Stručná historie léčiv. Stručná historie léčiv. Etapa přírodních léčiv léčiva první generace

Transkript

1 Stručná historie léčiv Etapa přírodních léčiv léčiva první generace od počátku existence lidského rodu do konce 16. století empirické poznání metodou pokus omyl například rostlinné směsi, minerály, části zvířecích/lidských těl Stručná historie léčiv Etapa iatrochemie léčiva druhé generace léčiva druhé generace chemická individua nebo jednodušší směsi sloučenin u nichž byly biologické vlastnosti objevovány náhodně Paracelsus ( ) iatrochemie (z řec. ό ΐάτρός = lékař), zavedení anorganických látek do léčby Karl Wilhelm Scheele ( ) izolace a syntéza organických látek (glycerolu, benzoové a jablečné kyseliny) 1

2 Stručná historie léčiv 1803 izolace morfinu z opia (Friedrich Wilhelm Sertürner) počátek 19. století rozvoj farmaceutického průmyslu 1879 Kolbe a Schmitt průmyslová syntéza salicylové kyseliny Stručná historie léčiv Etapa syntetických léčiv léčiva třetí generace 1883 Ludwig Knorr, syntéza fenazonu zavedení pojmu farmakofor nepostradatelný O N N strukturní motiv molekuly, který určuje biologickou aktivitu látky Etapa cíleně navrhovaných léčiv léčiva čtvrté generace 1913 Paul Ehrlich, zavedení pojmu receptor studium interakcí léčiva s organismem farmakologie po II. světové válce vznik QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) racionalizace procesu vývoje léčiv, zavedení CADD (Computer-Assisted Drug Design) 2

3 Základní farmaceutické pojmy farmacie (z řec. τό φάρμακον = lék) je obor zabývající se výzkumem, výrobou, kontrolou a vydáváním léčiv galenická farmacie galenika, léčiva připravovaná většinou z přírodních materiálů (drog) jednoduchými fyzikálními postupy farmaceutická chemie (farmakochemie) chemická léčiva (chemoterapeutika) + farmaceutické pomocné látky; dostupné metodami chemické syntézy Základní farmaceutické pojmy léčivo je částice hmoty, jednoduchý atom s nábojem (ion) či látka nebo soustava látek, která v určitých kvantitativních hranicích a v určitém časovém rozmezí projevuje v interakci se živým organismem lidským, zvířecím nebo rostlinným schopnost chránit či upevňovat zdraví tohoto organismu, poruchu zdraví rozpoznávat, projevy poruchy zdraví mírnit nebo potlačovat a poruchu odstraňovat (léčit) popř. fyziologické funkce organismu ovlivňovat léčivý přípravek je produkt, který vzniká z jednoho nebo více léčiv, jejichž dávkováním a technologickou úpravou, popřípadě použitím pomocných látek, je dána léková forma přípravku (jako obecného znaku jeho obsahu a formy a předurčeno místo a způsob jeho aplikace, charakter, místo, nástup, intenzita a časové rozmezí trvání účinku, který se má projevit po jeho aplikaci do organismu 3

4 Základní farmaceutické pojmy lék je léčivý přípravek podaný do racionálně určeného organismu s cílem ovlivnit v něm příznivě stav zdraví nebo rozpoznat poruchu zdraví, nebo odstranit její projevy či poruchu zdraví nebo odstranit její projevy či poruchu samu a projevující se v organismu v souhlase s cílem a v určitém časovém úseku účinkem. Dobu existence léku lze vymezit okamžikem podání léčivého přípravku do organismu a okamžikem doznění jeho interakce s organismem. zákon vzniku léku léčivo léčivý přípravek lék Základní farmaceutické pojmy léková forma způsob úpravy léčiva do formy vhodné pro léčebné použití musí být přizpůsobena požadované cestě přívodu léčiva do organismu a musí respektovat jeho fyzikálně-chemické vlastnosti podle způsobu podání enterální (řec. τά έντερα = střevo) podávané prostřednictvím trávicí trubice perorálně (lat. per os = ústy), např. dražé, tablety, kapsle, roztoky rektálně (lat. per rectum = do konečníku), čípky parenterální podávané mimo trávicí trubici vnitřně, např. injekce, infúze, inhalované plyny či aerosoly zevně, např. zásypy, masti, pasty, krémy, pěny, náplasti 4

5 Základní farmaceutické pojmy Tekuté lékové formy Základní farmaceutické pojmy Pevné lékové formy pro perorální podávání 5

6 Základní farmaceutické pojmy Lékové formy s řízeným uvolňováním léčiva Základní farmaceutické pojmy Lékové formy pro parenterální (1), inhalační (2) a rektální/vaginální (3) podávání (2) (1) (3) 6

7 Základní farmaceutické pojmy Lékové formy pro podávání na kůži Základní farmaceutické pojmy proléčiva (profarmaka) neúčinné prekurzory, ze kterých vznikají účinné látky teprve metabolickými pochody v organismu. hlavním důvodem je modifikace nevhodných vlastností některých léčiv (např. příliš malá či naopak velká rozpustnost, malá stabilita, nepříjemná chuť či zápach) O O N N N N H 2N N H N O O H 2N H H 3C H 2N N H N O OH O H 3C valacyclovir acyclovir 7

8 Názvosloví léčiv syntetické léčivo = chemická sloučenina názvy systematické názvosloví podle IUPAC generický název či INN (International Non-Proprietory Name) zkrácením názvu systematického evidován WHO, užíván v literatuře (lékopisy, Chemical Abstracts) obchodní název (trade name) například (±)2-(4-isobutylfenyl)propanová kyselina COOH ibuprofen AKTRÉN, BRUFEN, DOLGIT, EXNEURAL, IBUMERCK, aj. Lékopis farmaceutické dílo normativního charakteru s právní závazností přispívá k zajištění bezpečných, účinných a jakostních léčiv definuje požadavky na kvalitu léčiv uvádí zkušební postupy pro hodnocení kvality léčiv obsahuje ustanovení o přípravě, zkoušení, označování, uchovávání, předpisování a vydávání léčiv názvy lékopisu latinsky: pharmacopoeia (řec. τό φάρμακον = lék, ποιείν = tvořím) anglicky: pharmacopoeia, dispensatory (lat. dispensare = odvažovat) rusky: фармакопея 8

9 Lékopis lékopisy nadnárodní The International Pharmacopoeia (Ph. Int. 7), European Pharmacopoeia (Ph. Eur. 9), lékopisy národní v současnosti v ČR platný Český lékopis 2017 (ČL 2017) + doplněk 2018 aktuality o lékopisu zveřejňuje SUKL, další často používané The United States Pharmacopoeia, Přehled statí a článků Českého lékopisu evropská část 1. všeobecné statě 2.7 metody stanovení účinnosti 2. zkušební metody 2.8 farmakognostické metody 2.1 přístroje a jiné prostředky 2.9 metody farmaceutické technologie 2.2 fyzikální a fyz.-chem. metody 3. obaly a obalový materiál 2.3 zkoušky totožnosti 4. zkoumadla 2.4 limitní zkoušky 5. obecné texty 2.5 stanovení obsahu Články (monografie) 2.6 biologické zkoušky národní část 1. obecné statě a tabulky 2. léčivé látky a léčivé přípravky 9

10 Přístroje a jiné pomůcky ke zkoušení kapátka tabulka stupňů pórovitosti pro filtry ze slinutého skla ultrafialové lampy pro analytické účely síta zkumavky pro porovnávací zkoušky detekční trubičky pro plyny Fyzikální a fyzikálně-chemické metody čirost a stupeň opalescence tekutin stupeň zbarvení tekutin potenciometrické stanovení ph relativní hustota index lomu optická otáčivost viskozita destilační rozmezí teplota varu stanovení vody destilací ( ) 10

11 Fyzikální a fyzikálně-chemické metody teplota tání kapilární metoda metoda otevřené kapaliny stanovení v kovovém bloku teplota skápnutí ( ) teplota tuhnutí dále popsány všechny obvyklé instrumentální metody Zkoušky totožnosti zkoušky totožnosti iontů a skupin totožnost mastných olejů tenkovrstvou chromatografií totožnost fenothiazinových derivátů tenkovrstvou chromatografií pach 11

12 Limitní zkoušky zajišťují jakost léčivých látek kvantitativní limity nečistot, např. těžké kovy (arsen) olovo v cukrech síranový popel totožnost a kontrola zbytkových rozpouštědel Stanovení obsahu konvenční čísla titrační stanovení obsahu funkčních skupin metody založené na konvenci (nepřesná a/nebo neznámá stechiometrie) číslo kyselosti I A množství hydroxidu draselného v mg potřebné k neutralizaci volných kyselin obsažených v 1 gramu látky látka rozpuštěna ve směsi ethanol-petrolether (1:1), acidobazická titrace odměrným roztokem KOH na fenolftalein číslo zmýdelnění I S množství hydroxidu draselného v mg potřebné k neutralizaci volných kyselin a zmýdelnění esterů obsažených v 1 gramu látky látka rozpuštěna ve směsi ethanolu, přidán nadbytek odměrného roztoku KOH a vařeno pod zpětným chladičem 30 minut, retitrace odměrným roztokem HCl na fenolftalein 12

13 Stanovení obsahu konvenční čísla číslo esterové I E množství hydroxidu draselného v mg potřebné ke zmýdelnění esterů obsažených v 1 gramu látky výpočtem I E = I S I A číslo hydroxylové I OH množství hydroxidu draselného v mg potřebné k neutralizaci kyseliny vázané při acetylaci 1 gramu látky reakce vzorku s acetanhydridem (propionanhydridem) za varu pod zpětným chladičem, retitrace odměrným roztokem KOH I OH 56,10c ( V m KOH slep. KOH v zorek V KOH ) I A Stanovení obsahu konvenční čísla číslo jodové I I množství halogenu v mg (přepočteného na jod), které se za předepsaných podmínek váže na 100 g látky metoda podle Hanuše R 1 CH=CH R 2 + IBr R 1 CHI CHBr R 2 IBr + KI I 2 + KBr k navážce vzorku rozpuštěné v chloroformu se přidá nadbytek roztoku bromidu jodného, nezreagované množství se retitruje odměrným roztokem thiosíranu sodného za indikace škrobem I I slep. 12,69cNa S O ( VNa S O V Na2S2O3 m v zorek ) 13

14 Stanovení obsahu konvenční čísla číslo peroxidové I P množství aktivního kyslíku v miliekvivalentech (milimolech), obsažených v peroxidické formě v 1000 g látky 5,00 g látky se rozpustí ve směsi chloroform-ledová octová kyselina (2:3), přidá se jodid draselný a jeho nezreagované množství se retitruje odměrným roztokem thiosíranu sodného na škrob I P slep. 10cNa S O ( VNa S O V Na2S2O3 m v zorek ) Stanovení obsahu konvenční čísla nezmýdelnitelné látky obsah látek ve vzorku (%), které netěkají při C z etherového extraktu vzorku k navážce vzorku se přidá 50 ml 2 mol dm 3 roztoku KOH v ethanolu, a směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, po ochlazení se směs převede 100 ml vody do dělící nálevky a třikrát extrahuje 100 ml diethyletheru, etherové fáze se promyjí vodou a extrakt se opaří do sucha a vysuší při teplotě C 14

15 Stanovení obsahu ostatní stanovení cílem je zajištění obsahu účinné látky (v povoleném rozmezí) pomocí chemických i instrumentálních metod chelatometrické titrace semimikrostanovení vody (dle Karla Fischera) oxid uhličitý v medicinálních plynech (IČ spektrometrie) celkové bílkoviny (Lowry, Bradford = VIS spektrometrie) Biologické zkoušky příklady zkouška na sterilitu důkaz cizích virů zkouškou na buněčných kulturách zkouška na pyrogenní látky mikrobiologické zkoušení nesterilních výrobků 15

16 Metody stanovení účinnosti příklady imunochemické metody mikrobiologické stanovení účinnosti antibiotik stanovení účinnosti heparinu stanovení účinnosti vakcín Farmakognostické metody příklady popel nerozpustný v kyselině chlorovodíkové voda v silicích zbytky pesticidů ztráta sušením u extraktů 16

17 Metody farmaceutické technologie příklady zkouška disoluce ( ) zkouška rozpadavosti tablet a tobolek ( ) Zkoumadla zkoumadla, roztoky pro limitní stanovení nečistot, tlumivé roztoky odměrné roztoky 17

18 Lékopisné články Lékopisné články 18