stanovení plasmatické koncentrace paracetamolu a opakované vyšetření jaterních testů; Dialýza může vést k snížení plasmatické koncentrace paracetamolu; Nitrožilní podání donátorů SH-skupin, např. merkaptaminu nebo N-acetylcysteinu, pokud možno v prvních 8 hodinách po intoxikaci, může vázat cytotoxické metabolity. Další možnosti terapie intoxikace paracetamolem se řídí rozsahem, stadiem a klinickými příznaky v souladu s běžnými opatřeními intenzivní péče. Intoxikace kodeinem: Při dávkách vyšších než 2 mg kodeinu/kg tělesné hmotnosti a rozvoji klinických příznaků by mělo být až do odeznění příznaků prováděno monitorování dechových funkcí s připraveností provádět resuscitaci, při chybění příznaků nejméně po dobu 5 hodin od požití. 6/9

7 Zrušení účinku kodeinu při manifestní depresi dýchání je možno dosáhnout opioidním antagonistou, např. naloxonem (dávkování u dospělých: 0,4 2 mg i.v., v případě nutnosti opakování dávky každé 2 3 min). Trvání účinku kodeinu je delší než trvání účinku naloxonu. Pokud nevede podání dávky 10 mg naloxonu k žádnému účinku, je třeba zvážit, zda je diagnóza intoxikace opioidy správná. Není-li možno použít naloxon, jsou indikována symptomatická opatření, především uvedení do stabilizované polohy na boku, umělé dýchání a léčba šoku. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Kodein, kombinace (bez analeptik) ATC kód: N02AA59 Paracetamol je analgeticky a antipyreticky účinná látka. Mechanismus účinku není jednoznačně objasněn. Bylo prokázáno, že paracetamol vede k zřetelně vyššímu útlumu centrální než periferní syntézy prostaglandinů. Dalším účinkem je útlum účinku endogenních pyrogenů na hypotalamické centrum termoregulace, tedy ve smyslu korelace a antipyretickým účinkem. Kodein je opiát s centrálním analgetickým působením. Jeho účinek závisí na dávce. Kombinace paracetamolu a kodeinu byla v klinických studiích porovnávána s různými analgetiky a placebem. Fixní kombinace byla ve všech případech statisticky významně účinnější než placebo. Některé studie naznačují, že analgetická účinnost kombinace je při zvýšení dávek obou složkových léků vyšší než analgetická účinnost samotných látek, za předpokladu že není překročena rozumná mez rizika Farmakokinetické vlastnosti U lidí dochází po perorálním podání paracetamolu k jeho rychlé ( maximální koncentrace v séru jsou dosaženy za 0,5 1,5 hodiny) a úplné absorpci. Absolutní biologická dostupnost je mezi 65 a 89 %. To ukazuje na 20% až 40% efekt první pasáže. Užívání nalačno je spojeno se zvýšeným vstřebáváním, nemá však žádný vliv na biologickou dostupnost. Při současném příjmu potravy dochází ke sníženému vstřebávání paracetamolu a významnému poklesu plazmatických hladin. Vazba na bílkoviny plasmy je nízká, může se však zvýšit při předávkování, zcela výjimečně však na více než 50 %. Enzymatický metabolismus probíhá převážně v játrech, především přímou konjugací s kyselinou glukuronovou a sírovou (55 %, resp. 35 %). Vzniká malé množství p-aminofenolu a N-hydroxiderivátu, které přecházejí na chinoniminy netoxické pro tkáně. Tyto se v závislosti na dávce váží na glutathion. Metabolity se vylučují ledvinami. Méně než 5 % dávky se vyloučí v nezměněné formě. Celková clearance je přibližně 350 ml/min. Poločas eliminace z plasmy činí 1,5 2,5 hodiny. K úplnému vyloučení dojde během 24 hodin. Maximum účinku a průměrné trvání účinku (4 6 hodin) zhruba korelují s plasmatickou koncentrací.paracetamol prochází placentou a přechází do mateřského mléka. Při podání jedné dávky 650 mg byla v mléku naměřena 7/9

8 průměrná koncentrace 11 g/ml. U jedinců starších 65 let dochází k významnému snížení hodnoty plazmatické clearance kreatininu. Perorálně podaný kodein se rychle absorbuje. Relativní biologická dostupnost po perorálním podání (ve srovnání s dávkou podanou i.m.) je na základě výrazného efektu první pasáže v játrech pouze cca 54 %. Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy po přibližně 1 hodině. Vazba na bílkoviny plasmy je %. Kodein přestupuje do krevního oběhu plodu. V mateřském mléce je po užití vysokých dávek dosaženo farmakologicky významné koncentrace. Metabolismus probíhá v játrech (značná inter-individuální variabilita). Hlavními metabolity jsou morfin, norkodein a také konjugáty morfinu a kodeinu (konjugáty jsou koncové metabolity). Poločas eliminace 3 5 hodin se při renální insuficienci prodlužuje na 9 18 hodin, a je pomalejší také u starších osob. Vylučování probíhá převážně ledvinami, přibližně 10 % kodeinu se vyloučí v nezměněné formě. Zvláštní skupiny pacientů Osoby s pomalým nebo ultra-rychlým metabolizmem souvisejícím s CYP2D6 Metabolizmus kodeinu probíhá hlavně cestou glukuronidace, ale v menší míře se mění na morfin i cestou O-demetylace. Katalyzátorem tohoto metabolického kroku je enzym CYP2D6. Vzhledem ke genetické variaci kavkazské populace nemá asi 7 % z ní enzym CYP2D6 funkční a hovoří se u nich o pomalém metabolizmu. U těchto jedinců může být vzhledem k absentující tvorbě morfinu účinek nižší. Asi 5,5 % kavkazské populace patří k osobám s ultra-rychlým metabolizmem. Tito jedinci s ultra-rychlým metabolizmem mají jeden až několik duplikátů svých genů kódovaných CYP2D6 a jejich aktivita CYP2D6 je tedy výrazně vyšší. Budou proto vykazovat zvýšené plazmatické koncentrace morfinu - a tím i zvýšené riziko nežádoucích reakcí souvisejících s morfinem (viz též odstavce 4.4 a 4.6). Ještě důležitější je zvážit tuto skutečnost u pacienta se sníženou ledvinovou funkcí, která může vést ke zvýšeným koncentracím aktivního metabolitu morfin-6-glukuronidu. Genetická variace CYP2D6 se může stanovit určením genotypu. Paracetamol a kodein mají srovnatelné rychlosti vstřebávání a časy dosažení maximální plasmatické koncentrace, přibližně stejné trvání účinku, odlišné, vzájemně se doplňující mechanismy účinku, kroky jejich biologické transformace se navzájem nenarušují a nedochází k žádnému vzájemnému omezení při vylučování ledvinami. V různých zvířecích modelech byl prokázán aditivní analgetický účinek. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Paracetamol a kodein-fosfát jsou hojně užívané složky léčivých přípravků a jejich bezpečnostní profil je dobře znám. Výsledky předklinických sledování nepřinášejí z terapeutického hlediska žádné nové poznatky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl kroskarmelosy 8/9

9 Povidon 30 Kyselina stearová Koloidní bezvodý oxid křemičitý 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 2 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Druh obalu a velikost balení Bílý neprůhledný PVC/PVDC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 10, 20, 30, 60, 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ZENTIVA, k.s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 07/444/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /9