Pevné lékové formy. Lisování tablet. Plnění kapslí (strojní) Plnění kapslí (ruční) » Sypké hmoty stojí u zrodu většiny pevných lékových forem

Transkript

1 UNIVERZITA 3. VĚKU U3V FAKULTA CHEMICKÉ TECHNOLOGIE Sypké hmoty ve farmaceutických výrobách Doc. Ing. Petr Zámostný, Ph.D. VYSOKÁ ŠKOLA CHEMICKO TECHNOLOGICKÁ PRAHA Doc. Ing. Petr Zámostný, Ph.D VŠCHT Praha 2000 Ph.D. v oboru Organická technologie 2007 habilitace v oboru Organická technologie Vyučované předměty: Bezpečnost chemických výrob Chemické reaktory Internetové publikování Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Odborné zaměření: Matematické modelování a optimalizace chemických a farmaceutických procesů Pyrolýzní, plynová a kapalinová chromatografie Zpracování experimentálních dat Pevné lékové formy Lisování tablet» Sypké hmoty stojí u zrodu většiny pevných lékových forem» Prášky» Zrněné prášky (granuláty)» Tablety» Tobolky a mikroformy Plnění kapslí (ruční) Plnění kapslí (strojní) 1

2 Plnění sáčků Požadavky na farmaceutické sypké hmoty» Musí dobře téci (sypat se)» aby mohlo zařízení pracovat s vysokým výkonem a spolehlivě» aby bylo přesné objemové odměřování» Musí být homogenní» aby byla léková dávka konstantní» Musí mít dostatečný povrch» aby se léčivá látka rozpouštěla Prášek Tok sypkých látek v zásobnících» Sypká hmota = zvláštní stav hmoty» Lože prášku» v různých aspektech se chová podobně jako kapaliny nebo pevné látky» řada charakteristik nemá stavové chování (závisí na procesu)» Přesýpací hodiny» Naplněné kapalinou» průtok je závislý na výšce sloupce kapaliny» Naplněné pískem» rychlost sypání je přibližně konstantní, závislá na průměru otvoru stagnantní mobilní Nálevkový (jádrový tok) Objemový tok Příklad poruchy toku prášku Měření tokových vlastností prášků stagnantní» Sypný úhel (úhel přirozené sklonitelnosti)» velký úhel = špatná tokovost» Měření času sypání látky standardní nálevkou (lékopisná metoda) 2

3 Charakteristiky lože sypké hmoty Měření tokových vlastností prášků» Sypná hustota lože (bulk density) ρ B» hustota sypané vrstvy včetně volného prostoru» závisí na historii nakládání se sypkou hmotou» Setřesná hustota lože (tapped density) ρ T» hustota vrstvy včetně volného prostoru po sklepání» Součinitel zaplnění (packing fraction) η» objem pevných částic / objem lože» Mezerovitost (void fraction) ε = 1- η» podíl volného prostoru v loži» Hausnerův poměr» podíl setřesné a sypné hustoty» charakterizuje stlačitelnost prášku» špatná tokovost pro H > 1,25» Carrsův index» charakterizuje stlačitelnost prášku» dobrá tokovost pro C < 15 %» špatná tokovost pro C > 25 %» běžný rozsah hodnot 5 40 % H T B VB VT C 100 V H C B Jenikeho smykový přístroj Distribuce velikosti částic» Určuje s jak často jsou jednotlivé velikosti částic zastoupeny ve vzorku» Důležitá, protože různě velké částice se různě chovají» např. rychlost rozpouštění» Často lékopisně předepsaná charakteristika pro surovinu nebo produkt 3

4 Tokové vlastnosti látek» Dobře tekoucí látky» větší velikost částic (s omezením)» hladké částice» kulovité, pravidelné částice» Špatně tekoucí tátky» velmi jemné» výrazná textura povrchu» jehličkovitý, destičkovitý tvar Měření DVČ» Sítová analýza» měření frakcí částic prošlých do různých vrstev sloupce sít s klesajícím rozměrem ok Měření DVČ Ferret a Martins rozměr» Mikroskopie» optická nebo SE (skenovací elektronová)» vyhodnocení nejlépe pomocí software pro analýzu obrazu» omezení» kvalita (kontrast) obrazu» chybějící rozměr velikosti (obtížné odlišení kuliček a destiček) Měření DVČ Difrakce na disperzi oparu» Sedimentace» rozdělení částic do frakcí podle rychlosti usazování» Další složitější přístrojové metody - difraktometrie 4

5 koloidní vrstva Nekulové částice Závislost na morfologii částic Tvarové hodnoty Tvarový faktor Požadavky na farmaceutické sypké hmoty» Musí dobře téci (sypat se)» aby mohlo zařízení pracovat s vysokým výkonem a spolehlivě» aby bylo přesné objemové odměřování» Musí být homogenní» aby byla léková dávka konstantní» Musí mít dostatečný povrch» aby se léčivá látka rozpouštěla Mísení prášků» Rotační mísiče» rotující nádoby s vestavbami» frekvence otáčení 5 30 min -1 5

6 Mísení je reverzibilní proces míchání, mísení (mixing, blending) Mechanismy segregace podle stavu lože prášku» Kompaktní lože» Fluidizace rozdružování, segregace (demixing, segregation) Příčiny segregace Segregace» Rozdíly ve velikosti částic» Segregace v různých typech mísičů» Rozdíly v morfologii» Rozdíly v hustotě» Poměr složek» Kohezní interakce» vlhkost» statický náboj Příklady segregace Příklady segregace» Větší částice jsou hmotnější, mají větší setrvačnost a dokutálí se dále» MAteriály mají různý sypný úhel» Větší částice jsou hmotnější a propadnou do kráteru» Klasické prosévání velké částice nemohou prostupovat malými, ale naopak ano 6

7 Příklady segregace Příklady segregace» Velké částice jsou méně stabilně ukotveny a mohou strhnout lavinu» Dráhová segregace v prostředí s aerodynamickým odporem» Fluidační segregace při plnění sila» Výtok segregované směsi nálevkovým tokem Požadavky na farmaceutické sypké hmoty» Musí dobře téci (sypat se)» aby mohlo zařízení pracovat s vysokým výkonem a spolehlivě» aby bylo přesné objemové odměřování» Musí být homogenní» aby byla léková dávka konstantní» Musí mít dostatečný povrch» aby se léčivá látka rozpouštěla Vliv velikosti částic na rozpouštění» Rychlost rozpouštění je úměrná povrchu částice» Povrch částic H 2 O H 2 O» rozdrobněním vzorku na menší částice se zvyšuje povrch Kladivový mlýn Koloidní mlýn» Velmi univerzální podle typu kladiv» Produkuje ostré částice (výrazné hrany)» Koloidní mlýn» pracuje za mokra» velmi jemné mletí» úzká distribuce velikosti částic v produktu 7

8 Fluidní mlýn (mikronizér)» Srážky částic uvedených do vysoké rychlosti Granulace» Přínosy granulovaného produktu» neobsahuje prachové částice» dobré tokové vlastnosti» dávkovatelnost» tabletovatelnost» dobrá rozpustnost» zhutnění materiálu Vlhká granulace: princip Růst velikosti granulí Postřik Zvlhčování Zpevňování Aglomerace vlhčivo + pojivo prášek kapalinové můstky pevné můstky Mechanické míchání směsi Vysokosmykové promíchávané granulátory Fluidní granulace» Vsádkové fluidní granulátory» s horním postřikem» se spodním postřikem 8