RIGORÓZNÍ PRÁCE UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE RIGORÓZNÍ PRÁCE Studium vlastností tablet ze směsi přímo lisovatelného xylitolu a mikrokrystalické celulosy Hradec Králové 2008 Hana Komínková

2 Prohlášení Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracovala samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Poděkování Na tomto místě bych ráda poděkovala paní PharmDr. Jitce Mužíkové, Ph.D. za odborné vedení, ochotu a cennou pomoc při vypracování této rigorózní práce. V Hradci Králové

3 OBSAH OBSAH ÚVOD TEORETICKÁ ČÁST CHARAKTERISTIKA TABLET, JEJICH DĚLENÍ VÝROBA TABLET Granulace vlhká, suchá Přímé lisování výhody, nevýhody Suchá pojiva dělení, zástupci Xylitol, Xylitab Mikrokrystalická celulosa - Avicel, Microcel, Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa Použití mazadel v přímém lisování Stearan hořečnatý Stearylfumarát sodný PEVNOST TABLET Vliv mazadel na pevnost přímo lisovatelných tablet CÍL PRÁCE EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST POUŽITÉ SUROVINY POUŽITÉ PŘÍSTROJE A ZAŘÍZENÍ POSTUP PRÁCE Příprava tabletovin Příprava tablet... 41

4 Měření destrukční síly, výpočet pevnosti tablet v tahu a hodnot LSR Měření doby rozpadu tablet TABULKY A GRAFY DISKUZE ZÁVĚR LITERATURA SOUHRN... 86

5 1. Úvod 1. ÚVOD Předmětem studia mé rigorózní práce byla látka Xylitab 300, což je přímo lisovatelný aglomerovaný xylitol, tedy čistý xylitol granulovaný samotným roztokem xylitolu. Xylitol patří mezi cukerné alkoholy, o které v poslední době roste zájem ve farmaceutických formulacích. Důvodem je jejich vysoká sladivost, nižší obsah kalorií a možnost užití diabetiky bez rizika zvýšení glukosy, insulinu nebo kyseliny mléčné, jako by tomu bylo v případě použití klasických sacharidů. Xylitol je nejsladivější cukerný alkohol a jeho negativní teplo rozpouštění ho předurčuje k použití ve žvýkacích tabletách. Konkrétně Xylitab 300 je, spíše než samostatně, použitelný ve směsích s jinými přímo lisovatelnými plnivy. 1 Tato práce navazuje přímo na mou práci diplomovou, ve které byly studovány aglomerované xylitoly, Xylitab 100 a Xylitab 200. Z toho důvodu se některé úseky v teoretické části shodují. 5

6 2. Teoretická část 2. TEORETICKÁ ČÁST 2.1. Charakteristika tablet, jejich dělení 2,3,4 Tablety (Tabulettae, Compressi) jsou tuhé, pevné, tvarově určité výlisky z práškovitých nebo granulovaných léčiv a pomocných látek (tabletoviny). Je to disperzní systém plynné fáze (vzduchu) ve fázi tuhé. Získávají se slisováním stejných objemů částic nebo jiným vhodným výrobním postupem jako je vytlačování (extruze), formování nebo lyofilizace. Jsou určeny k perorálnímu podání. Částice jsou tvořeny jednou nebo více léčivými látkami s pomocnými látkami nebo bez nich. Pomocnými látkami jsou plniva, pojiva, vlhčiva, rozvolňovadla, kluzné látky, látky modifikující chování přípravku v trávicím traktu, barviva schválená oprávněnou autoritou a chuťové a aromatické přísady. Tablety lze dělit podle mnoha hledisek: neobalené, obalené tablety podle místa uvolnění léčiva s liberací v dutině ústní, v žaludku, v tenkém střevě tablety s běžným a řízeným uvolňováním tablety rozpustné, dispergovatelné, šumivé, žvýkací podle tvaru ploché, čočkovité, ale i tvar trojúhelníku,... tablety s dělící rýhou a bez ní tablety jednovrstvé a dvouvrstvé tablety pro léčbu humánní, veterinární Dělení tablet podle Českého lékopisu 2005 Doplňku 2007: 2 Neobalené tablety (Tabulettae non obductae) jsou jednovrstevné tablety vzniklé prostým lisováním částic a vícevrstevné tablety skládající se ze soustředných nebo souběžných vrstev získaných postupným lisováním částic různého složení. Obalené tablety (Tabulettae obductae, synonyma: obalované tablety, dražé, potahované tablety) jsou tvořené jádry pokrytými jednou vrstvou nebo více vrstvami ze směsi různých látek, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, gumy, želatina, neaktivní a nerozpustná plniva, cukry, změkčovadla, polyoly, vosky, oprávněnou autoritou schválená barviva, někdy chuťové a aromatické 6

7 2. Teoretická část přísady, léčivé látky. Látky určené k obalování jsou obvykle nanášeny ve formě roztoků nebo suspenzí za podmínek umožňujících odpaření rozpouštědla. Je-li obalovou vrstvou velmi tenká vrstva polymeru, jedná se o filmem potažené tablety. Obalené tablety mají hladký povrch, který je často zbarven a může být leštěný. Šumivé tablety (Tabulettae effervescentes) jsou neobalené tablety zpravidla obsahující kyselé látky a uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Jsou určeny k rozpuštění nebo dispergaci ve vodě před podáním. Tablety pro přípravu roztoku (Tabulettae pro solutione, synonymum: rozpustné tablety) jsou neobalené nebo filmem potažené tablety určené k rozpuštění ve vodě před podáním. Dispergovatelné tablety (Tabulettae pro dispersione) jsou neobalené nebo filmem potažené tablety určené před podáním k dispergaci ve vodě za vzniku homogenní disperze. Perorální tablety dispergovatelné v ústech (Tabulettae perorales pro dispersione) jsou neobalené tablety, které se po vložení do úst rychle dispergují ještě před jejich spolknutím. Tablety s řízeným uvolňováním (Tabulettae cum liberatione modificata) jsou obalené nebo neobalené tablety připravené pomocí vybraných pomocných látek nebo vybraných postupů použitých samostatně nebo v kombinaci tak, aby se dosáhlo vhodné rychlosti místa nebo času uvolňování léčivé látky (léčivých látek). Tablety s řízeným uvolňováním zahrnují tablety s prodlouženým uvolňováním, tablety se zpožděným uvolňováním a tablety s pulzním uvolňováním. Enterosolventní tablety (Tabulettae enterosolventes, synonymum: acidorezistentní tablety) jsou tablety se zpožděným uvolňováním, odolné vůči žaludeční tekutině a uvolňující léčivou látku (léčivé látky) ve střevní tekutině. Obvykle se připravují z granulí nebo částic již potažených enterosolventním obalem, nebo v určitých případech potahem tablet enterosolventním obalem. Orální tablety (Tabulettae orales, synonymum: tablety působící v dutině ústní) jsou obvykle neobalené tablety. Jejich složení napomáhá k pomalému uvolňování a místnímu účinku léčivé látky (léčivých látek) nebo k uvolňování a vstřebávání léčivé látky (léčivých látek) v definované části úst. 7

8 2. Teoretická část Perorální lyofilizáty (Lyophilisata peroralia) jsou pevné přípravky určené buď pro podání do úst nebo k dispergování (nebo k rozpuštění) ve vodě před podáním. Tablety, stejně jako každá léková forma, musí splňovat požadovaná jakostní kritéria. Musí být mechanicky odolné z důvodu procesu balení a transportu, musí mít dostatečnou pórovitost pro vniknutí trávicích tekutin a musí být dostatečně stálé a odolné vůči vnějším vlivům. Mezi lékopisné zkoušky na tablety patří: stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahová stejnoměrnost, hmotnostní stejnoměrnost, rozpadavost, disoluce. K stanovení mechanické odolnosti patří zkoušky pevnosti a oděru. Tablety jsou nejužívanější lékovou formou oblíbenou jak lékaři tak pacienty. Přispívají k tomu zejména vlastnosti jako je vysoký aplikační komfort, účelné balení usnadňující skladování, dobrá biologická dostupnost léčiva, přesnost dávkování, dlouhodobá stabilita, maskování nepříjemné chuti a zápachu. Lze takto vyrábět i léky s řízeným uvolňováním Určitou nevýhodou je zpomalený nástup účinku ve srovnání s perorálními roztoky, suspenzemi nebo emulzemi, protože léčivo se stává biologicky dostupným až po rozpadu tablety na primární částice a jejich rozpuštění. Problémem je i aplikace malým dětem a seniorům, kteří mají potíže při polykání. Řešením tohoto problému mohou být perorální tablety dispergovatelné v ústech, které se v ústní dutině rozpouštějí, a tím se mění na roztok nebo suspenzi, která lze již bez potíží polknout Výroba tablet 3 Výroba tablet začíná přípravou tabletoviny. Ta vzniká buď smícháním léčiv a pomocných látek (u přímého lisování), nebo smícháním granulátu s extragranulárními pomocnými látkami (rozvolňovadly a kluznými látkami). Výroba tedy probíhá buď z granulátu získaného vlhkou nebo suchou granulací nebo přímým lisováním. Výroba je velmi závislá na použitých pomocných látkách. 8

9 2. Teoretická část rozdělují na: Podle funkce se základní pomocné látky, které se uplatňují v technologii tablet, plniva, fyziologicky inertní, dobře snášené látky, doplňující objem léčiva na technologicky potřebnou hmotnost tablety, zlepšující vnitřní strukturu výlisků (laktosa, škrob) pojiva, která se používají suchá na zlepšení plastické deformovatelnosti tabletoviny (mikrokrystalická celulosa) nebo na přípravu lepivých roztoků při vlhké granulaci (želatina, škrobový hydrogel, celulosové étery) látky ovlivňující uvolňování léčivé látky, rozvolňovadla, látky podporující rozpad a rozpouštění (škrob, škrobové deriváty, NaHCO 3 ) nebo látky, které uvolňování léčiva prodlužují (karbomer) hygroskopické látky, látky udržující minimální obsah vlhkosti tabletoviny nutný pro dobrou lisovatelnost (škrob, glycerol, sorbitol) adsorbenty, umožňující zpracování určitého množství kapalného léčiva, odstraňující problém vzniku eutonik (koloidní oxid křemičitý) kluzné látky a mazadla, látky snižující tření v násypce tabletovacího lisu, zlepšující skluz tabletoviny do matrice (mastek) a bránící ulpívání tablety na stěnách matrice a razidel (stearan hořečnatý) Rozhodující operací je formování tablet v tabletovacích lisech. Vlastním nástrojem lisování jsou matrice a razidla (trny). Při lisování tablety se využívá schopnost volně nasypaných práškovitých částic látek zhušťovat se působením tlaku do pevného výlisku. (Lisovatelnost je vlastnost sypkého materiálu, kterou lze vysvětlit plastickou deformací, zvýšenou adhezí styčných ploch a vzájemným vklíněním částic.) Pro lisování tabletovin je výhodné, aby měla zrna pravidelný krystalický tvar (nejlépe kubické soustavy) a jejich optimální průměrná velikost byla 0,25 0,30 mm. (Z malých zrn vznikají pevnější tablety, hůře se však rozpadají.) Obsah prachu nemá převýšit 5 10 %. Materiál nesmí být příliš pórovitý, protože granulát s velkým obsahem vzduchu se lisuje obtížně. Teplota tání je také velmi důležitá. K tabletovinám tajícím pod 75 ºC se přidávají plniva pro její zvýšení, protože takovéto materiály se plasticky deformují již při nižších tlacích a lepí se na matrice a trny. Nezbytným předpokladem lisovatelnosti je i určitý obsah vlhkosti v tabletovině. 9

10 2. Teoretická část Existují dva základní typy tabletovacích lisů: výstředníkový a rotorový. Tablety připravené na odlišných typech tabletovacích lisů se liší fyzikálními vlastnostmi, vnitřní strukturou, povrchovou tvrdostí a pórovitostí. Důležitý je hlavně rozdíl ve výkonnosti obou typů lisů. Výstředníkové lisy jsou vhodné pro menší provozy, pro výrobu malých šarží a pro výzkumné práce. Rotorové lisy jsou výhodné ve velkých provozech pro výrobu velkých šarží. Tab Srovnání výstředníkového a rotorového lisu výstředníkový lis rotorový lis stavba pevná matrice, pohyblivá násypka, zhušťování horním razidlem, tlak vyvozuje výstředník, pracovní fáze: plnění, lisování,vysouvání následují za sebou rotující stůl s 6-30 matricemi, pevná násypka, zhušťování na obou razidlech stejné, možnost 1-3 plnících a lisovacích míst mechanická odolnost výlisku výrobnost ekonomická charakteristika tablety jsou na straně dolního razidla tvrdší, mají sklon k víčkování tablet za hodinu levnější při nákupu, menší náklady na obsluhu a údržbu, ale malá výrobnost tvrdost na obou stranách tablety stejná, menší tendence k víčkování tisíc tablet za hodinu dražší, provozní náklady vyšší, zato podstatně vyšší výrobnost Lisování tablet probíhá ve čtyřech stadiích: 1. Počáteční stadium tabletovina je volně nasypána do matrice horní trn je v kontaktu s povrchem tabletoviny 2. Stadium zhutnění stadium změn prostorového uspořádání částic v počátku působení lisovací síly částice tuhé látky: lépe se prostorově uspořádávají vyplňuje se interpartikulární prostor zmenšuje se vzdálenost mezi nimi 10

11 2. Teoretická část u velmi dobře lisovatelných (kohezivních) systémů může už toto stadium vést ke vzniku soudržných výlisků (ne však potřebné pevnosti) 3. Stadium elastické (vratné) deformace po vyplnění interpartikulárních prostorů: už nemohou částice dále ustupovat působící síle mohou se zmenšovat jen intrapartikulární prostory výlisek se dále zhušťuje a vzniká v něm napětí úměrné lisovatelnosti dané látky atomy, ionty a molekuly získávají potenciální energii až do určité hodnoty napětí, po tzv. hranici elasticity přerušení působení síly má za následek návrat částic do původní polohy u homogenních izotropních tuhých látek je stádium elastických deformací vyjádřeno Hookovým zákonem ( σ = E ε, σ=napětí, E=konstanta úměrnostimateriálová konstanta, tzv. Youngův modul pružnosti [N.m -2 ], ε=relativní délka prodloužení), kde závislost zatěžování a odlehčování materiálu je lineární 4. Stadium plastické deformace charakterizují trvalé změny a fixace tvaru tablety nastává po překonání hranice elasticity (meze toku), když atomy, ionty a molekuly opouštějí svoje původní uspořádání plastická deformace bývá doprovázena i drcením částic a vytvářením nových mezipovrchů dodaná práce se spotřebovává: na vyvolání změn krystalové mřížky na vytvoření nových mezipovrchů rozdrcených částic projevuje se i zvýšením teploty Jednotlivá stádia procesu lisování jsou pouze teoretická, protože farmaceutické materiály, které se lisují, nejsou jednotné, často jsou to směsi několika léčiv a pomocných látek. Různorodost materiálu způsobuje, že jednotlivé částice se při působení tlaku chovají různě. Některé se vůbec nedeformují, jen se v prostoru účelně uspořádají, jiné se deformují jen elasticky, další se drtí, vytvářejí nové mezipovrchy a deformují se i plasticky. Odchylky od teoretického průběhu lisování vznikají i tím, že na materiál nepůsobí jen síla přenášená trny, ale i interpartikulární tření částic i tření na stěně matrice. 11

12 2. Teoretická část Granulace vlhká, suchá 5,6,7 Granulace je postup, při kterém se z tabletoviny vytváří větší shluky (granuláty). Granuláty jsou pevné, suché shluky částic dostatečně odolné proti mechanickému namáhání. Jsou to poloprodukty pro výrobu tablet. Soudržnost granulátových zrn se vysvětluje účinkem elektrostatického náboje, kohezními interakcemi a vznikem kapalinových můstků nebo můstků z tuhých látek. Mezi způsoby zajišťující soudržnost patří: elektrostatický náboj - vzniká třením mezi částicemi (zhoršuje však tokové vlastnosti). kohezivní interakce vytvářejí je vrstvičky vody vázané sorpcí na povrchu primárních částic. kapalinové můstky vznikají při zvětšování vrstvy vody poutané sorpcí na povrchu částic a aglomeraci způsobují kapilární síly. (Mezi zakřivenými povrchy částic vzniká tlakový rozdíl a podtlak v interpartikulární tekutině.) můstky z tuhých látek - vznikají buď z roztoků pojiv nebo z roztoků léčiva při sušení nebo odpaření kapalné fáze. Rozlišují se granuláty slepené (při tvorbě se účastní pojivo) a krustovité (využívající pojivé schopnosti koncentrovaného roztoku léčiva). Důvody pro granulování směsi určené na lisování tablet jsou: zlepšení tokových vlastností zlepšení lisovacích vlastností docílení homogenní směsi redukce prachu Vlhká (mokrá) granulace Vlhká granulace je tradiční úprava tabletoviny, která předchází lisování tablet. Tímto způsobem probíhá zhruba polovina výroby všech tablet, a to i navzdory své složitosti a některým nevýhodám tohoto procesu (především porušení stálosti látek 12

13 2. Teoretická část citlivých na vlhko). Přidání kapalné fáze (rozpouštědla ethanol různé koncentrace, roztoku polymerů, vlhčiva např. škrobový hydrogel) do práškovité směsi podstatně zlepšuje deformovatelnost a aglomeraci. Mezi nejpoužívanější metody vlhké granulace patří granulace hnětením a ve fluidní vrstvě. Fáze vlhké granulace: 1. smísení léčiva a pomocných látek (plniv) ideální plnivo by mělo být jak chemicky tak fyziologicky inertní. Zdaleka nejpoužívanějším plnivem bývá laktosa. vzniká homogenní směs. 2. vlhčení vznikají kapalinové můstky, částice se shlukují. 3. vlastní granulace formování zrn požadovaného tvaru a velikosti. 4. sušení vlhkého granulátu 5. přesátí usušeného granulátu přes síto (obvykle o velikosti µm). oddělí se slepené shluky. jednotná velikost granul. Suchá granulace Suchá granulace je alternativou vlhké granulace. Je to postup, při kterém se přechodně vytvoří větší shluky (zpravidla brikety) a ty se potom rozdrobněním rozdělí na granulátová zrna. Nepoužívají se rozpouštědla, a proto je tato granulace vhodná pro látky citlivé na vlhkost. Je však méně vhodná pro léčiva, která se znehodnocují teplem. To u tohoto procesu vzniká použitím vyššího lisovacího tlaku. Výlisky se dobře rozpadají a rozpouštějí a lehce přijímají vodu, protože částice nespojují pojiva. Odpadá energeticky náročný proces sušení. Předpokladem suché granulace je dostatečná kohezivnost (plastická deformovatelnost) práškovité směsi. Hlavním představitelem strojů pro suchou granulaci jsou válcové kompaktory. Agregáty se tu získávají tlakem mezi dvěma válci, přičemž podle jejich povrchové úpravy se získá pás zhuštěného prachu nebo jednotlivé brikety. 13

14 2. Teoretická část Mezi výhody suché granulace patří: při mechanickém zacházení se nemění vlastnosti směsi odpadají problémy, které způsobuje teplo a vlhkost zlepšení tokových vlastností zvýšení lisovatelnosti snížením dopružování u některých směsí Nevýhody suché granulace: velké množství materiálu se nepodaří zpracovat napoprvé při briketování může docházet ke ztrátě lisovatelnosti v závěru procesu může docházet k narušení a segregaci částic nízká paleta barev Přímé lisování výhody, nevýhody 1,3,8,9,10,11,12 Přímé lisování je metoda výroby tablet bez předchozí granulace. Lisuje se směs léčivé látky s látkami pomocnými. Přímé lisování je vhodnou volbou pro výrobu tablet s obsahem léčivých látek, které jsou termolabilní nebo citlivé na vlhkost. Z důvodu dosažení dostatečné pevnosti tablet je však zpravidla léčivá látka obsažena v množství do 30 % (m/m). 3,8 Metoda přímého lisování byla sice známa již před rokem 1960, ale její použití bylo omezeno na několik málo, obvykle krystalických sloučenin, které bylo možné použít u přímého lisování (NaCl, NaBr, KBr,...). Začátkem 60. let byly představeny dvě zcela nové pomocné látky, které byly speciálně navržené pro přímé lisování, a to sprejově sušená laktosa (1962) a mikrokrystalická celulosa (1964), které odstartovaly revoluci přímého lisování. Od té doby se řada suchých pojiv neustále rozšiřuje. V dnešní době vzniká téměř 50 % světové produkce tablet technologií přímého lisování. 9,10 Mezi vysokodávková léčiva dostupná v přímo lisovatelné formě patří např. kyselina acetylsalicylová, kyselina askorbová, paracetamol. Mohou být přímo lisovány za pouhého přidání mazadla, případně rozvolňovadla

15 2. Teoretická část Při formulaci tablet přímým lisováním je velmi důležitý výběr pomocných látek, a proto jsou vlastnosti každého materiálu přísně sledovány. Nedostatky těchto materiálů totiž není možné během procesu zakrýt, jak je to možné u vlhké granulace. 12 Základní pomocné látky užívané v přímém lisování jsou: 1,3 1. Suchá pojiva (přímo lisovatelná plniva) - látky doplňující objem léčiva na technologicky potřebnou hmotnost tablety a zároveň zvyšující pojivové vlastnosti tabletoviny. Jedna látka plní obě tyto funkce. 2. Kluzné látky a mazadla - látky snižující tření v násypce tabletovacího lisu, zlepšující skluz tabletoviny do matrice a bránící ulpívání tablety na stěnách matrice a razidel. Velkou výhodou přímého lisování je jeho jednoduchost. V procesu výroby tablet není potřeba velký počet přístrojů, surovin a kroků jako tomu je u vlhké granulace. Náklady spojené s tímto technologickým procesem jsou tedy nižší. Výhodné je i to, že se jedná o suchou proceduru. Nestabilní látky jsou takto méně náchylné k rozkladu. Další výhodou přímého lisování je rozpad tablet na jednotlivé primární částice. Výsledný zvětšený povrch pro disoluci umožňuje rychlejší uvolňování účinné látky. 8,11 Jedním z hlavních omezení použití přímého lisování je závislost na sypných vlastnostech a lisovatelnosti látek. Problémem může být i segregace jednotlivých složek ve směsi oproti granulátu, kde jsou jednotlivé částice spojeny pojivem. Pravděpodobnost oddělení částic je tím větší, čím je větší rozdíl ve velikosti částic látek ve směsi. Proto je vhodné použít pro přímé lisování takové pomocné látky, které mají stejnou (nebo podobnou) velikost částic jako látka aktivní, což není vždy uskutečnitelné. Další nevýhodou je také obtížné zajištění obsahové stejnoměrnosti. Přitom dosažení vysokého stupně homogenity je jedním z hlavních požadavků při výrobě tablet. Správné homogenizování směsi je závislé např. na počtu otáček, rychlosti míchání, délce procesu a stupni zaplnění. 8,11 15

16 2. Teoretická část Tab Srovnání přímého lisování a vlhké granulace 12 vlastnosti lisovaného materiálu stabilita přímé lisování jsou přesně stanovené látky nejsou vystaveny vysokým teplotám ani vlhkosti vlhká granulace možnost překrytí nevhodných vlastností nevhodné pro látky citlivé na vlhkost a teplotu rychlost rozpadu málokdy se mění může klesat v závislosti na čase náklady především na kvalitní suroviny vysoké z důvodu několikastupňové výroby (strojové vybavení, časová a energetická náročnost) rychlost tabletování požadována nižší rychlost může být vyšší prach větší množství prachu málo prachu barva tablet nedá se docílit syté barvy, pouze pastelové sytá, pastelová Suchá pojiva dělení, zástupci 1,9,12 Suchá pojiva (plniva-pojiva) jsou nejvýznamnější pomocné látky v přímém lisování, protože tvoří velkou část objemu a hmotnosti tablety. Doplňují objem léčivé látky na technologicky požadovanou hmotnost tablety ( mg) a zvyšují pojivové vlastnosti tabletoviny. Mohou také regulovat vlhkost směsi, a tím zajišťovat optimální sypnost. Lze je dělit podle několika hledisek. Podle způsobu aplikace tablet (tablety žvýkací, s řízeným uvolňováním,...), podle chemického složení (celulosa, škrob a jeho deriváty, anorganické soli, polyoly, laktosa, ostatní cukry a směsné produkty), podle rozpustnosti ve vodě. 16

17 2. Teoretická část Podle rozpustnosti ve vodě dělíme suchá pojiva na: 1. Rozpustná suchá pojiva Laktosa a její deriváty 8,13,14 je jedním z nejrozšířenějších suchých pojiv existuje ve dvou izomerních formách (α, β) a může být jak krystalická, tak amorfní krystalická α-laktosa existuje bezvodá i jako monohydrát, krystalická β-laktosa existuje pouze v bezvodé formě, (amorfní laktosa není komerčně dostupná) monohydrát α-laktosy je nejčastěji používanou formou, která má velmi dobré tokové vlastnosti, ale horší lisovatelnost aglomerovaná laktosa konverze monohydrátu α-laktosy do granulované formy zlepšuje její lisovatelnost speciální formou laktosy využitelnou v přímém lisování je sprejově sušená laktosa obsahující velké krystaly monohydrátu α-laktosy a sférické agregáty menších krystalů Sacharosa a její deriváty pokusy o její přímé lisování byly neúspěšné z důvodu její špatné lisovatelnosti bylo však vytvořeno několik modifikací vhodných k přímému lisování: Di-Pac - obsahuje 97 % sacharosy a 3 % modifikovaných dextrinů - má dobré sypné vlastnosti a potřeba mazadla je pouze ve vyšší atmosférické vlhkosti (nad 50 %) - má výbornou barevnou stabilitu Nutab - obsahuje 4 % invertního cukru a 0,1-0,2 % kukuřičného škrobu a stearanu hořečnatého - má poměrně velké částice, což zaručuje dobrou sypnost Dextrosa známá pod firemním názvem Emdex obsahuje % dextrosy, 3-5 % maltosy a zbývající část je směs vyšších glukosových polymerů velikost jeho částic je největší ze všech běžných pojiv 17

18 2. Teoretická část je k dostání jak v bezvodé formě tak ve formě vodu obsahující Sorbitol existuje v několika polymorfních formách a také ve formě amorfní horší stabilitu mají formy α a β používá se pro výrobu žvýkacích tablet Mannitol tablety sice nemá tak pevné jako sorbitol, ale je méně citlivý k vlhkosti existuje v několika polymorfních formách Maltodextrin jeho volně sypaná aglomerovaná forma vhodná pro přímé lisování nese název Maltrin je vysoce rozpustný a má velmi nízké hygroskopické vlastnosti 2. Nerozpustná suchá pojiva Škrob je v přímém lisování široce používán, ale ne ve své základní podobě, protože nemá dobré sypné vlastnosti ani dobrou lisovatelnost širokého použití v přímém lisování se podařilo u škrobu 1500, není však většinou používán jako plnivo-pojivo, ale jako plnivo-rozvolňovadlo Celulosa a její deriváty první široce používaná celulosa v přímém lisování byla známa pod názvem Solka-Floc a měla funkci rozvolňovadla jako pojivo se začala používat až mikrokrystalická celulosa (Avicel) má vynikající lisovatelnost má nízkou sypnou hustotu pro svoji cenu a hustotu je používána spíše v koncentracích % jako plnivo-pojivo-rozvolňovadlo a ne pouze jako plnivo další formou celulosy je mikrojemná celulosa Elcema je to lisovatelná, samorozvolňovací a nepřilnavá forma celulosy Anorganické vápenaté soli Fosforečnan vápenatý je dostupný pod názvy: Emcompress, DiTab jeho cena není vysoká a má dobrou fyzikální a chemickou stabilitu při relativní vlhkosti do 80 % není hygroskopický 18

19 2. Teoretická část v přímém lisování se vyskytuje jako dihydrát má dobrou sypnost (není nutné používat kluzné látky) Fosforečnan trivápenatý TriTab má horší stlačitelnost a nižší rozpustnost ve vodě než fosforečnan vápenatý, ale obsahuje více vápenatých iontů Síran vápenatý existuje pod názvy: Delaflo, Compactrol Uhličitan vápenatý pro přímé lisování se zpracovává s různými pojivy má však i farmakologický účinek (je to antacidum) 3. Suchá pojiva směsná Prosolv TM SMCC 15,16 je suché pojivo na bázi mikrokrystalické celulosy obohacené o 2 % koloidního oxidu křemičitého existuje ve dvou formách lišících se velikostí částic: SMCC 90 (využívá se v přímém lisování) a SMCC 50 (využitelný především v procesu vlhké granulace) v přímém lisování zlepšuje lisovatelnost, zvyšuje sypnost a má nízkou citlivost k přídavku mazadla umožňuje přímé lisování i hůře lisovatelných léčiv Ludipress LCE skládá se z 96,5 % monohydrátu laktosy (plnivo) a 3,5 % povidonu (pojivo) je kompletně rozpustný ve vodě MicroceLac 100 obsahuje 75 % monohydrátu laktosy a 25 % mikrokrystalické celulosy má dobré sypné vlastnosti StarLac skládá se z 85 % monohydrátu laktosy a 15 % kukuřičného škrobu ve srovnání se samotnou laktosou má vyšší plastickou deformovatelnost UNI-PURE LD je to kukuřičný škrob smísený s maltodextrinem získaným ze ságové palmy má mimořádně nízkou sypnou hustotu a dobrou plastickou deformovatelnost 19

20 2. Teoretická část používá se ke zvýšení pevnosti tablet a ke snížení víčkování Při výběru suchých pojiv nás zajímá jejich: lisovatelnost zajišťující pevnost výlisku tokové vlastnosti velikost částic má vliv na sypnost, lisovatelnost, mísení a množství přítomného prachu obsah vlhkosti vliv na lisovatelnost, degradaci léčivé látky sypná hustota vzájemná kompatibilita s léčivou látkou rozpustnost (v GIT) - důležitý je stupeň disoluce a vliv ph stabilita výlisku jeho pevnost, objem, barva fyziologická inertnost nesmí být toxické, důležitá je i jeho chuť, osmotický tlak dostupnost a cena Vzhledem k vysokým nárokům na suchá pojiva se často setkáváme s jejich používáním v kombinaci s dalším suchým pojivem. Lze takto docílit výhodnějších vlastností lisované směsi. Nejvýznamnější modifikace zlepšující vlastnosti suchých pojiv jsou: mletí a/nebo sítování speciální krystalizační techniky sprejové sušení granulace, aglomerace, obalování předbobtnání dehydratace hybridizace 20

21 2. Teoretická část Xylitol, Xylitab 1,17,18,19,20 Xylitol 1,17 Xylitol je přírodní látka běžně se vyskytující v ovoci, zelenině a je produkován i lidským organismem. Je nejsladší ze všech polyolů. Má o 40 % méně kalorií než cukr a nezůstává po něm pachuť typická pro umělá sladidla. Je používán v perorálních farmaceutických přípravcích a potravních produktech a je všeobecně považován za netoxickou a nedráždivou látku. Dává se i do žvýkacích gum a zubních past, kde se uplatňuje chladivý efekt a jeho ochranné vlastnosti před zubním kazem. Je to bílá pevná granulovaná látka obsahující krystalické částice o stejných rozměrech (v průměru velikost okolo 0,4-0,7 mm). Chemický název: xylo-pentan-1,2,3,4,5-pentol Empirický vzorec: C 5 H 12 O 5 Strukturní vzorec: H HO H CH 2 OH OH H OH CH 2 OH Molekulová hmotnost: 152,15 ph: Bod varu: 5,0-7,0 (5 % w/v vodného roztoku) ºC u přechodně stabilní formy Zdánlivá hustota (sypná): 0,5-0,7 g/cm 3 Hustota skutečná: 1,52 g/cm 3 Rozpustnost ve vodě: 1 g v 1,6 g vody při 20 ºC Xylitol se získává z celulosy, která pochází z různých zdrojů jako je dřevo, cukrová třtina. Tyto materiály obvykle obsahují % xylanu, který je snadno hydrolyzován na 21

22 2. Teoretická část xylosu. Ta je potom hydrogenací přeměněna na xylitol. Možnými nečistotami jsou mannitol, sorbitol, galaktitol či arabitol. Lze ho vyrobit i biologicky fermentací kvasinek nebo působením kyseliny šťavelové na produkty z celulosy. Je stabilní při zahřívání, ale je mírně hygroskopický. Ke karamelizaci může dojít pouze při několikaminutovém zahřívání při teplotě blízké jeho bodu varu. Je stabilní nejméně po dobu jednoho roku při relativní vlhkosti do 65 % a teplotě 25 ºC. (Jeho vodný roztok má ještě delší stabilitu, a to i při vyšší teplotě.) Produkty z xylitolu nejsou obvykle fermentovány ani nijak jinak mikrobiálně ničeny, protože většinou mikroorganismů není využíván. Měl by být uchováván v dobře uzavřených nádobách na suchém a chladném místě. Je nekompatibilní s oxidujícími látkami. Světová zdravotnická organizace nespecifikuje hranici denního příjmu xylitolu, poněvadž množství obsažené v potravinách nepředstavuje riziko pro zdraví. Může být tolerováno až více jak 200 g xylitolu v dělených perorálních dávkách, ačkoli mají větší dávky, stejně tak jako ostatní polyoly, laxativní účinky. Laxativní práh záleží na mnoha faktorech jako je individuální citlivost, způsob příjmu potravy či předchozí adaptace na xylitol. Jednotlivá dávka g je obvykle tolerována. Asi 20 % přijatého xylitolu je absorbováno. Aglomerovaný xylitol se používá jako plnivo do přímo lisovatelných tablet. Základní vlastnosti přímého lisování rozemletého xylitolového prášku se střední velikostí částic 170 µm zkoumali Garr a Rubinstein 18. Zjistili, že pevnost v tahu a elastická deformace xylitolových tablet jsou nezávislé na rychlosti lisování, což poukazuje na to, že hlavním mechanismem lisování je fragmentace. U xylitolových tablet o průměru 12,5 mm stoupala pevnost v tahu téměř lineárně s lisovací silou až do síly 22 kn. U vyšších lisovacích sil pak pevnost v tahu klesala v důsledku elastické relaxace. Příkladem firemního produktu této látky je Xylitab. 22

23 2. Teoretická část Xylitab 19,20 Xylitab je forma přímo lisovatelného xylitolu. Vyrábí se Xylitab 100, 200, 200 CG a 300, které obsahují různá pojiva a jsou rozdílně granulované. Společně nabízejí širokou paletu vlastností vhodnou pro všechny kategorie tablet. Xylitab 100 a 200 jsou patentované sloučeniny xylitolu. Xylitab 300 je čistý granulovaný xylitol odpovídající lékopisnému článku pro xylitol. Tab Složení Xylitabu Xylitab 100 Xylitab 200 Xylitab 200 CG Xylitab 300 Obsah xylitolu Min. 95,0 % Min. 96,5 % Min. 96,5 % 98,5-101,0 % Pojivo Polydextrosa NaCMC * NaCMC * žádné Obsah pojiva Max. 3,5 % Max. 2,0 % Max. 2,0 % Průměrná velikost částic 200 µm 300 µm 450 µm 150 µm * sodná sůl karboxymetylcelulosy Aby se Xylitab nelepil na matrici, je třeba použít mazadla. Osvědčil se stearan hořečnatý a kyselina stearová. Lze je použít jak samostatné, tak smísené v obsahu 0,5 %, 1 % nebo 2 %. Kombinace 0,5 % stearanu hořečnatého a 0,5 % kyseliny stearové se zdá být nejvhodnější. Existuje i nepyrogenní xylitol vhodný pro parenterální použití. 23

24 2. Teoretická část Mikrokrystalická celulosa - Avicel, Microcel, Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa 15,21,22,23,24,25 Mikrokrystalická celulosa 21,22,23 Mikrokrystalická celulosa (MCC) je čištěná částečně depolymerovaná celulosa. Je to bílý krystalický prášek bez chuti a zápachu. Ve farmaceutickém průmyslu je využívána především jako plnivo, a to jak u tablet vyráběných vlhkou granulací, tak procesem přímého lisování. Je používána i v kosmetických a potravních produktech. Chemický název: celulosa Empirický vzorec: (C 6 H 10 O 5 ) n Strukturní vzorec: H OH CH 2 OH H OH CH 2 OH HO OH H H H H O O OH H H H H O OH H H O O OH H H H H O O OH H H CH 2 OH H OH CH 2 OH H OH n Molekulová hmotnost: ph: 5,0 7,5 Zdánlivá hustota (sypná): 0,32 g/cm 3 Avicel PH 101 0,29 g/cm 3 Emcocel 90M Zdánlivá hustota (po setřesení): 0,45 g/cm 3 Avicel PH 101 0,35 g/cm 3 Emcocel 90M 24

25 2. Teoretická část Rozpustnost ve vodě: prakticky nerozpustná Vyrábí se hydrolýzou z α-celulosy pomocí slabých roztoků minerálních kyselin. Následně se čistí filtrací a sprejově suší. Vznikají suché porézní částice s rozdílnou velikostí částic. Mikrokrystalická celulosa není kompatibilní se silně oxidujícími látkami. Mikrokrystalická celulosa se začala vyrábět roku 1964 pod názvem Avicel PH, a to ve čtyřech variantách lišících se velikostí částic a rozdílnými vlastnostmi. V roce 1992 se Avicel PH vyráběl již v sedmi variantách. Navíc se vyrábělo i několik dalších typů mikrokrystalické celulosy, z nichž nejdůležitější byli Emcocel 50M (srovnatelný s Avicelem PH 101) a Emcocel 90M (srovnatelný s Avicelem PH 102). Je to nejlepší pomocná látka na přímé lisování tablet, protože má nejvyšší schopnost zhušťování a vytváření pevných výlisků. To vyplývá z dobré rovnováhy mezi vysokou plasticitou a viskoelasticitou a malou křehkostí. Kromě suchého pojiva na přímé lisování působí v tabletách i na rozpad a může být i pojivem při vlhké granulaci a extruzi. Mechanismus lisování mikrokrystalické celulosy záleží na lisovací síle. Při nízkých lisovacích silách je dominantním mechanismem lisování elastická deformace, což je způsobeno dutou mikrovláknitou strukturou. Při vyšších lisovacích silách dochází k plastické deformaci. To je usnadněno přítomností smykové plochy a malou velikostí jednotlivých mikrokrystalů. Vysoká vazebnost je způsobena vodíkovými vazbami, které vznikají při plastické deformaci. To je důvodem extrémně dobré lisovatelnosti, která je lepší než u ostatních přímo lisovatelných plniv. Z mechanismu lisovaní plastickou deformací vyplývá vyšší citlivost k mazadlu. Tento vliv je mnohem menší u takových mazadel jako je např. hydrogenovaný rostlinný olej (Lubritab ) nebo stearylfumarát sodný (Pruv ). Z důvodu vysoké ceny, horších tokových vlastností a nízké sypné hustoty není mikrokrystalická celulosa používána samostatně, ale ve směsi s levnějšími plnivy, které mají dobré tokové vlastnosti. Příkladem firemních produktů této látky jsou Avicel, Microcel. 25

26 2. Teoretická část Avicel PH 24 Avicel PH je mikrokrystalická celulosa navržená jako plnivo pro lisování tablet. granulaci. Avicel PH-101 MCC, první vyráběný Avicel, je vhodný zvláště pro vlhkou Avicel PH-102 MCC, jeho lisovatelnost je stejná jako u PH-101, ale velikost jeho částic je větší. Z toho vyplývají jeho lepší tokové vlastnosti potřebné u přímého lisování. Avicel PH-103 MCC, obsahuje méně vlhkosti, má střední velikost částic. Je vhodný u léčiv citlivých na vlhkost. Avicel PH-105 MCC, pro svoji nízkou velikost částic a z toho vyplývající velký povrch je vhodný pro přímé lisování hrubých, zrnitých, krystalických a jinak těžce lisovatelných látek. Avicel PH-112 MCC, skládá se z větších částic s nízkým obsahem vlhkosti. Je vhodný u léčiv citlivých na vlhkost. Avicel PH-113 MCC, další mikrokrystalická celulosa s nízkým obsahem vlhkosti a střední velikostí částic. Zlepšuje stabilitu konečných produktů, zvláště pak u léčiv citlivých na vlhkost. Avicel PH-200 MCC, má ze všech Avicelů největší velikost částic a nejlepší tokové vlastnosti. tablet. Avicel PH-301 MCC, má vysokou sypnou hustotu. Umožňuje tvorbu menších Avicel PH-302 MCC, jeho vysoká sypná hustota a větší velikost částic umožňuje u vysokodávkových léčiv tvorbu tenčích tablet. 26

27 2. Teoretická část Tab Vlastnosti Avicelu Avicel Průměrná velikost částic [µm] Hustota (sypná) [g/cm 3 ] Hustota (po setřesení) [g/cm 3 ] Obsah vlhkosti PH ,29 0,45 < 5 % PH ,30 0,45 < 5 % PH ,28 0,45 < 3 % PH ,25 0,46 < 5 % PH ,30 0,48 < 1,5 % PH ,30 0,44 < 2 % PH ,32 0,42 < 5 % PH ,42 0,59 < 5 % PH ,44 0,60 < 5 % Microcel 25 Microcel je mikrokrystalická celulosa složená ze shluků porézních poddajných a vysoce stlačitelných částic. Používá se jako plnivo u přímo lisovatelných tablet. Microcel MC-101, ačkoliv může být používán v přímém lisování, primárně je využíván u vlhké granulace. Microcel MC-102, je nejoblíbenější Microcel používaný u přímého lisování. vlastnosti. Microcel MC-12, MC-200, MC-250, pro svoji větší velikost částic zlepšují tokové Microcel MC-500, je Microcel s největší velikostí částic. Používá se u léčiv s extrémně špatnými tokovými vlastnostmi. Microcel MC-302, má vysokou hustotu. Microcel MC-103 a MC-122, mají nízký obsah vlhkosti. 27

28 2. Teoretická část Tab Vlastnosti Microcelu Microcel Průměrná velikost částic [µm] Hustota (sypná) [g/cm 3 ] Hustota (po setřesení) [g/cm 3 ] MC ,26-0,31 0,44-0,50 MC ,28-0,33 0,45-0,52 MC ,30-0,40 0,48-0,58 MC ,33-0,40 0,48-0,58 MC ,33-0,40 0,48-0,58 MC ,40-0,50 0,50-0,60 MC ,35-0,45 0,50-0,65 MC ,26-0,31 0,44-0,50 MC ,28-0,33 0,45-0,52 Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa 15 Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (SMCC) je nové vysoce funkční plnivo, u kterého jsou odstraněny některé nedostatky tradiční mikrokrystalické celulosy. Je výhodnější u přímého lisování i vlhké granulace. SMCC vzniká těsným spojením mikrokrystalické celulosy (MCC) a koloidního oxidu křemičitého (colloidal silicon dioxide CSD). Nejlepší kombinací je spojení 98 % MCC a 2 % CSD. Vyrábí se pod názvem Prosolv TM SMCC. Je dostupný ve dvou formách lišících se velikostí částic. SMCC 90 odpovídající Emcocelu 90M a Avicelu PH-102, který se používá v přímém lisování, a SMCC 50 odpovídající Emcocelu 50M a Avicelu PH-101, který se používá zvláště u vlhké granulace. Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa má oproti tradiční lepší lisovatelnost, tokové vlastnosti a nižší citlivost k mazadlům Použití mazadel v přímém lisování 26,27 Mazadla neboli antiadhezivní látky zmenšují tření mezi tabletou a stěnou matrice při vysouvání tablety a zabraňují lepení tablet na stěny matrice a plochy razidel. Většina látek této skupiny má navíc schopnost zlepšovat tokové vlastnosti tabletoviny a ulehčovat plnění matrice, čímž plní i funkci kluzných látek. 28

29 2. Teoretická část Mohou působit dvojím mechanismem, kapalinovým nebo stykovým. Při kapalinovém mazání se dva povrchy pohybují jako by byly oddělené vrstvou kapalného mazadla. Tak působí minerální oleje, které se však při výrobě tablet používají jen zřídka, protože i ve velmi jemné disperzi vytvářejí na povrchu tablet mastné skvrny. Při stykovém mazání vyplývá mazací účinek z přilnavosti polární části mazadla ke kovovému povrchu matrice a razidel, na kterém je jemná vrstvička hydrofilních kovových oxidů. Mazadlo by mělo být: použito v nízké koncentraci inertní vůči ostatním složkám v tabletovině bez vlivu na rozpadavost tablet dostupné za přijatelnou cenu Podle rozpustnosti ve vodě se dělí na mazadla ve vodě rozpustná (hydrofilní) (kyselina adipová, laurylsíran hořečnatý, sodný, PEG (polyetylenglykol) 400, 6000 a 8000,...) a na mazadla ve vodě nerozpustná (hydrofobní) (vápenaté, hořečnaté a zinečnaté soli kyseliny stearové, glyceryl monostearát, hydrogenované rostlinné oleje, tekutý parafín, stearylfumarát sodný,...) Stearan hořečnatý 28 Je to jemný bílý precipitovaný či mletý prášek o nízké sypné hustotě. Má charakteristickou chuť a slabý zápach po kyselině stearové. Na dotyk je mazlavý a snadno přilne ke kůži. Široce se používá v kosmetice, potravinářství a farmaceutickém průmyslu, kde je především používán jako mazadlo v kapslích a tabletách. Zde se používá koncentrace v rozmezí 0,25-5,0 %. 29

30 2. Teoretická část Empirický vzorec: C 36 H 70 MgO 4 Strukturní vzorec: O O O Mg 2+ O Molekulová hmotnost: 591,34 Zdánlivá hustota (sypná): 0,159 g/cm 3 Zdánlivá hustota (po setřesení): 0,286 g/cm 3 Hustota skutečná: 1,092 g/cm 3 Bod vzplanutí: 250 ºC Bod tání: ºC (vysoce čištěný) Specifická povrchová plocha: 1,6-14,8 m 2 /g Rozpustnost: prakticky nerozpustný v etanolu, éteru a vodě; mírně rozpustný v horkém benzenu a horkém etanolu (95%) Stearan hořečnatý se vyrábí reakcí vodných roztoků chloridu hořečnatého a stearanu sodného nebo reakcí oxidu, hydroxidu nebo uhličitanu hořečnatého s kyselinou stearovou za zvýšené teploty. Při orálním podání je považován za netoxický. Ve větším množství však může působit laxativně a může dráždit sliznice. Je inkompatibilní se silnými kyselinami, zásadami a železnými solemi. Je potřeba vyhnout se smísení se silně oxidujícím materiálem. Nelze ho použít v produktech obsahujících aspirin, některé vitamíny a většinu alkalických solí. 30

31 2. Teoretická část Stearan hořečnatý snižuje pevnost tablet a svým hydrofobním charakterem prodlužuje dobu rozpadu tablet a tím snižuje disoluci léčivé látky. Výsledný vliv na tyto vlastnosti závisí především na použitém množství a na době mísení Stearylfumarát sodný 29 Je to jemný bílý prášek s aglomeráty plochých kruhových částic. V koncentracích 0,5-2,0 % se používá jako mazadlo v kapslích a tabletách. Empirický vzorec: C 22 H 39 NaO 4 Strukturní vzorec: H H (CH 2 ) 17 O H O H H O Na + O Molekulová hmotnost: 390,5 Zdánlivá hustota (sypná): 0,2-0,35 g/cm 3 Zdánlivá hustota (po setřesení): 0,3-0,5 g/cm 3 Hustota skutečná: 1,107 g/cm 3 Bod tání: ºC (zároveň dochází k jeho rozpadu) Specifická povrchová plocha: 1,2-2,0 m 2 /g Rozpustnost: prakticky nerozpustný v acetonu, chloroformu, etanolu; mírně rozpustný v metanolu; ve vodě 1 g v g při 25 ºC, 1 g v 10 g při 80 ºC, 1 g v 5 g při 90 ºC Je inkompatibilní s chlorhexidin acetátem. Vyrábí se reakcí stearylalkoholu s anhydridem kyseliny maleinové. A následnou izomerizací a solitvornou reakcí. Není toxický ani dráždivý. Je známý pod firemním názvem Pruv. Oproti stearanu hořečnatému 31

32 2. Teoretická část je méně hydrofobní a má horší lubrikační vlastnosti. Méně však snižuje pevnost finálního výlisku a disoluci Pevnost tablet 30,31,32 Pevnost tablet patří mezi lékopisné zkoušky 30 zjišťuje se při ní odolnost tablet proti rozdrcení za definovaných podmínek. měří se síla potřebná k rozdrcení tablety. přístroj skládá se ze dvou proti sobě postavených čelistí, z nichž se jedna pohybuje směrem ke druhé. Rovné a hladké povrchy čelistí jsou kolmé na směr pohybu. Plocha čelisti musí být větší, než je plocha kontaktu čelistí s tabletou. Přístroj je kalibrován s přesností na 1 newton. postup tableta se umístí mezi čelisti, a to v případě potřeby s ohledem na tvar, dělicí rýhu a značení. Při měření jsou jednotlivé tablety orientovány vždy identicky vzhledem ke směru působící síly. Zkouška se provede s 10 tabletami. Je třeba dbát, aby před každým měřením byly z čelistí i z prostoru mezi nimi odstraněny všechny zbytky rozdrcených tablet. výsledek vyjadřuje se v průměrné, minimální a maximální hodnotě naměřené síly vždy v jednotkách newton. Pevnost výlisků se zjišťuje jak v průběhu, tak na konci výroby. Zjišťuje se pomocí ní, zdali jsou tablety dostatečně pevné pro další manipulaci. Pomáhá objasnit základní poznatky o lisovacím procesu. Popisuje mechanické vlastnosti lisovaného materiálu. 31 Z výzkumů se zjistilo, že fyzikální vlastnosti primárních částic mohou ovlivňovat interakce mezi částicemi, které jsou vystaveny tlaku. Zejména při studiu přímého lisování tablet je proto potřeba porozumět, jak mohou vlastnosti částic (velikost, tvar) ovlivnit vazebné vlastnosti materiálu a následně pevnost tablet

33 2. Teoretická část Bylo zjištěno, že jedním z nejdůležitějších faktorů ovlivňujících pevnost tablet, je velikost částic. Obecně vyplývá, že pevnější tablety vznikají při lisování menších částic. (Nicméně existují i studie, ve kterých se tato teorie nepotvrzuje.) 32 Při zjišťování vztahu mezi velikostí částic a pevností tablet je výhodné, aby si částice byly co nejpodobnější ve svém tvaru, krystalové formě a krystalové energii. Tyto vlastnosti totiž mohou ovlivnit vazebné vlastnosti materiálu. Použití prášků, u kterých by se dala očekávat přítomnost takovýchto variací, by mohlo vést k problémům při interpretaci dosažených výsledků. Nekontrolovaný vliv těchto parametrů může být vysvětlením odlišných závěrů některých studií. 32 Dalším důležitým faktorem ovlivňujícím pevnost tablet jsou deformační charakteristiky materiálů. Stupeň fragmentace částic během lisování může mít rozhodující vliv na to, jak rozdíly ve vlastnostech částic ovlivní pevnost tablety. U materiálů s nízkým stupněm fragmentace ovlivní změna tvaru částic výslednou pevnost tablet velmi výrazně. Oproti tomu u materiálů s vysokým stupněm fragmentace bývá výsledná pevnost výlisku stejná bez ohledu na tvar částic. 32 Výsledky mohou být ovlivněny také metodou, která je pro charakterizaci mechanické pevnosti tablet použita. Běžně je používán test, kdy jsou tablety drceny mezi dvěma čelistmi, z nichž se jedna pohybuje proti druhé. Byly však již vyvinuty i další metody, které by mohly doplnit obraz vlastností tablet při lisování Vliv mazadel na pevnost přímo lisovatelných tablet 27,33,34 Přítomnost mazadel v tabletovině významně ovlivňuje vlastnosti vylisovaných tablet. Většina běžně používaných mazadel prodlužuje čas rozpadu tablet a tím i uvolňování léčiva a snižuje mechanickou pevnost tablet. Proto je snaha přidávat co nejnižší koncentrace mazadla. Pro výběr mazadla je důležitá velikost jeho částic. Čím jsou částice mazadla menší, tím je jejich lubrikační účinek větší. Dalším důležitým parametrem při výběru mazadla je jeho specifický povrch. U mazadel s velkým specifickým povrchem dochází ke značnému snížení pevnosti tablet a také jsou tato mazadla více citlivá ke změnám v čase mísení směsi než mazadla s malým specifickým povrchem. 33

34 2. Teoretická část Citlivost k mazadlu určuje i dominantní mechanismus lisování. Vysoká lubrikační citlivost je u látek, které se plasticky deformují, naopak velmi nízká citlivost je u látek, kde při lisování dochází k fragmentaci částic (během lisování je lubrikační film zničen fragmentací a jsou formovány nové plochy, mazadlo může jen stěží ovlivňovat interpartikulární vazby). 32 Důležité faktory ovlivňující pevnost tablet přídavkem mazadla: 34 pevnost tablet klesá u mazadel, která mají větší specifický povrch, menší velikost částic. citlivost k mazadlům může ovlivňovat i sypná hustota. nízká sypná hustota látky může způsobit pomalou tvorbu filmu mazadla během mísení. přítomnost dalších pomocných látek ve směsi. se zvyšující se dobou mísení pevnost tablet klesá, a to v časných fázích mísení prudce, později je pokles pozvolnější. Tento efekt souvisí s poklesem koeficientu tření, a tedy se zvětšením mazacího účinku mazadla. Delší doba mísení prodlužuje dobu rozpadu a disoluci. S růstem intenzity mísení dochází k prohlubování uvedených parametrů. 35 použitím většího objemu mísícího zařízení a snížením velikosti dávky se zlepší promísení složek směsi a více se sníží pevnost tablet. 36 Citlivost nosičové látky vůči mazadlu se vyjadřuje a kvantifikuje pomocí hodnoty CSu CSl LSR ( lubricant sensitivity ratio ), která se vypočítá ze vzorce: LSR =, kde CSu CSu je pevnost tablet bez mazadla a CSl je pevnost tablet s mazadlem. Čím více se hodnota LSR blíží hodnotě 1, tím vyšší je citlivost suchého pojiva na přídavek mazadla a tím nižší je pevnost tablet

35 3. Cíl práce 3. CÍL PRÁCE Cílem této práce bylo studium lisovatelnosti Xylitabu 300 a vyhledání vhodné směsi s Microcelem MC-12. Dále to bylo studium vlastností tablet z této směsi, konkrétně pevnosti a doby rozpadu v závislosti na lisovací síle, přídavku dvou mazadel ve dvou koncentracích a přídavku dvou typů modelových léčivých látek. 35

36 4. Experimentální část 4. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST 4.1. Použité suroviny Xylitab 300 (Danisco, Finsko), č. šarže: B aglomerovaný čistý xylitol průměrná velikost částic: 150 µm sypná hustota: 0,6 g/cm 3 setřesná hustota: 0,68 g/cm 3 obsah vlhkosti: 0,1 % Microcel, typ: MC-12 (Blanver, Brazílie), č. šarže: 12112/06 mikrokrystalická celulosa průměrná velikost částic: 160 µm sypná hustota: 0,35 g/cm 3 setřesná hustota: 0,51 g/cm 3 obsah vlhkosti: 3,8 % Pruv ( J. Rettenmaier & Söhne GmbH+Co, Rosenberg, SRN), č. šarže: stearylfumarát sodný specifický povrch: 1,2133 m²/g Stearan hořečnatý (Acros organics, New Jersey, USA), č. šarže: A specifický povrch: 1,6083 m²/g Acidum ascorbicum (Northeast General Pharmaceutical Factory, Čína), č. šarže: DY kyselina askorbová Vyhovuje požadavkům ČL 2005 Acidum acetylsalicylicum (Merck KgaA, Darmstadt, SRN), č. šarže: FRH kyselina acetylsalicylová Vyhovuje požadavkům ČL

37 4. Experimentální část 4.2. Použité přístroje a zařízení Analytické váhy AND HR-120 Výrobce: A&D Company, Limited, Japonsko Analytické váhy s váživostí do 120 g a citlivostí 0,1 mg. Digitální váhy KERN N Výrobce: GOTTL KERN & SOHN GmbH, Německo Digitální váhy s váživostí do 200 g a citlivostí 0,01 g. Mísící krychle KB 15S Výrobce: Fy Erweka, SRN Krychle je vyrobena z nerez oceli, je umístěna na pohonné jednotce Erweka AR 401, objem krychle je 3,51 l, rychlost otáček je nastavitelná. 37

38 4. Experimentální část Materiálový testovací stroj T1-FRO 50 TH.A1K Zwick/Roell Výrobce: Zwick GmbH & Co, SRN Zařízení vyvíjející sílu v tlaku i tahu do 50 kn při kontinuálně měnitelné rychlosti zatěžování. Pro lisování tablet na tomto přístroji bylo použito zvláštního přípravku složeného z matrice ( s dvojitým pláštěm a zajišťovací součástí), horního a dolního lisovacího trnu. Schleunigerův přístroj pro měření pevnosti a rozměrů tablet Tablet Tester 8M Výrobce: K. Schleuniger and Co, Solothurn, Švýcarsko Motorem poháněný přístroj určený pro měření rozměrů tablet a síly potřebné k destrukci radiálně situované tablety s konstantní rychlostí zatěžování. Přístroj na stanovení doby rozpadu tablet a tobolek Erweka ZT 301 Výrobce: Fy Erweka, SRN Zařízení na stanovení doby rozpadu tablet dle požadavků ČL