ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI (PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR) POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU

Transkript

1 ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI (PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR) 45, 2010, 5, s ORIGINÁLNE PRÁCE POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU U LÁTKOVÝCH ZÁVISLOSTÍ - OVĚŘENÍ BEHAVIORÁLNÍCH A.MÁCHALOVÁ, D. VRŠKOVÁ Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, Farmakologický ústav, Brno, Česká republika Souhrn Modafinil je látka s psychostimulačnim účinkem užívaná při léčbě poruch spánkového cyklu. Byla ověřena schopnost modafinilu vyvolávat behaviorálni senzitizaci a jeho vliv na sociální chování myší. Test otevřeného pole prokázal rozvoj senzitizace u zviřat, kterým byl opakovaně aplikován modafinil. Tím se tato látka podobá některým zneužívaným psychostimulanciím. V modelu konfliktních sociál nich interakcí myších samců působil modafinil jako anxiolytikum a rovněž antiagresivně. K I í č o v á s lov a: modafinil - stimulancia - chování - behaviorální senzitizace - závislost - myši 257

2 A MÁCHALOV Á, D. VRŠKOVÁ / POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU U LÁTKOVÝCH ZÁVISLOSTÍ - OVĚŘENÍ BERA V10RÁLNÍCH A. Máchalová, D. Vršková: POTENTIAL MODAFINIL INFLUENCE ON DRUG ADDICTION - EXAMINATION OF ITS BERA VlOURAL EFFECTS IN MICE Summary Modafinil is a drog with psychostimulant effect used in therapy of sleep cycle disorders. Its potential to induce development of behavioural sensitisation and to influence social behaviour was evaluated in present experiments. Using the open field test, development of behavioural sensitisation was shown in animals which received modafinil repeatedly. Modafinil is in this aspect similar to some abused psychostimulants. Modafinil had antiaggressive and anxiolytic effects in the model of conflict social interactions of male mice. Ke y w o r d s : modafinil - behaviour - stimulants - behaviour sensitisation - addiction - mice Úvod Modafinil je látka schválená pro léčbu narkolepsie, idiopatické hypersomnie a obstruktivní spánkové apnoe ( Simon, 1995; Minzenberg, 2008). Během posledních několika let je však stále častěji užíván i mimo tyto indikace lidmi hledajícími způsob, jak snížit svoji potřebu spánku a zvýšit pracovní výkon (Ballon, 2006). Mechanísmus působení modafinilu není stále objasněn, předpokládá se potenciace především dopaminergní a nor adrenergní transmise (Minzenberg, 2008). Mnoho studií potvrdilo jeho efekty nejen u pacientů, ale také u zdravých dobrovolniků (Randall, 2003; 2005a; 2005b; Turner et al., 2003; Wesensten, 2006). Všeobecně je považován za látku s nižšími nežádoucimi účinky než běžná psychostimulancia a s potenciálem zlepšovat kognitivní funkce (Caldwell et al., 2000). Na vzniku látkových závislostí se podílí řada neurobiologických regulačních mechanismů. Jedním z relativně nedávno objevených je fenomén tzv. behaviorální senzitizace spočívající ve zvýšené behaviorální odpovědi jedince na látku vyvolávající závislost po jejím opakovaném podávání 258

3 A. MÁCHALOV Á, D. VRŠKOVÁ / POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU (Robinson, Berridge 1993; Ohmori, Abekawa et al. 2000). Někdy bývá senzitizace nazývána "reverzní tolerancí" jako kontrast k toleranci (snížení odpovědi po opakovaném podávání látky). Tato vlastnost je společná mnoha zneužívaným návykovým látkám. Nejčastěji pozorovaným efektem v animálních modelech závislostí při vzniku senzitizace k psychostimulanciím je právě posílení stimulačního efektu drogy. Tyto účinky u hlodavců se projevují především jako stimulace lokomočně-explorační aktivity. Behaviorální změny objevující se při rozvoji senzitizace jsou doprovázeny změnami neurochemickými (Stewart, Badiani, 1993). Při vzniku senzitizace bývají rozlišována dvě stadia - rozvoj a exprese. Při rozvoji senzitizace je nezbytné intermitentní podávání návykové látky (Kalivas, Stewart, 1991). Při podávání kontinuálním se místo senzitizace rozvine tolerance, tj. snižování odpovědi na stejnou dávku látky. Pro expresi senzitizace je charakteristická týdny až měsíce přetrvávající zvýšená odpověď organismu na stejnou dávku drogy podanou po období abstinence. Fenomén rozvoje senzitizace je jednou z příčin vzniku závislosti a zvyšuje riziko relapsu při odvykání (Robinson, Berridge 1993; Di Chiara 1995). Cílem naší experimentální studie bylo ověřit možný vznik behaviorální senzitizace v testu otevřeného pole. K doplnění našich poznatků v rámci preklinického testování jsme se rozhodli posoudit také potenciální vliv modafinilu na afektivitu v modelu tzv. agonistického chování myších samců. Materiál a metody K experimentům byli použiti dospělí myší samci outbredního SPF lcr kmene (25-30 g). Zvířata byla ustájena v klecích s volným přístupem k vodě a potravě, při teplotě 22 o C a dvanáctihodinovém světelném režimu ( světlo, tma). Jednotlivá měření během experimentů byla prováděna vždy ve stejné časové periodě ( ), aby se minimalizoval možný vliv cirkadiánních rytmů. Modafinil (diphenyl-methyl-sulfinyl-2-acetamide), (Tocris Bioscience) byl rozpuštěn v di methyl sulfoxidu (DMSO) a zředěn v roztoku arabské gumy ve fyziologickém roztoku (konečná koncentrace vehikula: 5 % DMSO a 0.5 % arabské gumy). Jako negativní kontrola byl použit roztok vehikula. Použité behaviorální modely: 1) Model agonistického chování je založen na vnitrodruhovém konfliktu dospělých myších samců (Kršiak, 1975; Donát, 1992). Spočívá v zazname- 259

4 A. MÁCHALOV Á, D. VRŠKOVÁ I POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU návání chování individuálně ustájených jedinců (tzv. izolátů) při jejich interakci s hromadně ustájenými partnery v neutrálním prostředí. Zatímco skupinově ustájený jedinec nevykazuje agresivní chování, izoláti mohou být rozděleni do dvou skupin na základě kontrolní interakce (po aplikaci vehikula) - a) agresivní myši, vykazující v kontrolní interakci alespoň jeden útok; b) plaché myši, ukazující převahu obranně-útěkového chování a žádné útoky. V našem experimentu jsme zvířata náhodně rozdělili do 4 skupin. Vždy v odstupu 7 dnů byl zvířatům aplikován roztok modafinilu v koncentraci 2, 10 nebo 50 mglkg nebo vehikulum v odpovídajícím objemu (dle metody Latinských čtverců). Interakce o délce 4 minut byly zaznamenány na videokameru a záznam byl později pozorovatelem analyzován za použití počítačového systému OBSERVER (Noldus Information Technology b.v., Holland). Zaznamenávána byla četnost prvků sociabilních (očichávání, následování a šplhání na partnera), plachých (obranný postoj, útěk, střehový postoj), agresivních (klepání ocasem, agresivní neklid a útok) a lokomočních (chůze, panáčkování), statistická analýza byla provedena jednocestnou ANOVOU s Dunnovým post-testem. 2) Test otevřeného pole slouží k zaznamenávání lokomočně-explorační aktivíty pokusných zvířat. Zařízení sestává z dvojitého rámu vybaveného infračervenými čidly. Zvířata jsou umisťována do pokusné arény uvnitř rámů o velikosti 30 x 30 cm a je snímána jejich vertikální i horizontální lokomotorická aktivíta po stanovený časový interval. Na počátku experimentu (den 1) byla zvířata náhodně rozdělena do 4 skupin, všem bylo podáno vehikulum a změřena jejich přirozená lokomotorická aktivita. Tím jsme ověřili srovnatelnost pokusných skupin. Po 7 dnech (den 8) byly myším podány následující látky: skupiny 1 a 3 - vehikulum; skupina 2 - modafinil v koncentraci 10 mg/kg; skupina 4 modafinil 25 mglkg a byla změřena jejich aktivita. Následujících 6 dní byly zvířatům podávány příslušné látky jedenkrát denně. Ve 14. den jsme podali tzv. "challenge" dávku modafinilu: skupinám 1 a 2-10 mglkg; skupinám 3 a 4-25 mg/kg a zaznamenali lokomoční aktivitu. Po 6 dnech bez aplikací (21. den) jsme podání "challenge" dávky i měření zopakovali. Analýza byla provedena pomocí dvoucestné ANOVA s Bonferroniho post-testem. 260

5 A MÁCHALOV Á, D. VRŠKOVÁ / POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU Plaché myši Výsledky 1) Model agonistického chování ldkontrola E!!:!3Modafinil 2 mg/kg c:::::iiimodafinil10 mg/kg mllilimodafinil 50 mg/kg Sociabilní prvky Plaché prvky Lokomočně -explorační prvky U plachých myší modafinil v dávce 10 mg/kg snížil plachost (p < 0.05); sociabilní chování nebylo signifikantně změněno. Dávka 50 mg/kg zvýšila lokomoci (p < 0.01). Agresivní chování nebylo II plachých myší hodnoceno. Agresivní myši ':::1... ~ CI o c: -.; ou _Kontrola II3ZI Modaflnll 2 mg/kg ~Modaflnll10 mg/kg mllili Modalinll 50 mg/kg Sociabílnl prvky Plaché prvky Agresivní prvky Lokomočně-explorační prvky 261

6 A. MÁCHALOV Á, D. VRŠKOVÁ / POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU U agresivních myší modafinil v dávkách 2 a 10 mg/kg selektivně snížil agresivitu (p < 0.001). Dávka 50 mg/kg snížila sociabilní chování (p < 0.05) a zvýšila lokomoci (p < 0.05). Plaché prvky chování nebyly u agresivních myší signifikantně ovlivněny po žádné z dávek. 2) Test otevřeného pole Ikn kontrolní měření s vehikulem. ~ - akutní podání obou dávek modafinilu naivním myším zvýšilo lokomoci v porovnání s kontrolou (p < 0.05 a p < 0.001). Den 14 - Po podání obou "challenge" dávek byly stimulační efekty modafinilu na lokomoci větší u myší, které jej dostávaly opakovaně (skupiny 2 a 4), v porovnání s kontrolou (skupiny 1 a 3), tedy se zvířaty, které dostaly modafinil poprvé (p < 0.05). Dávka 10 mg/kg způsobila také signifikantní zvýšení četnosti panáčkování ve srovnání s kontrolou (skupina 2 vs. skupina 1, p < 0.05). Den 21 - "Challenge" dávka modafinilu 25 mg/kg měla větší stimulační účinky na chůzi i panáčkování u skupiny 4 ve srovnání s kontrolní skupinou 3 (p < ap < 0.01). Chůze - modafinil10 mg/kg Chůze - modafinil 25 mglkg ; g 2000 ~ :g 1500 ~ 1500 N > > Den 1 Den8 Den 14 Den 21 _Skupina 1 - kontrola IEZISkuplna 2 Den 1 Den8 Den 14 Den 21 t::lskupina 3 - kontrola mmskuplna 4 262

7 A. MÁCHALOV Á, D. VRŠKOVÁ / POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU 1000 Panáčkování - modafíníl10 mglkg 00- Panáčkování - modafíníl25 mg/kg ;;; o o: ;;..., :::.. I.. Den 1 Den 8 D.en 14 Den 21 mmskupina 1. kontrola II!1ZiISkupina 2 Diskuse Den 1 Den 8 Den 14 Den 21 c:jskupina 3. kontrola IimISkupina 4 Účinky modafinilu na afektivní chování zatím nebyly v odborné literatuře popsány. V našem modelu agonistického chování jsme prokázali anxiolytické a antiagresivní účinky, signifikantní stimulace lokomoce byla v tomto modelu pozorována po nejvyšší testované dávce 50 mg/kg. Test otevřeného pole prokázal rozvoj behavíorální senzitizace k psychostimulačnímu účinku modafinilu po opakovaném podání modafinilu, podobně, jak bylo již dříve popsáno u jiných psychostimulancií vyvolávajících závislost. I když je rizikovost modafinilu, jeho psychostimulační účinek i potenciál k zneužívání mnohem menší, než u zneužívaných psychostimulačně působících derivátů amfetaminu, v posledních letech se objevují publikace prokazující jeho potenciál k rozvoji behaviorální senzitizace a cross-senzitizace (Wuo-Silva, 2009; Paterson, 2010). Senzitizace k účinkům psychostimulancií je spojena s plastickými změnami v mesokortikolimbickém systému (Wolf, 1998; Thomas et al., 2008). Příčina rozvoje senzitizace však není zcela objasněna, mohou se na ní podílet různé mechanismy. Jedním ze nejpravděpodobnějších je ovlivnění obratu dopaminu, což je mechanismus společný mnoha návykovým látkám. Modafinil má schopnost inhibovat dopaminový transportér (Madras et al., 2006) a zvyšovat uvolňování dopaminu v drahách odměny (Volkow et al., 2009). To může být vysvětlením mechanismu vzniku behavíorální senzitizace a psychostimulačního působení modafinilu. Jednou z nejpočetnějších skupin lidí zneužívajících modafinil jsou studenti. Přítom adolescenti jsou nejohroženější věkovou skupinou s nejvyšším sklonem k rozvoji senzitizace k účinkům některých návykových látek (Caster, Walker et al., 2007). V literatuře se také objevují i zprávy o klinickém testování modafinilu při léčbě pacientů závislých na návykových 263

8 A. MÁCHALOV Á, D. VRŠKOVÁ / POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU látkách (Anderson, 2009; Heinzerling, 2009; Shearer, 2009). Jak mladí lidé, tak také pacienti léčení se závislostmi jsou ohroženými skupinami, které mohou nejčastěji kombinovat užití modafinilu s ilegálními stimulancii. Potvrzení schopnosti látky vyvolávat behaviorální senzitizaci k psychostimulačním účinkům zvyšuje pravděpodobnost, že látka bude vyvolávat i zkříženou senzitizaci s jinými psychostimulancii (De Vries et al., 2002). Pokud by měl modafinil potenciál senzitizovat svého pravidelného konzumenta k účinkům návykových látek, mohlo by mít náhodné nebo záměrné požití takové látky závažné nežádoucí následky. Ze společenského i lékařského hlediska je proto velmi důležité získat nové poznatky v této oblasti a ověřit tak bezpečnost modafinilu při opakovaném užívání a jeho potenciál k ovlivnění procesu vzniku a udržení látkové závislosti. Poděkování Podpořeno výzkumným záměrem MSM Literatura Anderson, A. L. - Reid, M. S. et al.: Modafinil for the treatment of cocaine dependence. Drog Alcohol Depend, 104, 2009,1-2, s Ballon, J. S. - Feifel, D.: A systematic review of modafinil: Potential clinical uses and mechanisms of action. J Clin Psychiat, 67, 2006, 4, s Caldwell, J. A. - Caldwell, J. L. et al.: A double-blind, placebo-controlled investigation of the efficacy of modafinil for sustaining the alertness and performance of aviators: a helicopter simulator study. Psychopharm, 150, 2000, 3, s Caster, J. M. - Walker, Q. D. et al.: A single high dose of cocaine induces difterential sensitization to specific behaviors across adolescence. Psychopharmacology (Berl) 193,2007,2, s De Vries, T. J. - Schoffelmeer, A. N. M. et al.: Relapse to cocaine- and heroinseeking behavior mediated by dopamine D2 receptors is time-dependent and associated with behavioral sensitization. Neuropsychopharmacology, 26, 2002, 1, s Di Chiara, G.: The role of dopamine in drog abuse viewed from the perspective of its role in motivation. Drog Alcohol Depend, 38, 1995, 2, s Heinzerling, K. G. - Swanson, A. N. et al.: Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of modafinil for the treatment of methamphetamine dependence. Drog Alcohol Depend Kalivas, P. W. - Stewart, J.: Dopamine Transmission in the lnitiation and Expres- 264

9 A. MÁCHALOV Á, D. VRŠKOVÁ / POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU sion of Drug-Induced and Stress-Induced Sensitization of Motor-Activity. Brain Res Rev, 16, 1991, 3, s Krsiak, M.: Timid Singly-Hou sed Mice - Their Value in Prediction of Psychotropic Activity of Drugs. Brit J Pharmacol, 55, 1975, 1, s Madras, B. K. - Xie, Z. H.: Modafinil occupies dopamine and norepinephrine transporters in vivo and modulates the transporters and trace amine activity in vitro. J Pharmacol Exper Therap, 319, 2006, 2, s Minzenberg, M. J. - Carter, C. S.: Modafinil: A review ofneurochemical actions and effects on cognition. Neuropsychopharm, 33, 2008, 7, s Ohmori, T. - Abekawa, T. et al.: Context determines the type of sensitized behaviour: a brief review and a hypothesis on the role of environment in behavioural sensitization." Behav Pharmacol, 11,2000,3-4, s Paterson, N E. - FedoLak, A et al.: Psychostimulant-like discriminative stimulus and locomotor sensitization properties of the wake-promoting agent modafinil in rodents. Pharmacol Biochem Behav, 95, 2010, 4, s RandaLl, D. C. - Shneerson, J. M. et al.: Cognitive effects of modafinil in student volunteers may depend on IQ. Pharmacol Biochem Behav, 82, 2005, 1, s RandaLl, D. C. - Shneerson, J. M et al. : Modafinil affects mood, but not cognitive function, in healthy young volunteers. Hum Psychopharm Clin Experim, 18, 2003, 3, s RandaLl, D. C. - Viswanath, A: Does modafinil enhance cognitive performance in young volunteers who are not sleep-deprived? J Clin Psychopharm, 25, 2005, 2, s Robinson, T. E. - Berridge, K. C.: The neural basis of drug craving: an incentivesensitization theory of addiction. Brain Res Rev, 18, 1993, 3, s Shearer, J. - Darke, S. et al.: A double-blind, placebo-controlled trial of modafinil (200 mg/day) for methamphetamine dependence. Addiction 104, 2009, 2, s Simon, P. - Hemet, C. et al.: Non-amphetaminic mechanism of stimulant locomotor effect of modafinil in mice. Eur Neuropsychopharm, 5, 1995, 4, s Stewart, J. - Badiani, A: Tolerance and sensitization to the behavioral-effects of drugs. Behav Pharm, 4, 1993, 4, s Thomas, M. J. - KaLiuas, P. W. et al.: Neuroplasticity in the mesolimbic dopamine system and cocaine addiction. Brit J Pharmacol, 154, 2008, 2, s Turner, D. C. - Robbins, T. W. et al.: Cognitive enhancing effects of modafinil in healthy volunteers. Psychopharmacology 165, 2003, 3, s UhL, G. R. - VoLkow, N: Perspectives on reward circuitry, neurobiology, genetics and pathology: Dopamine and addiction. Molecu Psychiat, 6, 2001, suppl. 1, Sl-Sl VoLkow, N D. - FowLer, J. S.: Effects of Modafinil on dopamine and dopamine 265

10 A MÁCHALOV Á, D. VRŠKOVÁ / POTENCIÁLNÍ VLIV MODAFINILU U LÁTKOVÝCH ZÁVISLOSTÍ - OVĚŘENÍ BElIA VlORÁLNÍCH transporters in the male human brain clinical implications. JAMA, 301, 2009, 11, s Wesensten, N. J.: Effects of modafinil on cognitive performance and alertness during sleep deprivation. Curr Ph arm Design, 12, 2006, 20, s Wolf, M. E.: The role of excitatory amino acids in behavioral sensitization to psychomotor stimulants. Progress Neurobiol, 54, 1998, 6, s Wuo-Silva, R. - Fernandes, H. A.. et al.: Effects of modafinil on cocaine-induced behavioral sensitization in mice. Eur Neuropsychopharm, 19,2009, s Do redakcie prišlo Prijaté na publikáciu Adresa autora: A Máchalová, Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, Farmakologický ústav, Brno, ČR 266