Ročník 7 číslo ČESKÉ VYDÁNÍ. Vedoucí redaktor: MUDr. Tomáš Božovský. Vychází za podpory edukačního grantu

Transkript

1 Ročník 7 číslo ČESKÉ VYDÁNÍ Vedoucí redaktor: MUDr. Tomáš Božovský Vychází za podpory edukačního grantu

2 ČESKÉ VYDÁNÍ 2 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Ilana Katz Sand 13 Akutní stavy u extrapyramidových poruch Renato P. Munhoz, Laura M. Scorr a Stewart A. Factor 20 Využití magnetické rezonance pro informovaná klinická rozhodnutí v péči o nemocné s roztroušenou sklerózou Robert A. Bermel a Robert T. Naismith Current Opinion in Neurology 2016 Wolters Kluwer Health, Inc. neurology Impact factor 5,307 Editor: Richard S. J. Frackowiak, Institute of Neurology, University College London, Londýn, Velká Británie Zástupce editora: John Mazziotta, UCLA School of Medicine, Los Angeles, USA Redakční rada: Y. Agid, Hôpital de la Salpêtrière, Paříž, Francie; R. L. Barchi, Thomas Jefferson University, Filadelfie, USA; F. Chollet, Hôpital Purpan, Toulouse, Francie; D. C. De Vivo, Columbia University, New York, USA; D. Eidelberg, North Shore University Hospital, Manhasset, USA; S. Gilman, University of Michigan, Ann Arbor, USA; P. Goadsby, University of California, San Francisco, USA; H. P. Hartung, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Německo; G. L. Lenzi, Sapienza Università di Roma, Řím, Itálie; J. A. Obeso, Universidad de Navarra, Pamplona, Španělsko; J. Olesen, Glostrup Hospital in Copenhagen, Kodaň, Dánsko; P. D. Thompson, University of Adelaide, Austrálie; K. Toyka, Universität Würzburg, Německo; Lord Walton of Detchant, Velká Británie, zakládající editor; C. Weiller, Universitätsklinik Freiburg, Německo České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: MUDr. Tomáš Božovský, Neurologická klinika FN Plzeň Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Třebohostická 9, Praha 10 IČ: ; tel.: , fax: ; e mail: info@tribune.cz, Periodicita: dvakrát ročně Datum vydání: duben 2016 Redakce: Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: David Weil Vychází za podpory edukačního grantu Merck spol. s r.o. MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Neurology. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins, a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani Merck neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. ISSN Registrováno MK ČR pod č. j. E 19726

3 Vážení čtenáři, dovolujeme si Vám nabídnout tři články vybrané z odborného originálního časopisu Current Opinion in Neurology, které se tentokrát věnují širšímu tématu na poli roztroušené sklerózy (RS), a to klasifikaci, diagnostice a diferenciální diagnostice RS spolu s využitím nových možností vyšetření pomocí magnetické rezonance (MR) k monitorování aktivity a léčby. Možnosti léčby pacientů s RS se v posledních letech výrazně změnily, rozšířila se indikační kritéria léků první volby, léčeni jsou již pacienti po klinicky izolovaném syndromu (CIS), kteří jsou ve vysokém riziku dalšího vývoje v definitivní RS, a nové léky druhé linie umožnují eskalaci léčby u nemocných, u nichž terapie léky první volby selhává. Základem zvládnutí celého širokého tématu je od počátku správná a rychlá diagnostika a klasifikace typu RS včetně diferenciální diagnostiky a z toho plynoucí včasná, správně indikovaná a účinně monitorovaná léčba. První článek shrnuje aktuální poznatky o klasifikaci fenotypů RS, která zahrnuje relabující remitující RS (RR RS), CIS, radiologicky izolovaný syndrom (RIS), primárně progresivní formu RS a sekundárně progresivní formu RS. Práce se podrobně věnuje všem variantám RS včetně diagnostických kritérií, a to jak klinických, tak kritérií na MR zobrazení, podrobné diferenciální diagnostice včetně optické neuromyelitidy. Jestliže pacienti vykazují typické známky a příznaky a výsledky zobrazovacích vyšetření odpovídají RS, může být diagnostika poměrně snadná. Pokud ovšem pacienti nesplňují diagnostická kritéria nebo pokud u nich shledáme atypické rysy v klinickém nálezu či na zobrazeních CNS, může se stanovení správné diagnózy stát obtížným i pro zkušeného neurologa. Revidovaná McDonaldova diagnostická kritéria z roku 2010 nabízejí formální doporučení pro diagnostiku RR RS a primárně progresivní formy RS. Tato doporučení vyžadují, aby byla doložena diseminace chorobného procesu pomocí MR v prostoru (nejméně jedna T2 léze alespoň ve dvou ze čtyř oblastí CNS typicky postihovaných při RS) a v čase (dvě objektivní klinické ataky nebo doložení přítomnosti lézí vychytávajících a nevychytávajících gadolinium na tomtéž scanu při vstupním vyšetření pomocí MR nebo odhalení nové T2 léze, jež nebyla přítomna na výchozím scanu, a to nezávisle na době, která mezi nimi uplynula). Podle nových McDonaldových kritérií z roku 2010 již není pro stanovení diagnózy RR RS nutné vyšetřovat mozkomíšní mok, ale domnívám se, že toto vyšetření je stále velmi důležitou a nezbytnou součástí diagnostiky onemocnění v časných fázích (CIS) a v případě, že povaha procesu není zcela jasná a nález na MR zobrazení není jednoznačný. Druhý článek se věnuje využití MR v procesu rozhodování o volbě léčby a zejména při monitorování její účinnosti v čase, tedy při zjišťování, zda došlo k potlačení zánětlivé aktivity onemocnění. Počet lézí na začátku sledování a vznik nových lézí během léčby mají svůj význam z hlediska dlouhodobé prognózy. Horší prognóza je spojena s poměrně velkým objemem T2 lézí, atrofií mozku, vícečetnými lézemi vychytávajícími gadolinium nebo s mnohočetnými hypointenzními lézemi na T1 sekvencích na začátku sledování. Aktivita na MR zobrazení se vyskytuje 5 10krát častěji než aktivita klinická, takže MR nález představuje citlivý indikátor aktivity onemocnění a účinnosti léčby. U pacientů s RR RS se doporučuje každoroční provádění MR vyšetření mozku s cílem detekovat subklinickou aktivitu. U pacientů, u nichž se při MR vyšetření v prvních dvou letech léčby nově objeví 2 5 nových T2 lézí nebo 1 2 léze vychytávající gadolinium, ač jsou klinicky stabilní, je zapotřebí zvážit eskalaci léčby, zejména jsou li nové léze doloženy sledováním v různých časových bodech. Třetí článek shrnuje nejvýznamnější aspekty nejčastějších akutních stavů u extrapyramidových poruch, tedy akutní komplikace související s Parkinsonovou nemocí (závažné motorické fluktuace, syndrom parkinsonismus hyperpyrexie, akutní psychóza u Parkinsonovy nemoci) a s akutním parkinsonismem (de novo), serotoninovým syndromem, neuroleptickým maligním syndromem, choreou, balismem, dystonií, myoklonem a tiky. Jde o neurologické poruchy s akutním nebo subakutním vývojem, při kterých klinickému obrazu dominuje extrapyramidová porucha a stanovení chybné diagnózy a zavedení nesprávné léčby může být spojeno s významnou morbiditou či dokonce mortalitou. Práce přináší koncizní přehled o diagnostických postupech u akutních stavů u extrapyramidových poruch na základě fenomenologie podle převažujícího vzorce abnormálních pohybů, včetně nejčastějších běžných příčin, a také předkládá farmakologické i nefarmakologické léčebné postupy. MUDr. Tomáš Božovský vedoucí redaktor 1. čísla 7. ročníku českého vydání Current Opinion in Neurology 1

4 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Ilana Katz Sand Účel přehledu Zvětšující se dostupnost účinných způsobů léčby roztroušené sklerózy (RS) i výsledky výzkumu dokládající přínosy časně zahájené léčby podtrhují důležitost rychlé a správné diagnostiky uvedené nemoci. V tomto přehledovém článku je diskutována klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika RS. Nové poznatky Mezinárodní panel odborníků na RS, označovaný jako Skupina pro fenotypy RS (MS Phenotype Group), nedávno revidoval klasifikaci fenotypů RS a v roce 2014 publikoval svá doporučení. Díky nedávným pokrokům ve výzkumu se zlepšily možnosti správné diagnostiky zmíněného onemocnění, především z hlediska odlišení RS od poruch ze spektra optické neuromyelitidy. Souhrn Aktuální klasifikace fenotypů RS zahrnuje relabující remitující RS, klinicky izolovaný syndrom, radiologicky izolovaný syndrom, primárně progresivní RS a sekundárně progresivní RS. McDonaldova diagnostická kritéria z roku 2010 nabízejí formální doporučení pro diagnostiku relabující remitující a primárně progresivní RS. Tato doporučení vyžadují, aby byla doložena diseminace chorobného procesu v prostoru a čase, přičemž zohledňovány jsou jak klinické nálezy, tak výsledky zobrazovacích vyšetření. Podle kritérií je rovněž nezbytné, aby pro klinický obraz u daného pacienta neexistovalo vhodnější vysvětlení. Klinická anamnéza, klinické vyšetření i zobrazení pomocí magnetické rezonance by měly odpovídat RS, včetně přítomnosti rysů typických pro dané onemocnění a absence rysů, jež by mohly svědčit pro jiné zdůvodnění klinického obrazu, máme li o diagnóze RS uvažovat. Klíčová slova diagnostika, diferenciální diagnostika, fenotyp, klasifikace, roztroušená skleróza ÚVOD Od zavedení interferonu do klinické praxe v roce 1993 přináší stále probíhající výzkum nové a čím dál dostupnější možnosti účinné léčby roztroušené sklerózy (RS). Tato skutečnost spolu s údaji vypovídajícími o důležitosti časné terapeutické intervence podtrhuje kritický význam rychlé a správné diagnostiky tohoto onemocnění. Jestliže pacienti vykazují typické známky a příznaky a výsledky zobrazovacích vyšetření odpovídají RS, může být diagnostika poměrně snadná. Pokud ovšem pacienti snadno nesplní diagnostická kritéria nebo pokud u nich shledáme atypické rysy v klinickém nálezu či na zobrazeních centrálního nervového systému (CNS), může se stanovení správné diagnózy stát obtížným i pro zkušeného neurologa. V tomto přehledovém článku chceme ilustrovat uplatňování nedávno provedených úprav klasifikace fenotypů RS a informovat o důležitých aspektech diagnostiky a diferenciální diagnostiky relabujících a progresivních forem RS. DEFINICE, KLASIFIKACE A DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA Roztroušená skleróza je zánětlivé demyelinizační onemocnění postihující CNS, o kterém se předpokládá, že vzniká následkem interakce mezi genetickými a environmentálními faktory, dosud plně neobjasněnými [1,2]. Rovněž patogeneze RS je komplexní a zatím ne zcela jasná, ovšem zdá se, že hlavními principy v pozadí nemoci jsou zánět a neurodegenerace. Předchozí klasifikační schéma vycházelo z představy o existenci svébytných fenotypů onemocnění, v nichž dominuje buď zánětlivá složka (relabující remitující RS), nebo neurodegenerativní složka (progresivní RS) [3]. Následný výzkum ovšem prokázal, že k úbytku axonů a neuronů začíná docházet od samého začátku chorobného procesu a že tento úbytek vede ke kognitivnímu postižení a k dalšímu časnému zhoršování funkčního stavu [4 8]. Department of Neurology, Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA Adresa pro korespondenci: Ilana Katz Sand, Department of Neurology, Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, 5 East 98th Street, Box 1138, New York, NY 10029, USA E mail: Ilana.katzsand@mssm.edu Classification, diagnosis, and differential diagnosis of multiple sclerosis Curr Opin Neurol 2015; 28: Wolters Kluwer Health, Inc. 2 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:2 12

5 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand KLÍČOVÉ BODY Aktuální klasifikace fenotypů RS zahrnuje RR RS, CIS, RIS, PP RS a SP RS. Aby bylo možno dále upřesnit aktuální klinický obraz RS, byla klasifikace rozšířena o modifikátory popisující nedávnou aktivitu a progresi onemocnění. McDonaldova diagnostická kritéria pro RR RS a PP RS z roku 2010 vyžadují průkaz diseminace lézí v prostoru a čase z hlediska klinického obrazu i nálezů ze zobrazovacích vyšetření. Roztroušená skleróza je charakterizována jasně definovanými klinickými syndromy a nálezy z MR vyšetření; pokud jsou tyto přítomny a atypické rysy chybějí, další diagnostická vyšetření nemusejí být nutná. Přítomnost červených praporků z hlediska klinických a zobrazovacích vyšetření, které nejsou typické pro RS, vyžaduje doplnění dalších vhodných testů. U pacientů s progresivnějším klinickým fenotypem se navíc můžeme přesvědčovat o pokračující aktivitě zánětu prostřednictvím klinických relapsů nebo nových lézí zjišťovaných pomocí magnetické rezonance (MR). Tato rozlišení jsou důležitá na klinické úrovni, neboť mají vliv na rozhodování o léčbě, na její proplácení a na možnost zařazovat nemocné do klinických studií. Klasifikační schéma bylo proto nedávno revidováno tak, aby uvedené principy zohlednilo [9]. Klasifikace a diagnostická kritéria Relabující remitující roztroušená skleróza U převážné většiny pacientů má RS zpočátku relabující remitující průběh, definovaný akutními exacerbacemi, z nichž se nemocní obvykle zcela či ne zcela zotaví a mezi nimiž je jejich stav klinicky poměrně stabilní. Exacerbace, označovaná také jako relaps či ataka, je Mezinárodním panelem pro diagnostiku RS (International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis) definována jako pacientem udávané příznaky či objektivně pozorované známky typické pro akutní zánětlivou demyelinizační příhodu v CNS, aktuálně probíhající nebo v anamnéze a trvající nejméně 24 hodin, a to v nepřítomnosti horečky či infekce [10]. Diagnostická kritéria se postupem času měnila v závislosti na pokrocích ve výzkumu a na začleňování nových technologických postupů do diagnostického procesu, např. díky studiím, podle nichž MR zobrazení zvyšuje diagnostickou senzitivitu, aniž by zhoršovalo specificitu [11 14]. Zdá se, že uplatňování nejnovějších kritérií, běžně označovaných jako McDonaldova kritéria z roku 2010, vede v porovnání s uplatňováním předchozích verzí těchto kritérií k časnější diagnostice RS [15]. Diagnostická kritéria se opírají o klinický obraz s typickými příznaky a známkami, které souvisejí s demyelinizačními lézemi, obvykle provázený výsledky zobrazovacích vyšetření, jež odpovídají RS a diseminaci lézí jak v prostoru, tak v čase. Mezi první obvyklé projevy RS patří optická (retrobulbární) neuritida, senzorické a/nebo motorické manifestace myelitidy a kmenové příznaky typu internukleární oftalmoplegie. O prvních příznacích, diagnostickém procesu a diferenciální diagnostice pojednáváme v následujících oddílech. Úskalí aplikace McDonaldových diagnostických kritérií spočívá v požadavku, aby nebylo k dispozici vhodnější vysvětlení, což znamená, že pacientovy příznaky, projevy ani nálezy na zobrazovacích vyšetřeních by neměly být označovány jako projevy RS, pokud lépe odpovídají jinému chorobnému procesu. O diseminaci lézí v prostoru můžeme hovořit tehdy, jestliže léze postihují alespoň dvě oblasti CNS, jež bývají při RS typicky postiženy. Tuto skutečnost lze doložit klinicky, např. u pacienta s anamnézou optické neuritidy, který má nyní příznaky kmenového syndromu. V tomto případě je požadavek diseminace lézí v prostoru splněn, máme li objektivní klinické důkazy potvrzující tyto dvě oddělené léze nebo objektivní klinický důkaz pro jednu lézi a přijatelně spolehlivý anamnestický údaj o druhé lézi. U pacienta se však často projeví jediná ataka, která se označuje jako klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrome, CIS). V takovém případě může být požadavek diseminace lézí v prostoru splněn, pokud klinický lékař objektivizuje jinou, oddělenou lézi neurologickým vyšetřením, ovšem může být splněn i v situaci, kdy lze klinicky doložit pouze jedinou lézi; pak je třeba zohlednit i nálezy zjištěné MR vyšetřením. MR kritéria pro diseminaci lézí v prostoru vyžadují přítomnost nejméně jedné T2 léze alespoň ve dvou ze čtyř oblastí CNS typicky postihovaných RS: jde o oblasti periventrikulární, juxtakortikální, infratentoriální a oblast míchy (tab. 1). Jestliže pacient trpí kmenovým či míšním syndromem, pak symptomatická léze již zřejmě byla započtena a v rámci MR kritérií pro diseminaci lézí v prostoru započítávána být nemá. O diseminaci lézí v čase můžeme hovořit v případech, kdy se léze CNS vyvíjely postupně, přičemž při splnění tohoto požadavku klesá riziko chybného označení monofázické nemoci za RS. Požadavek diseminace lézí v čase lze snadno splnit klinicky u pacienta se dvěma klinickými atakami, a to opět za předpokladu klinické objektivizace obou atak nebo objektivizace jedné ataky a přijatelně spolehlivého anamnestického údaje o druhé atace. Požadavek diseminace lézí v čase však může být splněn i při jediném výskytu klinické epizody, pokud nám pomůže uplatnění MR kritérií. Na vstupním MR zobrazení je požadavek diseminace lézí v čase splněn, doložíme li přítomnost lézí vychytávajících i nevychytávajících gadolinium na tomtéž scanu, neboť právě tento nález zřejmě svědčí pro koexistenci lézí s různými daty vzniku. Je třeba mít na paměti, že sytící se léze nemusí být léze symptomatická, kterou jsme již započetli. Navíc může být požadavku diseminace lézí v čase vyhověno odhalením jakékoli T2 léze nebo léze vychytávající gadolinium, jež nebyla přítomna na výchozím scanu, a to nezávisle na době, která mezi nimi uplynula. MR kritéria pro diseminaci lézí v čase jsou uvedena v tabulce 2. Povšimněme si, že podle McDonaldových kritérií z roku 2010 není pro stanovení diagnózy relabující remitující RS (RR RS) nutné provádět vyšetření mozkomíšního moku ( cerebrospinal fluid, CSF). Toto vyšetření je však stále důležitou součástí diagnostiky u pacientů, u nichž povaha chorobného procesu není zcela jasná; vyšetření CSF v těchto případech buď podpoří diagnózu RS jako paraklinický důkaz, nebo poslouží k pátrání po dalších možných vysvětleních klinického obrazu. Dodatečné laboratorní a jiné testy by měly být ordinovány v závislosti na stavu pacienta a na tom, zda přetrvává podezření na jiné onemocnění, než Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:2 12 3

6 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand TABULKA 1. McDonaldova MR kritéria z roku 2010 pro průkaz diseminace lézí v prostoru Diseminaci lézí v prostoru lze doložit přítomností 1 T2 léze a alespoň ve 2 ze 4 následujících oblastí centrálního nervového systému: periventrikulární juxtakortikální infratentoriální mícha b Převzato se svolením z [10]. a Pro diagnózu diseminace lézí v prostoru není třeba, aby léze vychytávaly gadolinium. b Pokud pacient trpí kmenovým nebo míšním syndromem, jsou z uplatnění kritérií vyloučeny symptomatické léze a do celkového počtu lézí se nezapočítávají. je RS. Tímto tématem se podrobněji zabýváme v oddílu věnovaném diferenciální diagnostice. Klinicky izolovaný syndrom Kategorie CIS byla přidána do nového klasifikačního schématu, ovšem tento pojem je již řadu let využíván ve výzkumu i v klinické praxi. Klinicky izolovaný syndrom představuje první projev onemocnění s klinickými příznaky typickými pro demyelinizační příhodu. U pacienta stanovíme diagnózu CIS, máme li klinické důkazy pro jedinou exacerbaci a nález z MR vyšetření zcela nesplňuje kritéria pro RR RS. Z praktického hlediska bychom k pacientovi s CIS a k pacientovi s RR RS měli přistupovat velmi podobně, neboť v řadě studií bylo prokázáno, že u nemocných s typickým CIS, zejména jsou li u nich pomocí MR prokázány mozkové léze odpovídající RS, je vysoká pravděpodobnost splnění kritérií pro RR RS v budoucnu [16,17,18 ], přičemž časná léčba účinně brání vzniku dalších relapsů [19 24]. Přítomnost oligoklonálních pásů v CSF se jeví jako prognosticky významná [18,25] a v několika nedávno provedených studiích byly navrženy další případné biomarkery v CSF jako prediktory přechodu CIS do RR RS [26 29]. Navíc byl zaznamenán vztah nepřímé úměry mezi koncentrací vitaminu D v době vzniku CIS a pravděpodobností splnění kritérií pro RR RS v budoucnu [30], ovšem zatím není jasné, zda jde v tomto případě o ukazatel nějakého jiného faktoru, nebo zda lze tento stav přemoci suplementací vitaminu D. Jako prediktor může být užitečná také optická koherenční tomografie [31]. Až bude dokončen doplňující výzkum zaměřený na prediktivní faktory, bude možné jeho výsledky začlenit TABULKA 2. McDonaldova MR kritéria z roku 2010 pro průkaz diseminace lézí v čase Diseminaci lézí v čase lze doložit následovně: nová (nové) T2 léze a/nebo léze vychytávající gadolinium při kontrolním MR vyšetření v porovnání s výchozím snímkem, a to nezávisle na načasování výchozího MR vyšetření současná přítomnost asymptomatických lézí vychytávajících i nevychytávajících gadolinium v jakémkoli časovém bodě Převzato se svolením z [10]. do takových metod, jako je strojové učení, jehož složku tvoří automatizované klasifikační algoritmy pro výpočet odhadu rizika budoucí exacerbace [32]. Díky této metodě snad bude výhledově možné lépe stratifikovat ohrožení nemocných s CIS a na základě stratifikace snáze rozhodovat o načasování léčby modifikující průběh onemocnění. Radiologicky izolovaný syndrom Vzhledem k tomu, že MR je stále častěji využívána u pacientů s bolestmi hlavy, traumaty a dalšími obtížemi, jsou abnormality, jež by mohly odpovídat RS, nacházeny i u pacientů dosud nevykazujících klinické příznaky této nemoci. Pojem radiologicky izolovaný syndrom (RIS) byl zaveden v roce 2009 [33] a nedávno byl přidán do revidovaného schématu pro klasifikaci RS. Platná formální diagnostická kritéria pro RIS vycházejí z publikace z roku 2009 a lze je nalézt v doplňkové tabulce 1 na webové stránce Vyžadují, aby léze byly ovoidní a dobře ohraničené, neodpovídající vzorci cévního postižení, a aby splňovaly tři ze čtyř Barkhofových kritérií [34] jedna léze vychytávající gadolinium nebo alespoň devět T2 lézí celkem, jedna juxtakortikální léze, jedna infratentoriální léze a tři periventrikulární léze. Nálezy musejí být náhodné, tedy bez anamnézy neurologických příznaků suspektních z demyelinizační příhody, a nesmějí zdůvodňovat funkční postižení. Není přípustné, aby bylo možno přítomnost lézí lépe objasnit expozicí určitým látkám či toxinům nebo jiným chorobným procesem; specificky musejí být vyloučeny léze při rozsáhlém postižení bílé hmoty mimo corpus callosum. Je pravděpodobné, že uvedená kritéria budou v blízké budoucnosti upravena tak, aby v nich byly zohledněny principy diseminace lézí v prostoru podle McDonaldových kritérií z roku V nedávno publikované studii s průměrnou dobou sledování 4,4 roku byla u 34 % pacientů zaznamenána první klinická příhoda odpovídající RS, ovšem toto tvrzení nevypovídá o přirozeném vývoji dané klasifikace, neboť skupina zahrnovala pacienty, u nichž byla aplikována léčba modifikující průběh onemocnění [35 ]. Prediktivní hodnota byla zjištěna u nemocných nižšího věku, mužského pohlaví a při přítomnosti lézí v míše. Vzhledem k nedostatečnému množství důkazů zatím existuje značná variabilita v přístupu k léčbě; mnozí kliničtí lékaři však při rozhodování, zda u takto postižených pacientů zahájit léčbu modifikující průběh RS, zohledňují vývoj nálezu na MR zobrazení, vychytávání gadolinia lézemi jako známku setrvalé aktivity nemoci a/nebo přítomnost oligoklonálních pásů v CSF. Primárně progresivní roztroušená skleróza O primárně progresivní RS (primary progressive multiple sclerosis, PP RS) hovoříme při progresivním zhoršování neurologického nálezu od počátku rozvoje onemocnění. Nejčastěji se u nich setkáváme s progresivní myelopatií, ovšem může se jednat také o progresivní cerebelární syndrom nebo o další progredující příznaky, jak popisujeme v dalším textu. McDonaldova kritéria z roku 2010 vyžadují, aby klinická progrese onemocnění trvala alespoň jeden rok a aby byla provázena nejméně dvěma z následujících jevů: známkami diseminace lézí v prostoru v rámci mozku (alespoň jedna T2 léze periventrikulárně, juxtakortikálně nebo infratentoriálně), známkami diseminace lézí v prostoru v rámci míchy (alespoň dvě T2 léze v míše) nebo pozitivním nálezem v CSF 4 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:2 12

7 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand TABULKA 3. McDonaldova kritéria z roku 2010 pro diagnostiku roztroušené sklerózy, jestliže onemocnění od počátku progreduje Primárně progresivní RS lze diagnostikovat u pacientů s těmito rysy: rok trvající progrese onemocnění (určená retrospektivně či prospektivně) splnění 2 z následujících 3 kritérií a : průkaz DIS v mozku na základě 1 T2 léze b alespoň v 1 oblasti charakteristické pro RS (periventrikulární, juxtakortikální nebo infratentoriální) průkaz DIS v míše na základě 2 T2 lézí b v míše pozitivní nález v mozkomíšním moku (průkaz oligoklonálních pásů izoelektrickou fokusací a/nebo zvýšení indexu imunoglobulinu G) Převzato se svolením z [10]. DIS (dissemination in space) diseminace lézí v prostoru; RS roztroušená skleróza a Má li pacient kmenový nebo míšní syndrom, jsou z uplatnění kritérií vyloučeny všechny symptomatické léze. b Vychytávání gadolinia lézemi není nezbytné. (průkaz oligoklonálních pásů izoelektrickou fokusací a/nebo zvýšení indexu imunoglobulinu G). Podobně jako u RR RS platí, že symptomatické léze se nezapočítávají do počtu lézí na MR zobrazení, který má být argumentem pro diseminaci lézí v prostoru. Popsaná kritéria jsou shrnuta v tabulce 3 a McDonaldova kritéria z roku 2010 pro RR RS i PP RS v plném znění pak v tabulce 4. Sekundárně progresivní roztroušená skleróza Sekundárně progresivní RS (secondary progressive multiple sclerosis, SP RS), definovaná pozvolnou progresí navazující na zpočátku relabující průběh onemocnění, postihuje do 20 let od prvních projevů nemoci až 40 % pacientů [36]. Typicky je charakterizována postupným zhoršováním neurologického nálezu, často především ve vztahu k těm oblastem CNS, které byly postiženy předchozími relapsy. Okamžik přechodu do SP RS může být obtížné definovat a často je rozpoznáván až zpětně, někdy i roky poté, co se objevily první náznaky progrese [37]. Probíhá výzkum zobrazovacích metod a laboratorních biomarkerů, které by usnadnily rozlišování SP RS od RR RS, lépe charakterizovaly přechod RR RS do SP RS a snad umožnily také předpovídat přechod RR RS do SP RS; nicméně zatím platí, že každý z navržených biomarkerů bude před uplatněním v klinické praxi nutno ještě dále ověřit [38 43]. Deskriptivní modifikátory fenotypů roztroušené sklerózy Aktivita Skupina pro fenotypy RS (MS Phenotype Group) doporučuje každoroční hodnocení aktivity relabující RS z hlediska klinického i z hlediska nálezu na MR zobrazení mozku. Klinická aktivita je definována relapsy, aktivita zánětu mozkové tkáně na MR zobrazení je hodnocena podle přítomnosti lézí vychytávajících gadolinium a/nebo nových, ev. nepochybně se zvětšujících T2 lézí. Vzhledem k tomu, že aktivita zánětu míchy na MR zobrazení dobře koreluje s aktivitou zánětu mozkové tkáně na MR zobrazení [44], není rutinní provádění MR míchy v situaci, kdy pacient nemá v této oblasti nové příznaky, pro posuzování aktivity onemocnění považováno za nutné. Pokud jde o hodnocení aktivity u pacientů s progresivní RS, Skupina pro fenotypy RS doporučuje, aby bylo z klinického hlediska prováděno každoročně; na pokynech ohledně zobrazovacích vyšetření se její členové neshodli. Modifikátor aktivní nebo neaktivní lze aplikovat u jednotlivých pacientů v rámci specifikovaného časového intervalu, v němž je hodnocen jejich stav. Takto lze vyloučit starší kategorii progresivní relabující RS, do které byli zařazováni pacienti s progresí od počátku onemocnění, ovšem zároveň se známkami zánětlivé aktivity. Podobné pacienty můžeme nyní řadit do kategorie aktivní PP RS a nemocné s čistě progresivním průběhem pak do kategorie neaktivní PP RS. Pacienty, u nichž nebyla aktivita onemocnění v poslední době posuzována, můžeme klasifikovat modifikátorem aktivita nehodnocena. Progrese Stanovení diagnózy progresivní RS neznamená potvrzení toho, že u pacienta bude docházet k trvalému zhoršování klinického stavu. U některých pacientů pozorujeme rychlou progresi, u jiných progresi pomalou a pozvolnou, zatímco další zřejmě po čase dosáhnou určité úrovně plató [45]. Tato skutečnost má důsledky pro zařazování pacientů do klinických studií, neboť do klinické studie zaměřené na progresivní onemocnění může být nemocný zařazen jen tehdy, je li u něj doložena nedávná progrese. Navíc lze doufat, že výhledově bude možno u pacientů se zmíněnou anamnézou progrese zahajovat terapii léčivy modifikujícími průběh onemocnění a průběžně sledovat její účinnost. Skupina pro fenotypy RS proto doporučila modifikátor upřesňující aktuální stav progrese u pacientů s progresivním onemocněním jejich klinický fenotyp má být blíže charakterizován jako progredující nebo neprogredující. Vzhledem k absenci validovaných biomarkerů progrese je nutné, aby toto každoroční hodnocení bylo čistě klinické a aby vycházelo z pacientem uváděných obtíží i z objektivních nálezů zjišťovaných klinickým vyšetřením. Uplatnění revidovaných klinických klasifikací s modifikátory je znázorněno v doplňkových obrázcích 1 a 2 na webové stránce PŘÍZNAKY A ZNÁMKY SUSPEKTNÍ Z DEMYELINIZAČNÍHO ONEMOCNĚNÍ A JEJICH DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA Jak již bylo popsáno, diagnostika RS obecně začíná u pacienta, který vyhledá lékaře (neurologa) pro akutní (relabující) nebo Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:2 12 5

8 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand TABULKA 4. McDonaldova kritéria z roku 2010 pro diagnostiku roztroušené sklerózy Klinický obraz 2 ataky a ; objektivní klinické důkazy alespoň pro 2 léze nebo objektivní klinický důkaz pro 1 lézi a přijatelně spolehlivý anamnestický údaj o předchozí atace b 2 ataky a ; objektivní klinický důkaz pro 1 lézi Další údaje nutné pro stanovení diagnózy RS žádné c DIS doložená: přítomností více než 1 T2 léze alespoň ve 2 ze 4 oblastí CNS typicky postihovaných RS (periventrikulární, juxtakortikální, infratentoriální nebo mícha) d, popř. nutno počkat na další klinickou ataku a svědčící pro postižení jiné oblasti CNS 1 ataka a ; objektivní klinické důkazy pro 2 léze DIT doložená: současnou přítomností asymptomatických lézí vychytávajících i nevychytávajících gadolinium v jakémkoli časovém bodě, popř. novou T2 lézí a/nebo lézí/lézemi vychytávající/ími gadolinium při kontrolním MR vyšetření, a to nezávisle na jeho načasování ve vztahu k výchozímu MR vyšetření; lze také počkat na 2. klinickou ataku a 1 ataka a ; objektivní klinický důkaz pro 1 lézi (klinicky izolovaný syndrom) pozvolná neurologická progrese, jež by mohla odpovídat RS (primárně progresivní RS) DIS doložená: přítomností 1 T2 léze alespoň ve 2 ze 4 oblastí CNS typicky postihovaných RS (periventrikulární, juxtakortikální, infratentoriální nebo mícha) d, popř. nutno počkat na další klinickou ataku a svědčící pro postižení jiné oblasti CNS DIT doložená: současnou přítomností asymptomatických lézí vychytávajících i nevychytávajících gadolinium v jakémkoli časovém bodě, popř. novou T2 lézí a/nebo lézí/lézemi vychytávající/ími gadolinium při kontrolním MR vyšetření, a to nezávisle na jeho načasování ve vztahu k výchozímu MR vyšetření; lze také počkat na 2. klinickou ataku a progrese onemocnění trvající 1 rok (definovaná retrospektivně či prospektivně) spolu se 2 ze 3 následujících kritérií d : důkaz pro DIS v mozku ve smyslu přítomnosti 1 T2 léze v oblastech typicky postihovaných RS (periventrikulárně, juxtakortikálně či infratentoriálně) důkaz pro DIS v míše ve smyslu přítomnosti více než 2 míšních T2 lézí pozitivní nález v mozkomíšním moku (průkaz oligoklonálních pásů izoelektrickou fokusací a/nebo zvýšení indexu imunoglobulinu G) Převzato se svolením z [10]. Jsou li kritéria splněna a neexistuje li pro klinický obraz vhodnější vysvětlení, lze stanovit diagnózu roztroušená skleróza. Je li na toto onemocnění podezření, ale kritéria nejsou splněna beze zbytku, vyslovíme závěr může jít o roztroušenou sklerózu. Vyplyne li z vyšetření jiná diagnóza, která klinický obraz vysvětlí lépe, bude závěr znít nejde o roztroušenou sklerózu. CNS centrální nervový systém; DIS (dissemination in space) diseminace lézí v prostoru; DIT (dissemination in time) diseminace lézí v čase; RS roztroušená skleróza a Ataka (relaps, exacerbace) je definována jako pacientem udávané příznaky či objektivně pozorované známky typické pro akutní zánětlivou demyelinizační příhodu v CNS, aktuálně probíhající nebo v anamnéze a trvající nejméně 24 hodin, a to v nepřítomnosti horečky či infekce. Měla by být doložena aktuálním neurologickým vyšetřením, ovšem některé anamnestické údaje o událostech s příznaky a vývojem charakteristickými pro RS, u nichž není zdokumentován objektivní neurologický nález, lze považovat za rozumný doklad o proběhlé demyelinizační příhodě (příhodách). Vyhovující zprávy o paroxysmálních příznacích (v anamnéze či aktuálně probíhajících) by ovšem měly popisovat více epizod vyskytujících se po dobu 24 hodin. Do doby, než může být stanovena definitivní diagnóza RS, je však třeba, aby alespoň 1 ataka byla doložena nálezem při neurologickém vyšetření, u pacientů s předchozí poruchou zraku odpovídajícím nálezem při vyšetření zrakových evokovaných potenciálů nebo nálezem na MR zobrazení odpovídajícím demyelinizaci v oblasti CNS, která měla být postižena během neurologických příznaků, jež se vyskytly v minulosti. b Nejjistější je klinická diagnóza založená na objektivních klinických nálezech svědčících pro 2 proběhlé ataky. Přijatelně spolehlivý anamnestický údaj o 1 proběhlé atace může v situaci, kdy nebyl zdokumentován objektivní neurologický nález zahrnovat v minulosti proběhlé události s příznaky a vývojem charakteristickými pro odeznělou zánětlivou demyelinizační příhodu (příhody); 1 ataka však musí být doložena objektivním nálezem. c Nejsou nutná další vyšetření. Je ovšem žádoucí, aby jakákoli diagnóza RS byla s ohledem na tato kritéria prováděna s přístupem k zobrazovacímu vyšetření. Pokud proběhnou zobrazovací a další vyšetření (např. vyšetření mozkomíšního moku) a výsledky jsou negativní, je třeba diagnózu RS popřípadě stanovit s velkou opatrností a je nutno zvažovat možnost jiných diagnóz. Musí platit, že pro klinický obraz není vhodnější vysvětlení, a musí existovat objektivní nález podporující diagnózu RS. d Není zapotřebí výskytu lézí vychytávajících gadolinium; u pacientů s kmenovými nebo míšními syndromy jsou z těchto úvah vyloučeny symptomatické léze. 6 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:2 12

9 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand pozvolný (progresivní) rozvoj neurologických příznaků. Dříve než začne klinický lékař uvažovat o uplatnění diagnostických kritérií pro RS, musí si zodpovědět otázku, zda jsou anamnéza a objektivní nález, výsledky zobrazovacích vyšetření a další dostupné údaje slučitelné s demyelinizací na podkladě RS. Je třeba mít na paměti, že RS není diagnóza per exclusionem, a proto není nutné vyčerpávajícím způsobem pátrat po všech jiných možných příčinách rozvoje daného klinického obrazu. Spíše platí, že diagnóza vychází z konstelace nálezů typických pro uvedené onemocnění a že dodatečná diagnostická vyšetření šitá na míru jsou absolutně vzato nutná jen v přítomnosti atypických projevů. Přinášíme přehled typických úvodních příznaků, jakož i projevů, které by měly vzbudit podezření na jiný chorobný proces červených praporků. Příklady jsou uvedeny v textu; podrobnější seznam červených praporků z hlediska klinického i z hlediska zobrazovacích vyšetření, vytvořený Pracovní skupinou pro diferenciální diagnostiku RS (Task Force on Differential Diagnosis in multiple sclerosis), lze nalézt v doplňkových tabulkách 2 a 3 na webové stránce Klinický obraz Míšní syndrom Nejčastějším klinickým projevem RS jsou příznaky spojené s akutním rozvojem parciální transverzální myelitidy; v typických případech jde o senzorické příznaky odpovídající postižení dorzolaterální míchy [46 ]. V závislosti na rozsahu léze mohou být příznaky jednostranné nebo oboustranné, z úrovně léze u RS nejčastěji v krční míše či z úrovní pod ní. Narušena může být i funkce motorického systému, popřípadě funkce močového měchýře a střev. Akutní kompletní transverzální myelitida s výslednou paraplegií je u RS vzácná, takže tento klinický obraz by nás okamžitě měl vést k úvahám o jiné etiologii, např. o poruše ze spektra optické neuromyelitidy (neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD). Akutní myelitida podmíněná RS se obvykle vyvíjí v řádu dnů a během týdnů začíná docházet k její spontánní regresi. Je vhodné provést MR vyšetření mozku, neboť většina pacientů s nálezem na MR zobrazení mozku nasvědčujícím RS a se současným výskytem parciální akutní transverzální myelitidy v blízké budoucnosti splní diagnostická kritéria pro RS [47]. Pozvolnější rozvoj příznaků by měl podnítit k úvahám o PP RS, která se asi v 80 % případů projevuje jako progresivní myelopatie [48]. U PP RS nad senzorickými příznaky zpravidla převažují příznaky motorické, jako slabost, spasticita a obtíže s chůzí. V závislosti na ostatních rysech klinického obrazu je možné zvažovat také kompresivní postižení, toxické/metabolické příčiny, jako deficit vitaminu B 12 nebo mědi, infekci virem HTLV (lidským T lymfotropním virem), malignitu nebo geneticky podmíněné onemocnění, jako hereditární spastickou paraparézu [46,49 ]. Zatímco MR vyšetření mozku a míchy (viz diskusi v dalším textu) by se mělo provést vždy, povaha a rozsah dalších vyšetření by u pacientů s míšním syndromem měly vycházet z konkrétního klinického obrazu. Například u pacienta s anamnézou žaludečního bypassu a s pozvolným rozvojem obtíží bude jistě třeba pátrat po deficitu některých vitaminů, zatímco u nemocného s akutní parciální transverzální myelitidou, která spontánně ustupuje, a s nálezem na MR zobrazení mozku odpovídajícím RS nemusí být nutné žádné další vyšetření. Lumbální punkce je doporučována v případech progresivní myelopatie, kdy vznikne podezření na RS, neboť v diagnostických kritériích pro PP RS hraje vyšetření CSF důležitou roli (pozn. překl.: v ČR se lumbální punkce provádí u všech pacientů s podezřením na RS nezávisle na klinických projevech). Navrhovaný algoritmus vyšetřování míšních syndromů, které by mohly souviset s RS, lze nalézt v doplňkovém obrázku 3 na webové stránce Další možné příčiny transverzální myelitidy uváděné v literatuře jsou shrnuty v doplňkové tabulce 4 a tytéž informace ve vztahu ke spastické paraparéze v doplňkové tabulce 5 na téže webové stránce. Optická neuritida Diferenciální diagnostika při podezření na optickou neuritidu je poměrně široká a je nastíněna v doplňkové tabulce 6 na webové stránce některé specifické rysy optické neuritidy ovšem svědčí pro souvislost uvedeného projevu s RS, zatímco jiné poukazují spíše na možnost jiné etiologie (doplňková tabulka 7 na téže webové stránce) [50 ]. Optická neuritida vzniklá na podkladě RS se obvykle projeví akutním jednostranným zhoršením zrakové ostrosti provázeným bolestí, které dosáhne vrcholu během několika dnů a během několika týdnů začne ustupovat [51]. Perakutní rozvoj obtíží by měl vyvolat podezření na jejich cévní původ. Naproti tomu pozvolnější dynamika může svědčit pro infiltrativní proces typu neurosarkoidózy, pro toxickou/metabolickou příčinu, jako je deficit vitaminu B 12, nebo pro paraneoplastický syndrom. Primárně progresivní RS se však může vzácně projevovat postupným zhoršováním zraku v důsledku progresivní optické neuropatie [48]. Souběžné postižení obou očí je neobvyklé a mělo by vést k úvahám o procesech, jako jsou NMOSD, neurosarkoidóza nebo Leberova hereditární optická neuropatie (LHON), zejména má li pacient pozitivní rodinnou anamnézu. U optické neuritidy provázející RS se obvykle setkáváme s mírnou až středně výraznou bolestivostí při očních pohybech [51]. Bezbolestná porucha zraku budí podezření na cévní příčinu, zejména u starších pacientů, popřípadě na LHON, zatímco výrazná bolest je častější u NMOSD. Mohou se vyskytovat také fosfény a scintilace [50 ]. Vyšetřením zpravidla zjistíme zhoršení zrakové ostrosti, vidění za šera a rozlišování barev, jakož i aferentní pupilární defekt [52]. Běžný je centrální skotom, vyskytovat se může i řada různých defektů zorného pole. Nález na očním pozadí bývá nezřídka normální, avšak můžeme se setkat i s edémem papily [53]. Nedostatečná regrese optické neuritidy je u RS vzácná, a to i tehdy, nedojde li k léčbě steroidy [52], a svědčí spíše pro LHON nebo NMOSD [54]. Často pomůže vyšetření neurooftalmologem, zejména při výskytu červených praporků. Kmenový nebo mozečkový syndrom Nejčastějším kmenovým projevem RS je diplopie vzniklá na podkladě internukleární oftalmoplegie, která může být i oboustranná, nicméně diplopie může být rovněž následkem parézy n. abducens [55]. Faciální paréza či hypestezie v obličeji může provázet okohybnou poruchu nebo se může vyskytovat samostatně. Vertigo může být projevem Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:2 12 7

10 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand OBRÁZEK 1. Typický vzhled lézí odpovídajících roztroušené skleróze (RS) na MR zobrazení mozku: A: axiální FLAIR (fluid at tenuated inversion recovery) sekvence zachycující juxtakortikální léze typické pro RS; B: sagitální FLAIR sekvence zachycující periventrikulární léze, které zasahují i do corpus callosum, čímž vzniká obraz Dawsonových prstů ; C: axiální FLAIR sekvence zachycující infratentoriální léze typické pro RS; D: sagitální T2 vážené zobrazení krční míchy s lézemi charakteristickými pro RS Převzato se svolením z [58]. léze v kterémkoli úseku vestibulárních drah, ataxie může znamenat mozečkovou lézi [55]. Izolovaná neuralgie n. trigeminus jako jediný příznak RS je vzácná. Paréza n. oculomotorius nebo kompletní oftalmoplegie budí podezření spíše na jiné příčiny. Přetrvávající škytavka, nevolnost nebo zvracení mohou svědčit pro lézi v oblasti area postrema vzniklou na podkladě NMOSD. U relabující RS i u dalších syndromů dochází k rozvoji kmenových nebo mozečkových příznaků během hodin až dnů; jejich perakutní rozvoj nasvědčuje cévní příčině, zejména pokud lze kombinaci příznaků vysvětlit postižením konkrétní cévní oblasti. Přibližně u 15 % pacientů s PP RS se vyvine progresivní mozečkový nebo kmenový syndrom, charakterizovaný zejména postupně se zhoršující ataxií [48]. Progresivně se u nich může zhoršovat také dysartrie, dysfagie a to zdůrazněme diplopie. Nález na MR zobrazení a přítomnost či absence červených praporků nás povedou v diferenciální diagnostice, která zahrnuje toxické/metabolické vlivy, malignity, infiltrativní procesy a další možnosti. Algoritmus vyšetřování pacienta s izolovaným kmenovým syndromem lze nalézt v doplňkovém obrázku 4 na webové stránce Kognitivní postižení Kognitivní postižení je běžné u všech fenotypů RS a začíná se rozvíjet brzy v jejím průběhu, ačkoli u progresivní RS bývá nápadnější než u relabující RS. Stížnosti na kognitivní poruchy mohou doprovázet další příznaky RS a mohou přispět k potvrzení diagnózy; vzhledem ke své nespecifické povaze a k chybění spojitosti s konkrétní akutní lézí CNS (přinejmenším na úrovni aktuálních standardních zobrazovacích metod) však kognitivní příznaky samy o sobě, bez fokálních neurologických příznaků, obvykle nepředstavují z hlediska diagnostiky RR RS užitečná vodítka. Primárně progresivní RS se může projevovat kognitivní dysfunkcí bez doprovodného výskytu přesvědčivých fokálních neurologických příznaků a známek, jak bylo nedávno doloženo v malé kohortě italských pacientů [56 ]. Několik OBRÁZEK 2. Zobrazení mozku 24leté ženy s Krabbeho nemocí (globoidní leukodystrofií), která měla v době tohoto vyšetření anamnézu dva roky trvající zhoršující se spastické paraparézy a symetrické poruchy čití na dolních končetinách: A: axiální T2 vážené zobrazení zachycující splývavé T2 hyperintenzity v centrum semiovale oboustranně s převahou frontoparietálně a s postižením kortikospinálních drah; B: axiální T2 vážené zobrazení a C: proton denzitní vážené zobrazení s nálezy symetrických hyperintenzit v zadních raménkách capsula interna a pontu, tedy v oblastech průběhu kortikospinálních drah Převzato se svolením z [49 ]. 8 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:2 12

11 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand OBRÁZEK 4. Koronární T1 vážené zobrazení mozku po podání gadolinia zachycující opepřený pons (peppered pons), což je nález charakteristický pro chronický lymfocytární zánět s pontinním perivaskulárním vychytáváním, který reaguje na kortikosteroidy Převzato se svolením z [78]. rozsáhlé léze připomínající nádory, se mohou projevovat hemisferálními syndromy zahrnujícími vedle motorických a senzorických příznaků také afázii, encefalopatii i projevy nitrolebeční hypertenze. Paroxysmální příznaky jsou přechodné, rekurentní, stereotypní projevy a patří k nim pocit vibrace nebo elektrického výboje při předklonu hlavy (Lhermitteův příznak), tonické spasmy, neuralgie n. trigeminus nebo paroxysmální dysartrie. Za zmínku stojí, že mají li být tyto paroxysmální příznaky zohledněny při uplatnění diagnostických kritérií, musejí se opakovaně vracet po dobu OBRÁZEK 3. Zobrazení mozku pacienta, u něhož byla nakonec stanovena diagnóza Erdheimovy Chesterovy nemoci: A: sagitální FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) sekvence; B: axiální FLAIR sekvence a C: T1 vážené zobrazení po podání gadolinia Převzato se svolením z [58]. těchto nemocných vykazovalo atrofii a zpočátku jen nespecifické změny na MR zobrazení. Roztroušená skleróza u nich byla následně diagnostikována na podkladě dodatečných vyšetření, např. pokročilého zobrazení sekvencí DIR (double inversion recovery), které odhalilo kortikální léze, nebo vyšetření CSF odpovídající této diagnóze. Další klinické projevy Prvním projevům RS může odpovídat několik dalších, méně častých klinických syndromů. Hemisferální léze, zejména OBRÁZEK 5. Hypothalamické léze při poruchách ze spektra optické neuromyelitidy Převzato se svolením z [64]. Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:2 12 9

12 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand nejméně 24 hodin. Mezi další vzácnější projevy patří epileptické záchvaty a příznaky související s narušením termoregulace či spánku [57], ovšem izolovanou manifestaci RS představují jen výjimečně. Nálezy zobrazovacích vyšetření Mozkové léze související s RS bývají ovoidní, dobře ohraničené, orientované kolmo na mozkové komory a zpravidla se vyskytují v charakteristických lokalizacích periventrikulárně, juxtakortikálně a infratentoriálně (obr. 1A C) [58]. Léze v míše bývají rovněž dobře ohraničené, poměrně malé (na délku zpravidla nepřesahují dva páteřní segmenty), v průřezu obvykle zaujímají méně než 50 % plochy míchy a často postihují dorzolaterální oblast míchy [59] (obr. 1D). Léze o délce odpovídající nejméně třem páteřním segmentům budí podezření na NMOSD. Difuzní abnormality postihující mozek nebo míchu, především pak v kontextu progresivního rozvoje příznaků, mohou svědčit pro toxické/metabolické postižení nebo pro geneticky podmíněnou poruchu (obr. 2). Nové léze typicky vychytávají gadolinium asi šest týdnů; vychytávání gadolinia trvající déle než tři měsíce by mělo vést k úvaze o jiných diagnózách, např. o sarkoidóze, histiocytóze (obr. 3A C), o chronickém lymfocytárním zánětu s pontinním perivaskulárním vychytáváním reagujícím na kortikosteroidy (obr. 4), o malignitě nebo o dalších možnostech vyplývajících z klinického kontextu. Zátěž mozkovými lézemi bývá u PP RS v průměru menší než u RR RS, zatímco atrofie se u PP RS v porovnání s RR RS prohlubuje rychleji. Různé červené praporky z hlediska zobrazení a jejich diferenciální diagnostiku shrnuje doplňková tabulka 3 na webové stránce Odlišení roztroušené sklerózy od poruch ze spektra optické neuromyelitidy Jedna z nejčastějších otázek, kterou odesílající lékaři pokládají specialistům na RS, zní: Má pacient RS, nebo mnohem méně časté, avšak potenciálně závažnější zánětlivé onemocnění CNS z okruhu NMOSD? Kombinace typických klinických rysů NMOSD a stanovení protilátek proti akvaporinu 4 (imunoglobulin G optické neuromyelitidy) zajistí v mnoha případech správné odlišení NMOSD od RS. Existence séronegativních NMOSD a překryv některých klinických a zobrazovacích rysů mezi těmito poruchami a RS však může toto rozlišení komplikovat. Rysy odlišující oba typy poruch uvádí doplňková tabulka 8 na webové stránce zde se jim rovněž stručně věnujeme. Hlavními klinickými projevy NMOSD jsou optická neuritida, longitudinálně extenzivní myelitida a škytavka/nevolnost/zvracení. Škytavka/nevolnost/zvracení jsou u RS dostatečně vzácné a u NMOSD dostatečně časté, takže mohou vést ke stanovení správné diagnózy NMOSD, ovšem pod podmínkou, že byla potvrzena jejich neurologická etiologie. Myelitida a optická neuritida však mohou představovat větší problém. Míšní léze, které bývají u RS malé a oddělené, mívají u NMOSD longitudinálně extenzivní charakter (nejméně přes tři páteřní segmenty), což může přispět k rozlišení mezi oběma typy poruch. Nicméně ve studii prováděné skupinou z americké Mayo Clinic bylo doloženo, že NMOSD se může projevovat krátkou transverzální myelitidou (nepřesahující tři páteřní segmenty), což může vést ke stanovení chybné diagnózy RS, dokud se nevyvine typičtější longitudinálně OBRÁZEK 6. Charakteristiky nálezu MR vyšetření mozku odlišující roztroušenou sklerózu od poruch ze spektra optické neuromyelitidy (NMOSD): A: longitudinální léze kortikospinální dráhy při NMOSD; B: známka obloukového mostu (arch bridge sign) při NMOSD Převzato se svolením z [74]. rozsáhlá léze nebo jiný klasický rys NMOSD [60 ]. V některých případech zahrnutých do zmíněné studie přispěla k odlišení NMOSD od RS a dalších poruch centrální lokalizace léze v míše a přítomnost tonických spasmů. Optická neuritida u NMOSD bývá častěji oboustranná, zadní a rozsáhlá, přičemž může postihovat i chiasma opticum [61,62], a oproti optické neuritidě provázející RS se z ní pacienti hůře zotavují [63,64]. K odlišení obou případů optické neuritidy může přispět také optická koherenční tomografie; například platí, že NMOSD typicky vede k výraznějšímu zmenšení šířky vrstvy nervových vláken sítnice a vrstvy gangliových buněk než RS, zatímco subklinické abnormality jsou častější u RS a u NMOSD se vyskytují vzácně [65 ]. Mezi další klinické rysy popsané u NMOSD patří fokální kmenové syndromy, syndrom nepřiměřené sekrece adiuretinu, narkolepsie a další známky postižení hypothalamu [66] (obr. 5), vzácně pak myeloradikulitida [67] nebo myopatie s vysokou koncentrací kreatinkinázy [68,69], encefalopatie [70,71] nebo dokonce hydrocefalus [72]. K odlišení NMOSD od RS mohou navíc přispět i některé rysy nálezů zobrazovacích vyšetření. Dříve se soudilo, že NMOSD nejsou spojeny s abnormálními nálezy MR vyšetření mozku; 10 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:2 12

13 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand později však bylo prokázáno, že pacienti s NMOSD mohou vykazovat abnormality na MR zobrazení mozku a že některé z nich mohou připomínat léze provázející RS [73]. K odlišení může napomoci několik rysů. Longitudinální léze kortikospinálního traktu (obr. 6A), extenzivní hemisferální léze, léze v oblasti cervikomedulární junkce, oboustranné symetrické kmenové léze a periependymální léze tvořící obloukový most (obr. 6B) jsou častější u NMOSD, zatímco juxta kortikální léze, ovoidní léze kolmé na postranní komory ( Dawsonovy prsty ) a asymptomatické léze vychytávající gadolinium se zdají být častější u RS [74]. Pomoci může i lumbální punkce. Mozkomíšní mok při NMOSD nezřídka obsahuje vysoký počet leukocytů, někdy se zastoupením neutrofilů a eozinofilů [75], zatímco při RS je počet leukocytů vyšší než 50 vzácný. Oligoklonální pásy mají silnou spojitost s RS, zatímco u NMOSD jsou mnohem vzácnější [75,76]. Zkoumá se také výtěžnost diagnostických metod založených na fúzi multimodálních údajů s využitím počítače, přičemž tyto metody se mohou stát významnými diagnostickými nástroji [77]. ZÁVĚR V souladu s revizí klasifikace fenotypů RS z roku 2013 můžeme u pacientů s touto diagnózou hovořit o RR RS, CIS, RIS, PP RS nebo SP RS. Klasifikace byla rozšířena o modifikátory popisující nedávnou aktivitu a progresi onemocnění, aby bylo možno dále upřesnit aktuální klinický obraz RS. Diagnostická kritéria pro RR RS a PP RS vyžadují, aby prvním projevem onemocnění byl syndrom typický pro demyelinizaci, a to s průkazem diseminace lézí v prostoru a čase. Diagnóza CIS vyžaduje syndrom typický pro demyelinizační onemocnění, RIS a typický nález na MR zobrazení. Pokud klinický a zobrazovací nález vyhoví diagnostickým nárokům, z nichž klíčové jsou první projevy odpovídající diagnóze RS, podrobné pátrání v rámci diferenciální diagnostiky již není nutné. Dodatečná diagnostická vyšetření by měla vycházet z konkrétního klinického obrazu, přičemž zvláštní pozornost je třeba věnovat přítomnosti červených praporků, které by mohly naznačovat jinou vhodnější diagnózu. Prohlášení Žádné. Finanční podpora a sponzorství Výzkum I. Katz Sandové podporuje společnost National Multiple Sclerosis Society, Ministerstvo obrany USA (United States Department of Defense) a nadace Guthy Jackson Charitable Foundation. Střet zájmů Autorka neuvedla žádný střet zájmů. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Belbasis L, Bellou V, Evangelou E, et al. Environmental risk factors and multiple sclerosis: An umbrella review of systematic reviews and meta analyses. Lancet Neurol 2015; 14: Sawcer S, Franklin RJ, Ban M. Multiple sclerosis genetics. Lancet Neurol 2014; 13: Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on clinical trials of new agents in multiple sclerosis. Neurology 1996; 46: Kuceyeski AF, Vargas W, Dayan M, et al. Modeling the relationship among gray matter atrophy, abnormalities in connecting white matter, and cognitive performance in early multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2015; 36: Rojas JI, Patrucco L, Miguez J, et al. Brain atrophy in radiologically isolated syndromes. J Neuroimaging 2015; 25: Biberacher V, Boucard CC, Schmidt P, et al. Atrophy and structural variability of the upper cervical cord in early multiple sclerosis. Mult Scler 2015; 21: Nygaard GO, Walhovd KB, Sowa P, et al. Cortical thickness and surface area relate to specific symptoms in early relapsing remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2015; 21: Perez Miralles F, Sastre Garriga J, Tintore M, et al. Clinical impact of early brain atrophy in clinically isolated syndromes. Mult Scler 2013; 19: Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology 2014; 83: Nedávné revize klasifikace fenotypů RS, kterou zpracovala skupina MS Phenotype Group. Tento článek vysvětluje aktuální klasifikaci a doporučuje využívání modifikátorů upřesňujících údaje o aktivitě a progresi onemocnění. 10. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69: Rovira A, Swanton J, Tintore M, et al. A single, early magnetic resonance imaging study in the diagnosis of multiple sclerosis. Arch Neurol 2009; 66: Swanton JK, Rovira A, Tintore M, et al. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: A multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007; 6: Montalban X, Tintore M, Swanton J, et al. MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2010; 74: Tur C, Tintore M, Rovira A, et al. Very early scans for demonstrating dissemination in time in multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: Brownlee WJ, Swanton JK, Altmann DR, et al. Earlier and more frequent diagnosis of multiple sclerosis using the McDonald criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 67: O Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP, et al. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS. A 10 year follow up. Brain 1998; 121 (Pt 3): Kuhle J, Disanto G, Dobson R, et al. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: a large multicentre study. Mult Scler 2015; 21: Studie zahrnující pacientů z 33 zařízení, u nichž byl diagnostikován CIS. Nemocní byli sledováni po dobu s mediánem 4,31 roku a bylo u nich provedeno vyšetření CSF. Z této studie vyplynuly významné poznatky ohledně prediktorů přechodu CIS do klinicky definitivní RR RS. 19. Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, et al. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double blind, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double blind, placebo controlled trial. Lancet 2009; 374: Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001; 357: Filippi M, Rovaris M, Inglese M, et al. Interferon beta 1a for brain tissue loss in patients at presentation with syndromes suggestive of multiple sclerosis: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Lancet 2004; 364: Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta 1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3 year follow up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007; 370: Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta 1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS study group. N Engl J Med 2000; 343: Dobson R, Ramagopalan S, Davis A, Giovannoni G. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes: A meta analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

14 Klasifikace, diagnostika a diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy Katz Sand 26. Rossi S, Motta C, Studer V, et al. Subclinical central inflammation is risk for RIS and CIS conversion to MS. Mult Scler 2015; 21: Canto E, Tintore M, Villar L, et al. Validation of semaphorin 7A and ala β his dipeptidase as biomarkers associated with the conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis. J Neuroinflammation 2014; 11: Villar LM, Espiño M, Costa Frossard L, et al. High levels of cerebrospinal fluid free kappa chains predict conversion to multiple sclerosis. Clinica Chimica Acta 2012; 413: Fialová L, Bartoš A, Švarcová J, et al. Serum and cerebrospinal fluid light neurofilaments and antibodies against them in clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2013; 262: Martinelli V, Dalla Costa G, Colombo B, et al. Vitamin D levels and risk of multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromes. Mult Scler 2014; 20: Perez Rico C, Ayuso Peralta L, Rubio Perez L, et al. Evaluation of visual structural and functional factors that predict the development of multiple sclerosis in clinically isolated syndrome patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014; 55: Wottschel V, Alexander DC, Kwok PP, et al. Predicting outcome in clinically isolated syndrome using machine learning. Neuroimage Clin 2014; 7: Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, et al. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology 2009; 72: Barkhof F, Filippi M, Miller DH, et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997; 120 (Pt 11): Okuda DT, Siva A, Kantarci O, et al. Radiologically isolated syndrome: 5 year risk for an initial clinical event. PLoS One 2014; 9:e Longitudinální sledování pacientů s RIS a s rizikovými faktory pro rozvoj klinických příznaků a známek RS. 36. Rovaris M, Confavreux C, Furlan R, et al. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. Lancet Neurol 2006; 5: Sand IK, Krieger S, Farrell C, Miller AE. Diagnostic uncertainty during the transition to secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2014; 20: Pasquali L, Lucchesi C, Pecori C, et al. A clinical and laboratory study evaluating the profile of cytokine levels in relapsing remitting and secondary progressive multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2015; 278: Iwanowski P, Losy J. Immunological differences between classical phenothypes of multiple sclerosis. J Neurol Sci 2015; 349: Dickens AM, Larkin JR, Griffin JL, et al. A type 2 biomarker separates relapsing remitting from secondary progressive multiple sclerosis. Neurology 2014; 83: Zastepa E, Fitz Gerald L, Hallett M, et al. Naive CD4 T cell activation identifies MS patients having rapid transition to progressive MS. Neurology 2014; 82: Lavorgna L, Bonavita S, Ippolito D, et al. Clinical and magnetic resonance imaging predictors of disease progression in multiple sclerosis: a nine year follow up study. Mult Scler 2014; 20: Paling D, Solanky BS, Riemer F, et al. Sodium accumulation is associated with disability and a progressive course in multiple sclerosis. Brain 2013; 136 (Pt 7): Thorpe JW, Kidd D, Moseley IF, et al. Serial gadolinium enhanced MRI of the brain and spinal cord in early relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1996; 46: Pandey KS, Krieger SC, Farrell C. Clinical course in multiple sclerosis patients presenting with a history of progressive disease. Multiple Sclerosis Relat Dis 2014; 3: Cree BA. Acute inflammatory myelopathies. Handb Clin Neurol 2014; 122: Přehled diferenciální diagnostiky akutních zánětlivých myelopatií. 47. Bourre B, Zephir H, Ongagna JC, et al. Long term follow up of acute partial transverse myelitis. Arch Neurol 2012; 69: Miller DH, Leary SM. Primary progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 2007; 6: Weisfeld Adams JD, Katz Sand IB, Honce JM, Lublin FD. Differential diagnosis of Mendelian and mitochondrial disorders in patients with suspected multiple sclerosis. Brain 2015; 138: Přehled geneticky podmíněných poruch s rysy, které se mohou překrývat s rysy RS, a mohou tak vést ke stanovení chybné diagnózy. 50. Petzold A, Wattjes MP, Costello F, et al. The investigation of acute optic neuritis: a review and proposed protocol. Nat Rev Neurol 2014; 10: Přehled diagnostiky a diferenciální diagnostiky případné akutní optické neuritidy. 51. The clinical profile of optic neuritis. experience of the optic neuritis treatment trial. optic neuritis study group. Arch Ophthalmol 1991; 109: Bermel RA, Balcer LJ. Optic neuritis and the evaluation of visual impairment in multiple sclerosis. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19: Hickman SJ, Dalton CM, Miller DH, Plant GT. Management of acute optic neuritis. Lancet 2002; 360: Petzold A, Pittock S, Lennon V, et al. Neuromyelitis optica IgG (aquaporin 4) autoantibodies in immune mediated optic neuritis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012; 11: Calabrese M, Gajofatto A, Gobbin F, et al. Late onset multiple sclerosis presenting with cognitive dysfunction and severe cortical/infratentorial atrophy. Mult Scler 2015; 21: Kognitivní dysfunkce jako první projev RS. 57. Rae Grant AD. Unusual symptoms and syndromes in multiple sclerosis. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19: Katz Sand IB, Lublin FD. Diagnosis and differential diagnosis of multiple sclerosis. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19: Tartaglino LM, Friedman DP, Flanders AE, et al. Multiple sclerosis in the spinal cord: MR appearance and correlation with clinical parameters. Radiology 1995; 195: Flanagan EP, Weinshenker BG, Krecke KN, et al. Short myelitis lesions in aquaporin 4 IgG positive neuromyelitis optica spectrum disorders. JAMA Neurol 2015; 72: Výskyt myelitidy postihující jen několik segmentů u NMOSD. 61. Storoni M, Davagnanam I, Radon M, et al. Distinguishing optic neuritis in neuromyelitis optica spectrum disease from multiple sclerosis: a novel magnetic resonance imaging scoring system. J Neuroophthalmol 2013; 33: Khanna S, Sharma A, Huecker J, et al. Magnetic resonance imaging of optic neuritis in patients with neuromyelitis optica versus multiple sclerosis. J Neuroophthalmol 2012; 32: Kitley J, Leite MI, Nakashima I, et al. Prognostic factors and disease course in aquaporin 4 antibody positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain 2012; 135 (Pt 6): Fernandes DB, Ramos Rde I, Falcochio C, et al. Comparison of visual acuity and automated perimetry findings in patients with neuromyelitis optica or multiple sclerosis after single or multiple attacks of optic neuritis. J Neuroophthalmol 2012; 32: Bennett J, de Seze J, Lana Peixoto M, et al. Neuromyelitis optica and multiple sclerosis: seeing differences through optical coherence tomography. Mult Scler 2015; 21: Odlišení RS od optické neuromyelitidy na základě optické koherenční tomografie a dalších neurooftalmologických metod. 66. Viegas S, Weir A, Esiri M, et al. Symptomatic, radiological and pathological involvement of the hypothalamus in neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: Takai Y, Misu T, Nakashima I, et al. Two cases of lumbosacral myeloradiculitis with antiaquaporin 4 antibody. Neurology 2012; 79: Guo Y, Lennon VA, Popescu BF, et al. Autoimmune aquaporin 4 myopathy in neuromyelitis optica spectrum. JAMA Neurol 2014; 71: Suzuki N, Takahashi T, Aoki M, et al. Neuromyelitis optica preceded by hyperckemia episode. Neurology 2010; 74: Magana SM, Matiello M, Pittock SJ, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2009; 72: Cheng C, Jiang Y, Chen X, et al. Clinical, radiographic characteristics and immunomodulating changes in neuromyelitis optica with extensive brain lesions. BMC Neurol 2013; 13: Clardy SL, Lucchinetti CF, Krecke KN, et al. Hydrocephalus in neuromyelitis optica. Neurology 2014; 82: Kim W, Kim SH, Huh SY, Kim HJ. Brain abnormalities in neuromyelitis optica spectrum disorder. Mult Scler Int 2012; 2012: Huh SY, Min JH, Kim W, et al. The usefulness of brain MRI at onset in the differentiation of multiple sclerosis and seropositive neuromyelitis optica spectrum disorders. Mult Scler 2014; 20: Rysy nálezů MR vyšetření mozku odlišující RS od NMOSD. 75. Jarius S, Paul F, Franciotta D, et al. Cerebrospinal fluid findings in aquaporin 4 antibody positive neuromyelitis optica: results from 211 lumbar punctures. J Neurol Sci 2011; 306: Ebers GC, Paty DW. CSF electrophoresis in one thousand patients. Can J Neurol Sci 1980; 7: Eshaghi A, Riyahi Alam S, Saeedi R, et al. Classification algorithms with multimodal data fusion could accurately distinguish neuromyelitis optica from multiple sclerosis. Neuroimage Clin 2015; 7: Pittock SJ, Debruyne J, Krecke KN, et al. Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIP PERS). Brain 2010; 133: Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:2 12

15 Akutní stavy u extrapyramidových poruch Munhoz a spol. Akutní stavy u extrapyramidových poruch Renato P. Munhoz a, Laura M. Scorr b a Stewart A. Factor b Účel přehledu Ačkoli na extrapyramidové poruchy tradičně pohlížíme jako na chronická onemocnění, při nichž jsou pacienti sledováni v rámci předem plánovaných kontrol, stále více nemocných s těmito onemocněními vyhledává lékařskou péči pro akutní závažné syndromy či komplikace svého základního neurologického problému. Rozpoznání a léčba akutních stavů u extrapyramidových poruch jsou náročné, a to i pro specialisty. V tomto přehledovém článku jsou shrnuty údaje o klinických obrazech akutních, život ohrožujících extrapyramidových poruch. Nové poznatky Shrnujeme zde nejvýznamnější aspekty nejčastějších akutních stavů u extrapyramidových poruch, tedy akutních komplikací souvisejících s Parkinsonovou nemocí a s parkinsonismem, serotoninového syndromu, neuroleptického maligního syndromu, chorey, balismu, dystonie, myoklonu a tiků. Souhrn Narůstající množství informací o akutních stavech u extrapyramidových poruch rozšiřuje možnosti jejich účinnější prevence, rozpoznání a léčby, které jsou k dispozici lékařům bez specializace na danou tematiku. Ačkoli nejčastější z těchto syndromů se obvykle nakonec vyvinou příznivě, závažné stavy, jako neuroleptický maligní syndrom a status dystonicus, mohou být spojeny se značnou morbiditou a mortalitou. V tomto přehledovém článku znovu zdůrazňujeme potřebu jejich včasného rozpoznání a léčby. Klíčová slova akutní stavy u extrapyramidových poruch, neuroleptický maligní syndrom, serotoninový syndrom, status dystonicus ÚVOD Extrapyramidové poruchy často značně zhoršují funkční stav nemocných a je na ně pohlíženo jako na nevyhnutelně progresivní chronické poruchy, jež jsou ovšem ve většině případů sledovány a léčeny ambulantně. Nověji byl tento pohled na věc zpochybněn přibývajícími publikovanými důkazy i klinickými zkušenostmi, podle nichž se mohou extrapyramidové poruchy rovněž manifestovat akutně a agresivněji [1]. Podobné situace začaly být označovány jako akutní stavy u extrapyramidových poruch; jde přitom o neurologické poruchy s akutním či subakutním vývojem, u kterých klinickému obrazu dominuje extrapyramidová porucha a stanovení chybné diagnózy a u nichž může být zavedení nesprávné léčby spojeno s významnou morbiditou či dokonce mortalitou. V tomto článku jsme na základě uvedených kritérií zpracovali koncizní přehled diagnostických postupů u akutních stavů u extrapyramidových poruch na základě určení fenomenologie podle převažujícího vzorce abnormálních pohybů; popisujeme zde také běžné příčiny a léčebné postupy. AKUTNÍ STAVY U PARKINSONOVY NEMOCI Závažné motorické fluktuace Motorické fluktuace u Parkinsonovy nemoci obvykle nebývají tak závažné, aby vyžadovaly neodkladný zásah; u některých pacientů se ovšem můžeme setkat s mimořádně znepokojivými a dramatickými off stavy, zejména pokud se dostavují náhle, které jsou spojeny s výraznou akinezí, dysautonomií a psychickými příznaky, jako jsou úzkost a panika. V těchto případech bychom měli v anamnéze pátrat po případných spouštěčích či exacerbujících faktorech, jako jsou infekce, změny dopaminergní medikace a nasazení antidopaminergních léčiv. Léčba vyžaduje kombinaci následujících postupů: fragmentace denních dávek levodopy, drcení tablet, podávání levodopy s řízením uvolňováním nebo v dispergovatelné podobě, subkutánní aplikace dopaminových agonistů, podávání inhibitorů monoaminooxidázy B a Morton and Gloria Shulman Movement Disorders Centre a Edmond J. Safra Program in Parkinson s Disease, Toronto Western Hospital, University Health Network, University of Toronto, Toronto, Ontario, Kanada; b Department of Neurology, Emory University School of Medicine, Emory University, Atlanta, Georgia, USA Adresa pro korespondenci: Renato P. Munhoz, Movement Disorders Centre, Toronto Western Hospital, 399 Bathurst Street, McL7 419, Toronto, ON M5T 2S8, Canada E mail: renato.munhoz@uhn.ca Movement disorders emergencies Curr Opin Neurol 2015; 28: Wolters Kluwer Health, Inc. Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

16 Akutní stavy u extrapyramidových poruch Munhoz a spol. KLÍČOVÉ BODY Neuroleptický maligní syndrom, serotoninový syndrom a maligní hypertermie jsou život ohrožující akutní stavy, jejichž klinický obraz se někdy začíná rozvíjet nenápadně a které lze rozlišit na základě farmakologické anamnézy. Akutní psychóza nebo zhoršení motorických příznaků u Parkinsonovy nemoci bývají spojeny se somatickými onemocněními, jako jsou infekce, metabolický rozvrat nebo jiné neurologické poruchy; mohou jimi být také spouštěny. Diferenciální diagnostika akutního parkinsonismu je poměrně široká; většina případů bývá ovšem navozena léčivy, často pak vysoce účinnými parenterálními formami blokátorů dopaminových receptorů. Status dystonicus je potenciálně smrtící a neobvyklá komplikace dystonie, jež nezřídka vyžaduje rychlý, komplexní a razantní postup; formální doporučení vztahující se k jeho léčbě ovšem neexistují. (MAO B) a katechol O methyltransferázy (COMT) a elektivní stereotaktické operace [2]. Syndromy parkinsonismus hyperpyrexie a dyskineze hyperpyrexie Syndrom parkinsonismus hyperpyrexie (parkinsonism hyperpyrexia syndrome, PHS) je obdobou neuroleptického maligního syndromu (NMS) u pacientů s Parkinsonovou nemocí [3]. Je charakterizován hypertermií, dysautonomií, poruchou vědomí, závažnou rigiditou a zvýšením sérové koncentrace kreatinkinázy. Syndrom parkinsonismus hyperpyrexie může být spouštěn infekcemi, horkým počasím, dehydratací a zejména snížením dávek či vysazením antiparkinsonik (levodopy, dopaminových agonistů a amantadinu). Nejčastěji se PHS vyskytuje v kontextu vysazení dopaminergní léčby z důvodu non adherence nemocného či jeho hospitalizace zapříčiněné komorbiditami, popřípadě předoperačně v rámci přípravy na stereotaktickou operaci. Je zajímavé, že po přerušení hluboké mozkové stimulace nucleus subthalamicus byl popsán rekurentní PHS. Mezi potenciálně smrtící komplikace PHS patří žilní trombóza, plicní embolie, aspirační pneumonie a selhání ledvin. Léčba spočívá v podpůrných opatřeních a ve znovuzavedení adekvátní dopaminergní terapie. V některých případech bývá nutné podat dantrolen [3]. Syndrom dyskineze hyperpyrexie (dyskinesia hyperpyrexia syndrome, DHS) je spojen s výskytem závažných dyskinezí, jež vedou k vyčerpání svalů, rabdomyolýze, hypertermii a zmatenosti. V některých rysech se podobá PHS; převažují ovšem dyskineze, nikoli rigidita. Navíc platí, že DHS by na rozdíl od PHS měl být léčen opatrným snížením dávek dopaminergních léčiv [4 ]. Akutní parkinsonismus / akutní zhoršení parkinsonismu Závažný akutní parkinsonismus vzniklý de novo je neobvyklým jevem a nejčastěji bývá podmíněn expozicí silným blokátorům dopaminových receptorů (dopamine receptor blocker, DRB), jako jsou klasická antipsychotika a antiemetika. Mezi jeho další vzácné příčiny patří hypoxicko ischemická encefalopatie, intoxikace, akutní hydrocefalus a infekce [3,5,6]. Širší diferenciální diagnostiku akutního parkinsonismu shrnuje tabulka 1. K akutnímu zhoršení motorických příznaků Parkinsonovy nemoci, jež nesouvisí s progresí onemocnění, typicky dochází z důvodu přidružených onemocnění, jako jsou infekce močových a dýchacích cest, metabolické poruchy nebo jiné neurologické poruchy (subdurální hematom, míšní léze, mozkový nádor apod.) [1,3,7]. V obou akutních situacích by léčba měla být zaměřena na řešení základních příčin stavu. Občas bývá nezbytné zavést také symptomatickou léčbu dopaminergními přípravky [8]. Akutní psychóza u Parkinsonovy nemoci Psychóza se v průběhu Parkinsonovy nemoci vyskytne až u poloviny nemocných s touto diagnózou, přičemž často je spouštěna a souvisí se stejnými léčivy, jaká jsou používána k léčbě jejích motorických příznaků; svou roli zde však mohou hrát i akutní klinické stavy (infekční, metabolické nebo neurologické poruchy) [8,9]. Projevuje se zrakovými halucinacemi, bludy, zmateností a agitovaností. V návaznosti na léčbu komorbidit, jež mohly přispět k jejímu vzniku, se doporučuje postupné vysazení léčiv s možným podílem na její patogenezi; začít je třeba s podáváním anticholinergik, po nichž mají následovat inhibitory MAO B, dopaminoví agonisté, amantadin a inhibitory COMT. Někdy je třeba zahájit podávání antipsychotika (clozapinu či quetiapinu) [3,5,8]. TABULKA 1. Diferenciální diagnostika akutního parkinsonismu Navozený léčivy antipsychotiky antiemetiky antikonvulzivy cytotoxickými léčivy antidepresivy Intoxikace oxidem uhelnatým metanolem organofosfáty 1 methyl 1 4 phenyl 4 proprionoxypiperidinem (MPTP) manganem kyanidem disulfiramem Strukturální léze subdurální hematom hydrocefalus strategické ischemické léze nádory Infekce / poinfekční/ virová encefalitida /zánětlivé stavy HIV poinfekční stavy autoimunitní poruchy Metabolické poruchy pontinní a extrapontinní myelinolýza diabetická urémie jaterní encefalopatie Genetické příčiny rychle se rozvíjející kombinace dystonie a parkinsonismu akutní dekompenzace Wilsonovy nemoci Funkční příčiny 14 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:13 19

17 Akutní stavy u extrapyramidových poruch Munhoz a spol. Neuroleptický maligní syndrom Neuroleptický maligní syndrom představuje náhlou idiosynkratickou reakci na DRB [10]. Často jde o klasická antipsychotika; do souvislosti s NMS jsou však uváděna i novější atypická antipsychotika, přičemž za nejbezpečnější jsou v daném smyslu považovány clozapin a quetiapin [11]. Navíc platí, že NMS se může rozvinout při terapii jinými léčivy blokujícími dopaminergní neurotransmisi nebo jako PHS po náhlém vysazení dopaminergních léčiv [1,3,12,13]. Příznaky se obvykle rozvinou během prvních dvou týdnů od zahájení léčby nebo od změny dávkování [14]. Mezi rizikové faktory patří rychlé zvyšování dávek, podávání depotních přípravků, mužské pohlaví, nízký věk, užívání lithia nebo selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), vysoké teploty, dehydratace, vyčerpání, extrapyramidové syndromy a epizoda NMS v anamnéze (tab. 2) [15]. Postiženi mohou být jedinci všech věkových skupin, ovšem nejčastěji jsou postiženi nemocní mezi 40 a 60 lety [10,12,15]. Mortalita zůstává vysoká % [1,3]. Většina přeživších zůstává bez následků, u některých jedinců ovšem přetrvávají kognitivní a motorické abnormality, včetně rigidity, třesu a dystonie [16]. Diagnostická kritéria vycházejí z tetrády zahrnující hypertermii, rigiditu, poruchy vědomí a dysautonomii. Mezi související známky řadíme třes, dystonii, choreu, myoklonus, epileptické záchvaty, ataxii, hyporeflexii a extenční iritační pyramidové jevy [3,10,12]. V laboratorních nálezech se mohou vyskytovat zvýšení sérové koncentrace kreatinkinázy (> IU/l), abnormality funkce jater a ledvin, abnormální nálezy vyšetření hemokoagulace, leukocytóza, poruchy rovnováhy elektrolytů, proteinurie, rabdomyolýza a myoglobinurie [1,10,12]. Z hlediska diferenciální diagnostiky je nejdůležitější odlišení od serotoninového syndromu, maligní hypertermie a katatonie [1,12,13]. Léčba se odvíjí od rozpoznání NMS a vyloučení dalších diferenciálně diagnostických možností a spočívá ve vysazení medikace, v podpůrné péči a farmakologických postupech závisejících na závažnosti NMS a na přítomnosti komplikací [1,3,10]. Závažné příznaky vyžadují léčbu na jednotce intenzivní péče a farmakoterapii rigidity (benzodiazepiny či dantrolenem) a dopaminergní blokády (bromocriptinem či levodopou) i potlačení agitovanosti [10,12,13]. V literatuře jsou neověřené zmínky o uplatnění elektrokonvulzivní léčby [17]. Antipsychotika by měla být vysazena nejméně na dva týdny od odeznění akutní fáze. Léčbu základního psychického problému můžeme následně znovu zahájit nízkými dávkami, přičemž je třeba dávky titrovat pomalu a vyhýbat se lithiu; pacienta musíme zároveň pečlivě sledovat s cílem zabránit rekurenci NMS [1,10]. Serotoninový syndrom Serotoninový syndrom bývá nejčastěji důsledkem podávání kombinace dvou či více léčiv, která zvyšují aktivitu a koncentraci serotoninu v centrálním nervovém systému [1,3,12,18]. Tento syndrom v řadě případů nerozpoznaný se projevuje agitovaností, poruchami vědomí, myoklonem, ataxií, posturální nestabilitou, hyperreflexií, rigiditou a dysautonomií, které navazují na změny v režimu podávání léčiv ovlivňujících serotoninergní neurotransmisi [1,19]. V typických případech se serotoninový syndrom rozvíjí náhle, ovšem někteří pacienti popisují pozvolné či rekurentní zhoršování kognitivních funkcí, poruchy chování a třes vázaný na posturální změny v horizontu dnů až týdnů před rozvojem syndromu v plné síle [18]. TABULKA 2. Porovnání charakteristik a léčby neuroleptického maligního syndromu, serotoninového syndromu a maligní hypertermie Neuroleptický maligní syndrom Serotoninový syndrom Maligní hypertermie Predisponující věk/pohlaví mladí muži žádné děti, mladí dospělí Spouštěcí faktor idiosynkrazie kombinace léčiv/předávkování genetická mutace Rozvoj akutní subakutní akutní Vyvolávající léčiva klasická/novější antipsychotika, antiemetika, vysazení levodopy SSRI, SNRI, tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO, L tryptofan, amfetaminy, kokain Horečka Zmatenost Dysautonomie Motorické projevy třes, rigidita myoklonus, rigidita, stereotypie, rigidita hyperreflexie Pocení Zvýšení sérové koncentrace kreatinkinázy Zvýšení sérové koncentrace aminotransferáz Metabolická acidóza Farmakologická léčba a bromocriptin, amantadin, dantrolen cyproheptadin, methysergid dantrolen inhalační anestetika, sukcinylcholin MAO monoaminooxidáza; SNRI (serotonin norepinephrine inhibitors) inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu; SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a Před zahájením jakékoli farmakoterapie by měl být pacient stabilizován a mělo by být vysazeno léčivo, které daný stav vyvolalo. Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

18 Akutní stavy u extrapyramidových poruch Munhoz a spol. TABULKA 3. Diferenciální diagnostika akutní chorey a balismu Cévní příčiny Metabolické příčiny Strukturální příčiny Infekční příčiny Autoimunitní příčiny Iatrogenní příčiny ischemická/hemoragická cévní mozková příhoda malformace mozková anoxie post pump chorea polycythaemia vera neketotická hyperglykémie hypoglykémie uremická encefalopatie hypertyreóza hypoparatyreóza léze, popř. expanzivní léze v bazálních gangliích léze, popř. expanzivní léze v mozečku thalamotomie či subthalamotomie kryptokokový granulom toxoplazmóza tuberkulom HIV encefalitida poinfekční/sydenhamova chorea / chorea gravidarum systémový lupus erythematodes antifosfolipidový syndrom sklerodermie Behçetova nemoc polyarteriitis nodosa sarkoidóza roztroušená skleróza paraneoplastické syndromy (protilátky CV2/CRMP 5) antikonvulziva perorální kontraceptiva levodopa kokain amfetaminy morfin methadon alkohol Serotoninový syndrom představuje predikovatelnou reakci. Způsobují jej léčiva, jejichž podávání má za následek nadměrnou stimulaci receptorů 1A pro serotonin neboli 5 hydroxytryptamin (5 HT) v mozkovém kmeni či míše [18,20]. Léčiva, která jsou s rozvojem serotoninového syndromu spojována nejčastěji, uvádíme v tabulce 2; ačkoli však ke spuštění rozvoje serotoninového syndromu může stačit kterékoli z nich, obvykle je zapotřebí jejich kombinace, přičemž největší riziko je spojeno s podáváním kombinace inhibitorů MAO nebo SSRI s jakýmkoli dalším serotoninergním léčivem [18]. Užívané dávky se sice zpravidla pohybují v terapeutickém rozmezí, nicméně 20 % případů serotoninového syndromu připadá na předávkování [1,21]. K dalším riskantním okolnostem patří rychlá titrace, přidání dalšího léčiva nebo přechod k jeho podávání bez řádného vymývacího období, onemocnění jater či ledvin, endogenní pokles aktivity MAO A, inhibice enzymu cytochromu P450 2D6 a vysoký věk [19]. Koncentrace serotoninu v séru nebo v mozkomíšním moku jsou z hlediska diagnostiky bezcenné, jak bylo klinicky potvrzeno [12,18]. Začít je třeba zjevně rozborem anamnézy z hlediska expozice různým léčivům a zhodnocením klinických projevů. Nejčastěji používaná diagnostická kritéria vyžadují pozitivní farmakologickou anamnézu spolu s jakýmkoli z následujících projevů: myoklonus, agitovanost nebo pocení, nevysvětlitelná hypertermie, hypertonus a třes v kombinaci hyperreflexií, u nichž bylo vyloučeno jiné možné vysvětlení [22]. Mohou se vyskytnout epileptické záchvaty, selhání ledvin a koagulopatie [1,3,18,20]. K souvisejícím laboratorním abnormalitám patří metabolická acidóza, rabdomyolýza, leukocytóza a zvýšení sérových koncentrací aminotransferáz a kreatininu. Diferenciální diagnostika zahrnuje předávkování kokainem či lithiem, intoxikaci anticholinergiky, maligní hypertermii a NMS, přičemž každou z těchto možností můžeme od serotoninového syndromu nejsnáze odlišit na základě farmakologické anamnézy [12,19,22]. Léčba spočívá především ve vysazení medikace, která rozvoj syndromu vyvolala, což v polovině případů stačí ke zlepšení stavu nemocného [1,3]. Perzistující/závažné příznaky vyžadují farmakoterapii. Byly publikovány zprávy o tom, že nespecifické blokátory receptorů pro 5 HT (cyproheptadin a methysergid) zkracují dobu trvání syndromu [1,23]. K dalším léčivům používaným k léčbě serotoninového syndromu patří benzodiazepiny, chlorpromazin a propranolol. Někdy bývá nutno symptomaticky léčit epileptické záchvaty, arytmie, koagulopatii, rigiditu a hypertermii [23]. Serotoninový syndrom může vést i k úmrtí pacienta; mortalita se pohybuje v rozmezí 2,4 12 % [20,21]. Podobně jako u NMS zde platí, že návrat k léčbě základní psychické poruchy vyžaduje pečlivé monitorování, zahájení léčby nízkými dávkami léčiva a jejich pomalou titraci [19,21]. Maligní hypertermie Maligní hypertermie je vzácná geneticky podmíněná svalová porucha, která se rozvíjí po expozici nemocného s pozitivní mutací inhalačním anestetikům nebo depolarizujícím myorelaxanciím [24]. Maligní hypertermie se projevuje náhlou hypertermií, kolísáním krevního tlaku, hyperkapnií, hyperkalémií, metabolickou acidózou, rigiditou a rabdomyolýzou [25 ]. Maligní hypertermie je důsledkem nekontrolovaného proudění vápníku napříč svalovou membránou, což je ve více než polovině případů dáno dominantní mutací genu kódujícího ryanodinový receptor 1. typu v kosterním svalstvu [26]. Účinná může být léčba dantrolenem v kombinaci s úpravou metabolických abnormalit a nerovnováhy elektrolytů. V současnosti je úmrtnost na maligní hypertermii za předpokladu správné léčby a povědomí o této jednotce nižší než 5 % [24,25 ]. Porovnání NMS, serotoninového syndromu a maligní hypertermie je uvedeno v tabulce 2. Chorea a balismus Závažná akutní chorea může mít řadu příčin včetně expozice léčivům, toxických/metabolických poruch, cévních onemocnění, infekčních/poinfekčních stavů a autoimunitních poruch, jež nejsou li včas rozpoznány a razantně léčeny vedou k hypertermii a rabdomyolýze. Sydenhamova chorea představuje manifestaci revmatické horečky v dětském věku [27]. Bývá spojena se změnami chování, slabostí, hypotonií a s vokalizacemi. Diagnóza je stanovena na základě klinického nálezu a může být podpořena laboratorním nálezem zvýšených titrů 16 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:13 19

19 Akutní stavy u extrapyramidových poruch Munhoz a spol. TABULKA 4. Farmakoterapie extrapyramidových poruch Extrapyramidová porucha Léková skupina Léčivo Počáteční maximální denní dávka (mg) chorea antipsychotika haloperidol 0,5 8 risperidon 0,5 6 léčiva snižující koncentraci dopaminu tetrabenazin 12,5 75 benzodiazepiny clonazepam 0,5 6 antikonvulziva kyselina valproová balismus léčiva snižující koncentraci dopaminu tetrabenazin 12,5 200 antipsychotika haloperidol 0,5 8 myoklonus antikonvulziva levetiracetam kyselina valproová benzodiazepiny clonazepam 0,5 6 tiky antipsychotika pimozid 1 10 haloperidol 0,5 8 léčiva snižující koncentraci dopaminu risperidon 0,5 6 antihypertenziva tetrabenazin 12,5 75 clonidin 0,1 0,6 guanfacin 1 3 dystonická bouře anticholinergika trihexyphenidyl 5 20 diphenhydramin blokátory dopaminu haloperidol 0,5 8 pimozid 1 10 léčiva snižující koncentraci dopaminu tetrabenazin 12,5 75 akutní dystonická reakce anticholinergika benztropin 1 6 diphenhydramin α streptolysinu O a α DNAázy B [28]. Jako symptomatická léčba chorey je za těchto okolností nejčastěji využíváno podávání kyseliny valproové v dávce mg/kg/den. Blokátory dopaminových receptorů by měly být vzhledem k riziku komplikací při jejich podávání vyhrazeny pro závažné a refrakterní případy [27,28]. Chorea gravidarum byla historicky spojována s anamnézou revmatické horečky nebo Sydenhamovy chorey, ovšem chorea rozvíjející se během těhotenství může být navozena také léčivy nebo může být spojena se systémovým lupus erythematodes, s antifosfolipidovým syndromem, se syfilidou a s encefalitidou [29]. V případě klasické chorea gravidarum se chorea obvykle rozvíjí v prvním trimestru. Třetina případů odezní spontánně ještě před porodem, ostatní pak během hodin po porodu. V případě potřeby se po skončení prvního trimestru úspěšně podávají nízké dávky haloperidolu [27,29]. Balismus je definován pohyby o větší amplitudě, a to hrubými, prováděnými velkou silou, které se často objeví akutně a jednostranně. Balismus a chorea mohou tvořit kontinuum hyperkinetických pohybů, vzájemně se odlišujících rychlostí a amplitudou [30]. Hemibalismus se nejčastěji rozvíjí na cévním podkladě, podle klasického výkladu při lézi v oblasti druhostranného nucleus subthalamicus. Tato lokalizace je ovšem neobvyklá, u hemibalismu jsou popisovány spíše léze ve více oblastech mozku [31,32]. Neketotická hyperglykémie může vést k jednostrannému či oboustrannému balismu, obvykle u starších žen buď jako první příznak diabetes mellitus, nebo u již rozpoznaných případů [32,33]. Zobrazení mozku T1 váženými MR sekvencemi zpravidla odhalí hypersignální změny v druhostranném putamen a někdy také v globus pallidus, přičemž se předpokládá, že podkladem těchto nálezů jsou petechiální hemoragie [33]. Abnormální pohyby obvykle mizí souběžně s úpravou metabolické poruchy, ovšem mohou také přetrvávat. Další příčiny akutního balismu a akutní chorey jsou shrnuty v tabulce 3. Většina případů odezní spontánně během několika měsíců. Tabulka 4 pak nabízí dostupné možnosti léčby. U pacientů refrakterních vůči farmakoterapii může být nutná stereotaktická operace [5 ]. Dystonie U pacientů s dědičnou, získanou či idiopatickou dystonií může dojít k akutnímu zhoršení se závažnými a kontinuálními svalovými stahy, tedy ke stavu, který popisujeme jako dystonickou bouři nebo status dystonicus. K rozvoji status dystonicus mohou přispět různé faktory, jako infekce, změny medikace nebo trauma [34,35]. Vzhledem k tomu, že kontinuální svalové stahy mohou nemocného ohrožovat na životě, je nezbytné jeho přijetí na jednotku intenzivní péče a postupné zavedení vhodné farmakoterapie, která zahrnuje podávání anticholinergik, DRB, dalších látek snižujících koncentraci dopaminu, sedativ a myorelaxancií. U refrakterního status dystonicus byly zkoušeny i stereotaktické výkony [35]. S akutními dystonickými reakcemi se můžeme setkat po podání DRB, obvykle během prvních 24 hodin. Jejich riziko je vyšší u mužů a u osob, u nichž byly dávky rychle Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

20 Akutní stavy u extrapyramidových poruch Munhoz a spol. titrovány [1,30]. Manifestace mohou zahrnovat blefarospasmus, dále cervikální, laryngeální či končetinovou dystonii a okulogyrní krize. Při postižení hrtanu nebo hltanu může dojít k život ohrožující ventilační insuficienci. Léčba spočívá v parenterální aplikaci anticholinergik nebo antihistaminik po vysazení léčiva, které dystonickou reakci spustilo [1]. Myoklonus Myoklonus se může vyvinout perakutně, zejména u hospitalizovaných pacientů, a může být projevem toxického/metabolického postižení, reakce na podaná léčiva (např. v rámci serotoninového syndromu a NMS) nebo mozkové hypoxie. Důsledkem mozkové anoxie mohou být dva myoklonické syndromy: myoklonický status epilepticus a Lanceův Adamsův syndrom [36,37]. Myoklonický status epilepticus bývá spojen s nepříznivou prognózou a rozvíjí se u pacienta v kómatu během hodin od anoxického inzultu, a to v podobě spontánního, neustávajícího, generalizovaného a multifokálního myoklonu [36 ]. Lanceův Adamsův syndrom neboli postanoxický myoklonus se vyvíjí opožděně, reaguje na podněty z okolí ( stimulus sensitive ) a bývá spouštěn jinými pohyby ( action induced ) [37]. Lanceův Adamsův syndrom může během let spontánně odeznívat nebo může být setrvalý. Pokud myoklonus pacienta velmi obtěžuje, lze jej léčit clonazepamem, kyselinou valproovou a levetiracetamem (viz tab. 4) [30]. Myoklonus může také představovat polékovou reakci na stejná léčiva, jako jsou ta, která mohou vyvolávat serotoninový syndrom a NMS, dále pak na opioidy, gabapentin, antibiotika a spinální anestetika. Tiky Většina tikových poruch vykazuje benigní průběh, nicméně při jejich intenzivní exacerbaci může docházet k poraněním nervového systému, čímž vznikají neobvyklé akutní situace např. údery hlavou při prudkých pohybech krkem mohou mít za následek kompresivní neuropatie, myelopatie i subdurální hematom [38]. Mezi faktory, o nichž je známo, že tiky výrazně zhoršují, patří únava, stres, infekce a podávání různých léčiv (stimulancií, tricyklických antidepresiv a SSRI). I po odstranění spouštěcího faktoru může být nezbytná farmakoterapie antipsychotiky a dalšími léčivy snižujícími koncentrace dopaminu [30]. ZÁVĚR V tomto přehledovém článku zaměřeném na extrapyramidové poruchy jsme se soustředili na jejich akutní, někdy i život ohrožující komplikace ty vybočují z archetypu potenciálně závažných, leč chronických a pozvolna se rozvíjejících poruch, s nimiž se setkáváme ve většině neurologických ambulancí s odpovídající specializací. Některé z nich mají nejasná diagnostická kritéria a jejich léčba vychází z mnoha různých neověřených sdělení. Tyto poruchy tedy mohou v kontextu akutní péče představovat zdroj diagnostického chaosu a léčebných dilemat. V budoucnosti bychom měli směřovat nejen k hlubšímu objasnění základních a klinických aspektů uvedených poruch, ale i k šíření algoritmů pro jejich přesnou a rychlou diagnostiku i pro návazné léčebné postupy. Prohlášení Žádné. Finanční podpora a sponzorství Žádné. Střet zájmů Autoři neuvedli žádný střet zájmů. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Munhoz RP, Moscovich M, Araujo PD, Teive HA. Movement disorders emergencies: a review. Arq Neuropsiquiatr 2012; 70: Giugni JC, Okun MS. Treatment of advanced Parkinson s disease. Curr Opin Neurol 2014; 27: Robottom BJ, Weiner WJ, Factor SA. Movement disorders emergencies. Part 1: hypokinetic disorders. Arch Neurol 2011; 68: Taguchi S, Niwa J, Ibi T, Doyu M. Dyskinesia hyperpyrexia syndrome in a patient with Parkinson s disease: a case report. Rinsho Shinkeigaku 2015; 55: V článku je popsán rozvoj DHS po nahrazení dopaminového agonisty s okamžitým uvolňováním dopaminovým agonistou s prodlouženým uvolňováním, aniž by byla změněna ekvivalentní dávka levodopy. 5. Frucht SJ. Treatment of movement disorder emergencies. Neurotherapeutics 2014; 11: Aktualizovaný koncizní přehledový článek je zaměřený na léčbu akutních stavů u extrapyramidových poruch. 6. Sá DS, Teive HA, Troiano AR, Werneck LC. Parkinsonism associated with neurocysticercosis. Parkinsonism Relat Disord 2005; 11: Munhoz RP, Teive HA, Troiano AR, et al. Parkinson s disease and thyroid dysfunction. Parkinsonism Relat Disord 2004; 10: Tousi B. Movement disorder emergencies in the elderly: recognizing and treating an often iatrogenic problem. Cleve Clin J Med 2008; 75: Munhoz RP, Teive HA, Eleftherohorinou H, et al. Demographic and motor features associated with the occurrence of neuropsychiatric and sleep complications of Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: Moscovich M, Nóvak FT, Fernandes AF, et al. Neuroleptic malignant syndrome. Arq Neuropsiquiatr 2011; 69: Belvederi Murri M, Guaglianone A, Bugliani M, et al. Second generation antipsychotics and neuroleptic malignant syndrome: systematic review and case report analysis. Drugs R D 2015; 15: Přehled zdůrazňuje riziko rozvoje NMS související s klasickými i novějšími antipsychotiky. 12. Dosi R, Ambaliya A, Joshi H, Patell R. Serotonin syndrome versus neuroleptic malignant syndrome: a challenging clinical quandary. BMJ Case Rep 2014; 23:2014. Přehled je zaměřen na NMS a serotoninový syndrom, a to včetně diferenciální diagnostiky a detekce často přehlížených diagnostických vodítek. 13. Burkhard PR. Acute and subacute drug induced movement disorders. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20 (Suppl 1):S108 S Langan J, Martin D, Shajahan P, Smith DJ. Antipsychotic dose escalation as a trigger for neuroleptic malignant syndrome (NMS): literature review and case series report. BMC Psychiatry 2012; 12: Berardi D, Dell Atti M, Amore M, et al. Clinical risk factors for neuroleptic malignant syndrome. Hum Psychopharmacol 2002; 17: Levinson DF, Simpson G. Sequelae of neuroleptic malignant syndrome. Biol Psychiatry 1987; 22: Buggenhout S, Vandenberghe J, Sienaert P. Electroconvulsion therapy for neuroleptic malignant syndrome. Tijdschr Psychiatr 2014; 56: Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005; 352: Munhoz RP. Serotonin syndrome Induced by a combination of bupropion and SSRIs. Clin Neuropharmacol 2004; 27: Lane R, Baldwin D. Selective serotonin reuptake inhibitor induced serotonin syndrome: review. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: Ables AZ, Nagubilli R. Prevention, recognition, and management of serotonin syndrome. Am Fam Physician 2010; 81: Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 2003; 96: Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:13 19

21 Akutní stavy u extrapyramidových poruch Munhoz a spol. 23. Graudins A, Stearman A, Chan B. Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine. J Emerg Med 1998; 16: Pinyavat T, Rosenberg H, Lang BH, et al. Accuracy of malignant hyperthermia diagnoses in hospital discharge records. Anesthesiology 2015; 122: Schuster F, Moegele S, Johannsen S, Roewer N. Malignant hyperthermia in the intensive care setting. Crit Care 2014; 18:411. V přehledu je zdůrazněna potřeba pomýšlet na maligní hypertermii i mimo kontext operačních sálů. 26. Mathews KD, Moore SA. Multiminicore myopathy, central core disease, malignant hyperthermia susceptibility, and RYR1 mutations: one disease with many faces? Arch Neurol 2004; 61: Cardoso F. Chorea: nongenetic causes. Curr Opin Neurol 2004; 17: Cardoso F. Movement disorders in childhood. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20 (Suppl 1):S13 S Miyasaki JM, Aldakheel A. Movement disorders in pregnancy. Continuum (Minneap Minn) 2014; 20: Robottom B, Factor SA, Weiner WJ. Movement disorders emergencies part 2. Arch Neurol 2011; 68: Dewey RB, Jankovic J. Hemiballism hemichorea. Clinical and pharmacologic findings in 21 patients. Arch Neurol 1989; 46: Postuma RB, Lang AE. Hemiballism: revisiting a classic disorder. Lancet Neurol 2003; 2: Mestre TA, Ferreira JJ, Pimentel J. Putaminal petechial haemorrhage as the cause of nonketotic hyperglycaemic chorea: a neuropathological case correlated with MRI findings. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: Teive HA, Munhoz RP, Souza MM, et al. Status dystonicus: study of five cases. Arq Neuropsiquiatr 2005; 63: Fasano A, Ricciardi L, Bentivoglio AR, et al. Status dystonicus: predictors of outcome and progression patterns of underlying disease. Mov Disord 2012; 27: Sandroni C, Cariou A, Cavallaro F, et al. Prognostication in comatose survivors of cardiac arrest: an advisory statement from the European Resuscitation Council and the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med 2014; 40: Přehled přináší informace o prediktorech nepříznivého výsledného stavu u pacientů v kómatu po srdeční zástavě, přičemž podtrhuje prognostický význam myoklonického status epilepticus. 37. Ferlazzo E, Gasparini S, Cianci V, et al. Serial MRI findings in brain anoxia leading to Lance Adams syndrome: a case report. Neurol Sci 2013; 34: Cheung MC, Shahed J, Jankovic J. Malignant Tourette syndrome. Mov Disord 2007; 22: Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

22 Využití MR pro informovaná klinická rozhodnutí v péči o nemocné s RS Bermel a Naismith Využití magnetické rezonance pro informovaná klinická rozhodnutí v péči o nemocné s roztroušenou sklerózou Robert A. Bermel a Robert T. Naismith Účel přehledu Pacientům s roztroušenou sklerózou prospívá stále se rozšiřující spektrum možností protizánětlivé léčby modifikující průběh jejich onemocnění. Nelze ovšem spolehlivě předpovídat, jak konkrétní pacient zareaguje na určitou léčbu. Magnetická rezonance (MR) se stala integrální složkou procesu rozhodování o volbě léčby a monitorování její účinnosti. Nové poznatky Počet lézí na začátku sledování a nové léze vzniklé během léčby mají svůj význam z hlediska dlouhodobé prognózy. U pacientů se zvyšujícím se počtem lézí může k dosažení optimálních terapeutických výsledků pomoci změna léčby. U nemocných s potvrzeným a stabilním onemocněním lze MR vyšetření provádět méně často. Souhrn Kliničtí lékaři by měli indikovat zobrazení mozku pomocí MR jako doplněk svých klinických hodnocení a za účelem posouzení subklinické aktivity onemocnění. Za určitých okolností je namístě přistoupit ke změně léčby již na základě MR nálezu, navzdory zdánlivé klinické stabilitě. Hraničními počty, jimž je třeba věnovat pozornost, jsou dvě až pět nově vzniklých lézí v T2 vážených sekvencích nebo jedna až dvě léze vychytávající gadolinium. Klíčová slova disabilita, magnetická rezonance, relaps, roztroušená skleróza ÚVOD Za posledních 25 let došlo k neuvěřitelné transformaci péče o pacienty s roztroušenou sklerózou (RS). Před érou léčiv modifikujících průběh onemocnění se obecně počítalo s tím, že v důsledku RS budou pacienti během několika desítek let odkázáni na chodítka a invalidní vozíky. V současné době spočívají cíle péče díky včasné diagnostice a včasnému zahájení léčby mj. v udržení co nejlepšího funkčního stavu, pokud možno s minimálními příznaky či známkami RS (což se stále více daří). Velkou část pokroku v dané oblasti lze přímo připsat uplatnění magnetické rezonance (MR) ve výzkumu i v klinické praxi. První léčivo modifikující průběh onemocnění (disease modifying therapy, DMT) schválené regulačními úřady bylo podpořeno výsledky, kterých bylo s jeho pomocí dosahováno z hlediska MR nálezů. Výzkumná diagnostická kritéria umožnila včasnější stanovování diagnózy a MR kritéria pro diagnostiku RS se stala jasnějšími a konciznějšími. Zobrazení pomocí MR má nadále velkou váhu při včasném stanovování diagnózy (někdy i před prvním klinickým projevem onemocnění), při posuzování závažnosti a prognózy onemocnění a při hledání odpovědi na otázku, zda léčba modifikující průběh onemocnění přináší optimální výsledky. Klinické rozlišování a úsudek by sice měly mít vždy přednost, ovšem MR se často ukazuje být citlivějším klinickým indikátorem aktivity RS než anamnéza nebo neurologické vyšetření. Když se u pacienta vyvine nová léze v oblasti zrakového nervu, míchy, mozkového kmene nebo primární motorické/senzitivní kůry, často uvádí nové příznaky, které lze vyšetřením potvrdit. Vyvinou li se však léze mimo uvedené oblasti, dochází k poškození mozkové tkáně, aniž by si toho nemocní byli vždy jasně vědomi. Na počátku 90. let minulého století z nejlepšího tehdejšího výzkumu vyplývalo, že přesný vztah mezi MR nálezy a klinickým stavem pacienta není znám. Toto tvrzení již neplatí, neboť dnes víme, že počet lézí na diagnostickém MR zobrazení odpovídá budoucí disabilitě a riziku sekundární progrese RS. Regulační úřady považují MR zobrazení za citlivý biomarker účinnosti léčby a jejího dávkování, který může doplňovat potřebné klinicky smysluplné výsledné ukazatele. Kliničtí lékaři často provádějí MR vyšetření za účelem přijímání informovaných léčebných rozhodnutí; MR se totiž pevně etablovala jako zástupný ukazatel zánětlivé aktivity onemocnění a integrální součást péče o nemocné. Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, USA Adresa pro korespondenci: Robert T. Naismith, MD, Associate Professor of Neurology, Washington University, St. Louis, MO 63130, USA E mail: naismithr@neuro.wustl.edu Using MRI to make informed clinical decisions in multiple sclerosis care Curr Opin Neurol 2015; 28: Wolters Kluwer Health, Inc. 20 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:20 24

23 Využití MR pro informovaná klinická rozhodnutí v péči o nemocné s RS Bermel a Naismith KLÍČOVÉ BODY Počet lézí na T2 vážených MR sekvencích v době stanovení diagnózy předpovídá riziko budoucí disability. Větší počet nových lézí během několika prvních let průběhu onemocnění je spojen s vyšším rizikem přechodu relabující remitující RS do sekundárně progresivní RS. Pacienti s léčenou RS a s dvěma až pěti novými T2 lézemi nebo jednou až dvěma novými lézemi vychytávajícími kontrastní látku mohou být ohroženi budoucími relapsy a disabilitou. DOPORUČOVANÉ MAGNETICKO REZONANČNÍ SEKVENCE A OBLASTI Zobrazení mozku by mělo vždy zahrnovat axiální a sagitální FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) sekvence, umožňující vyhodnocení periventrikulárních lézí a vyloučení hyperintenzit podmíněných přítomností tekutiny v rozšířených Virchowových Robinových prostorech. Standardní T1 vážená spin echo sekvence slouží k posouzení chronických T1 hypointenzit a generalizované atrofie. Za pomoci axiální T2 vážené nebo PD vážené (proton density weighted) sekvence můžeme hodnotit léze v zadní lebeční jámě a potvrdit nejasné léze na FLAIR sekvencích. Gadolinium by mělo být podáno před T2-váženými a FLAIR sekvencemi, aby byly zajištěny jeho delší cirkulační čas a lepší viditelnost lézí. T1-vážené scany po podání gadolinia by měly být pořízeny nejméně ve dvou rovinách, aby bylo možno jasně potvrdit přítomnost jinak neurčitých lézí. Zobrazení míchy může být důležité pro stanovení diagnózy, ovšem bývá méně citlivé z hlediska hodnocení subklinické aktivity onemocnění [1,2]. Nebylo dosaženo žádných doporučených konsenzuálních postupů, které by uváděly, jak často se má pomocí rutinního zobrazování míchy pátrat po průlomové aktivitě onemocnění. Někteří odborníci mohou prosazovat každoroční zobrazování celého CNS včetně krční a hrudní míchy, avšak vzhledem k řadě námitek může být vhodnější individualizace zobrazení míchy podle potřeb jednotlivých pacientů. Léze v míše totiž mohou být hůře kvantifikovatelné než léze v mozku, nové spinální léze bývají častěji symptomatické (jedna ze tří spinálních lézí oproti jedné z nejméně 20 mozkových), mícha je při zobrazování náchylnější ke vzniku artefaktů a prodloužení doby akvizice snímků při zobrazování mozku i míchy může mít za následek výraznější pohyb pacienta a tím i pokles kvality scanů. Zobrazování krční a hrudní míchy by mělo zahrnovat postkontrastní T1 sekvence a sagitální/axiální T2 i IR (inversion recovery) sekvence, umožňující lepší zviditelnění lézí. MAGNETICKÁ REZONANCE V DOBĚ STANOVENÍ DIAGNÓZY A V PRVNÍCH LETECH ONEMOCNĚNÍ Zobrazení pomocí MR je nejcitlivějším nástrojem pro stanovení diagnózy RS. Mozkové léze vychytávající gadolinium, ovoidní periventrikulární léze na T2-vážených scanech a jasné léze v míše jsou mimořádně specifické pro pacienty s příznaky a známkami typické demyelinizační příhody (tedy optické neuritidy, transverzální myelitidy, kmenového syndromu) v odpovídajícím věku (tedy typicky mezi 18. a 50. rokem) [3]. Specificita MR zobrazení klesá s přibývajícím věkem, při atypických neurologických příznacích (jako jsou únava, zapomnětlivost, poruchy čití) a při interních komorbiditách, jež mohou být spojeny s postižením cév. Pokud anamnéza a klinické vyšetření nevedou k přesvědčivému závěru, neměli bychom se spoléhat pouze na abnormální nález při MR zobrazení mozku a měli bychom přikročit k dalším vyšetřením k zobrazení míchy, k analýze mozkomíšního moku a k evokovaným potenciálům. Na začátku onemocnění nemusíme dojít k jasnému závěru, ovšem pak bychom neměli stanovit diagnózu RS k jejímu potvrzení může být zapotřebí klinického a radiologického sledování. Normální MR nález prakticky vylučuje diagnózu RS. Zobrazení pomocí MR v době stanovení diagnózy poskytuje rozhodující a jedinečné informace o riziku budoucí disability. Horší prognóza je spojena s poměrně velkým objemem lézí na T2 vážených scanech na začátku sledování, se zjevnou atrofií mozku, s vícečetnými lézemi vychytávajícími gadolinium nebo s mnohočetnými a přetrvávajícími lézemi hypointenzními na T1 vážených sekvencích. Například podle klíčové studie využívající MR o síle magnetického pole 0,5 Tesla bylo 53 % pacientů, kteří měli na začátku více než 10 lézí na T2 vážených scanech (5,6 cm 3 ), o 14 let později schopno chodit jen s oporou hole, popřípadě měli horší deficit [4]. Ačkoli o hraničním počtu lézí lze ve vztahu k neustále se zdokonalujícím MR technologiím diskutovat, nemocní s více než 20 lézemi na T2 vážených scanech jsou dlouhodobou progresí disability ohroženi podstatně více než nemocní s méně než pěti takovými lézemi. Pacienti s poměrně velkou zátěží zánětlivými lézemi mohou být kandidáty na zahájení léčby pomocí DMT o vyšší účinnosti již v rámci první linie; v případě zahájení léčby DMT se standardní účinností by měli být nemocní alespoň pečlivě sledováni klinicky i pomocí zobrazovacích metod. Rovněž nové léze objevující se během prvních několika let onemocnění jsou spojeny s horší dlouhodobou prognózou, a to i tehdy, byl li počet lézí na začátku sledování poměrně nízký. Pacienti mohou mít velký počet asymptomatických mozkových lézí, jež kumulativně vedou k neschopnosti kompenzovat funkci ztracené mozkové tkáně tedy ke zhoršení disability o desítky let později. S obdobnou situací se setkáváme u jiného chronického onemocnění hypertenze je převážně asymptomatická, pacienty s tímto onemocněním jen vzácně postihne hypertenzní krize nebo jiná související akutní epizoda. Teprve po desítkách let jejího průběhu se u pacientů akutně objeví příznaky ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, onemocnění ledvin nebo ischemické choroby dolních končetin. Pokud jde o RS, klíčová studie u ní prokázala důležitost nových lézí a dlouhý desetiletí trvající interval mezi rozvojem lézí a zhoršením disability. Porovnáním pacientů s RS ve fázi sekundární progrese po 20letém průběhu s pacienty, u nichž stejně dlouho trvající RS do sekundární progrese nedospěla, bylo zjištěno, že stěžejní rozdíl mezi oběma skupinami se týkal počtu nových lézí na MR zobrazení mozku během prvních pěti let [5]. Je proto namístě nemocné pečlivě radiologicky sledovat, především v prvních letech po stanovení diagnózy, aby bylo možno posoudit rychlost vývoje onemocnění a jeho závažnost a rozpoznat pacienty se subklinickými příhodami. Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

24 Využití MR pro informovaná klinická rozhodnutí v péči o nemocné s RS Bermel a Naismith Podle konsenzuálních doporučení je třeba u pacientů s relabující RS každoročně provádět MR vyšetření, aby bylo možno zevrubně posoudit výskyt subklinických relapsů [6]. Zůstává li MR nález během prvních několika let stabilní, lze po individuálním posouzení situace intervaly mezi jednotlivými MR vyšetřeními prodloužit. VYUŽITÍ MAGNETICKÉ REZONANCE PŘI KLINICKÉM ROZHODOVÁNÍ U PACIENTŮ S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU Pro preventivní léčbu mnoha chronických onemocnění (např. pro antihypertenzní léčbu a kontrolu glykémie u diabetiků) platí, že nezbytnou podmínkou zajištění co nejlepších dlouhodobých výsledných ukazatelů je monitorování přísné kontroly nad onemocněním. Léčebné cíle vztahující se k podávání DMT u RS zahrnují zmírnění aktivity onemocnění, jež by se mělo projevit poklesem četnosti relapsů, omezením rozvoje nových lézí na MR zobrazení a omezením kumulované disability. Léčiva modifikující průběh onemocnění byla schválena regulačními úřady právě s ohledem na uvedené faktory. Pro léčbu relabující remitující RS máme naštěstí k dispozici řadu různých DMT, ovšem neexistuje způsob, jak prospektivně posoudit, která léčba bude účinná u konkrétního pacienta. V ambulancích pro léčbu RS je běžnou praxí zahájit léčbu pomocí DMT a sledovat její účinnost prostřednictvím kontrolních MR zobrazení, jež jsou klíčovým nástrojem pro případné rozpoznání průlomové aktivity RS. Aktivita na MR zobrazení se u pacientů s relabující remitující RS vyskytuje 5 10krát častěji než aktivita klinická, takže MR představuje citlivý indikátor aktivity onemocnění a účinnosti léčby [7]. Pokud jde o hodnocení účinnosti léčby, příklady vztahující se k jiným chronickým autoimunitním onemocněním typu revmatoidní artritidy naznačují, že definujeme li jako cíl léčby explicitně přísnou kontrolu nad onemocněním (a v případě nutnosti se snažíme tohoto cíle dosáhnout změnou léčby), může to být významným přínosem z hlediska dlouhodobých výsledných ukazatelů [8]. Jako jeden z explicitních léčebných cílů byla u RS definována absence aktivity onemocnění ( No Evidence of Disease Activity, NEDA). Požadavek NEDA byl zpočátku popsán v klinických studiích a podle konvenční definice mu odpovídá absence relapsů, nových T2 lézí, lézí vychytávajících gadolinium i nové kumulace disability (ve studiích typicky hodnoceno s použitím stupnice EDSS [Expanded Disability Status Scale]) [9]. Vzhledem k této definici pak hodnocení NEDA do značné míry spočívá na sledování pomocí MR. Přibývá důkazů o tom, že perzistentní aktivita na MR zobrazení během léčby má významný dlouhodobý význam. Bylo prokázáno, že aktivita onemocnění (nové léze na MR zobrazení a relapsy) během léčby interferonem β představuje ukazatel nepříznivé dlouhodobé prognózy [10,11]. Podle některých analýz je aktivita na MR zobrazení v průběhu léčby silnějším prediktorem nepříznivé dlouhodobé prognózy než klinická aktivita onemocnění [12,13]. Je třeba dále zkoumat, zda lze výsledky studií zaměřených na pacienty léčené interferonem β extrapolovat na aktivitu onemocnění při léčbě jinými léčivy, nicméně konceptualizace pro další DMT zatím zůstává podobná. Údaje vyplývající z nedávného sdělení ukazují, že dosažení NEDA po dvou letech má pozitivní prediktivní hodnotu 78 % z hlediska chybění progrese disability po sedmi letech [14]. Široká dostupnost MR pro sledování, výsledky těchto analýz i dostupnost řady různých DMT činí z posuzování účinnosti léčby pomocí MR běžnou součást péče o nemocné s RS. Je dosažení NEDA při našich aktuálních léčebných možnostech reálným cílem? Údaje z kontrolovaných klinických studií zaměřených na jednotlivá léčiva naznačují, že % nemocných může dosáhnout NEDA během dvou let, což v porovnání s podáváním placeba představuje 5,3násobné zlepšení [9,15]. Nejvyšší procentuální zastoupení pacientů, kteří dosáhli NEDA na základě jediné intervence, bylo zaznamenáno ve studii HALT MS (Hematopoietic Cell Transplantation for Relapsing Remitting Multiple Sclerosis) s imunoablací a transplantací hematopoetických kmenových buněk, v níž 78 % pacientů dosáhlo NEDA do tří let [16]. Podle nedávné zprávy z longitudinálního registru v Bostonu více než 8 % nemocných dosáhlo NEDA do sedmi let [14]. V tomto souboru byla RS u většiny pacientů léčena interferonem a glatiramer acetátem, přičemž pouze dva pacienti byli exponováni natalizumabu a žádný pacient neužíval perorální DMT. Komplexní strategie využívající úplné výzbroje v podobě všech aktuálně dostupných DMT specificky k dosažení NEDA zatím nebyla testována. Chceme li integrovat sledování pomocí MR do klinické praxe, musíme se rozhodnout, kdy pořídit aktualizovaný výchozí scan, jak často po zahájení léčby a v jakých intervalech provádět kontrolní vyšetření a jaká hraniční aktivita onemocnění by měla vést ke změně léčby. Vyjdeme li z výsledků studií 2. fáze zaměřených na DMT, v nichž primárním měřítkem výsledného stavu nejčastěji bývá sčítání lézí vychytávajících gadolinium na kontrolních MR zobrazeních v intervalech jednoho měsíce, vliv většiny DMT na rozvoj nových MR lézí lze spolehlivě posoudit až v odstupu tří až šesti měsíců od zahájení léčby [17 19]. Provedeme li kontrolní MR šest měsíců po zahájení léčby, nemůžeme nové T2 léze považovat za definitivní ukazatel průlomové aktivity onemocnění, neboť tyto léze se mohly nakumulovat ještě předtím, než bylo možné očekávat plnou účinnost léčby. Podobný scan po šesti měsících by proto měl být ve vztahu k T2 lézím považován za aktualizovaný výchozí scan. Nicméně jakékoli léze vychytávající gadolinium patrné po šesti měsících mohou být známkou průlomové aktivity onemocnění (obr. 1). Specifická hranice aktivity na MR zobrazení, která již odpovídá průlomové aktivitě, se napříč studiemi liší [10,12,20]. V klinické praxi obecně neexistuje jasný počet nových T2 lézí nebo lézí vychytávajících gadolinium, po jehož překročení je průlomová aktivita spojena s neodpovídavostí na léčbu, neboť jednotlivé protokoly pro sledování a strategie měření se navzájem odlišují. Byly učiněny pokusy široce klasifikovat různé kategorie a kvantity průlomové aktivity podle úrovně obav, jež vzbuzují; tyto klasifikace mohou být v klinické praxi užitečné [20,21]. Jeden ze základních principů lze shrnout takto: i když nevýrazná nová aktivita na MR zobrazení nevede k okamžité změně léčby, její adekvátní rozpoznání a zdokumentování zabrání tomu, aby nevýrazná průlomová aktivita RS zůstávala dlouhodobě nerozpoznána. Průlomovou aktivitu lze připisovat jak suboptimální adherenci, tak neúplné odpovídavosti na léčbu, takže pokud si na MR zobrazení povšimneme nové aktivity onemocnění, 22 Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:20 24

25 Využití MR pro informovaná klinická rozhodnutí v péči o nemocné s RS Bermel a Naismith měli bychom si s pacientem promluvit o snášenlivosti léčby a o adherenci k ní. Podle obecných doporučení máme MR vyšetření mozku u pacientů s relabující remitující RS provádět přibližně jednou ročně, ovšem u pacientů s aktivnější nemocí může být namístě častější vyšetření, např. i jednou za šest měsíců. Méně časté kontroly lze označit za přiměřené u nemocných, jejichž onemocnění bylo po řadu let stabilní nebo je čistě progresivní bez známek aktivity na předchozích scanech. Konsenzuální dokument konsorcia Consortium of MS Centers zahrnuje formální doporučení, podle něhož by jako adekvátní nástroj pro hodnocení průlomové aktivity onemocnění měly být zařazovány pulsní MR sekvence. Porovnávání MR scanů v klinické praxi může být náročné a často obnáší porovnávání scanů pořízených různými scannery nebo zobrazenými pomocí různých programů. Někdy může být zapotřebí porovnávat scany z jednoho časového bodu vystavené na negatoskopu se scany z jiného časového bodu zobrazenými na počítači. Adekvátní vyhodnocení nových lézí a zaznamenávání údajů ve zřetelné longitudinální posloupnosti je obtížné a uplatnění specifických definic odvozených z klinických studií nemusí být proveditelné nebo validní. Za těchto podmínek by prvním krokem bylo přinejmenším rozpoznání lézí vychytávajících gadolinium u léčených pacientů jakožto ukazatele neodpovídavosti na léčbu; takto se vyhneme nejistotě spojené s porovnáváním párových scanů při pátrání po nových T2 lézích. Další praktická cesta k integraci sledování pomocí MR do klinické praxe spočívá v zahájení spolupráce s místními neuroradiology, kteří by měli být schopni nabídnout standardizované a strukturované odečítání scanů se specifickým hodnocením nových T2 lézí a lézí vychytávajících gadolinium u pacientů sledovaných během léčby [22]. JE U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY URČITÁ ÚROVEŇ AKTIVITY PŘIJATELNÁ? Ačkoli dostupné metody léčby RS dokážou velmi účinně potlačovat klinické i radiologické známky onemocnění, žádná léčba není 100% účinná, zejména během dlouhého časového úseku [23]. Například podáváním natalizumabu bylo dosaženo NEDA u 37 % účastníků dvouleté klinické studie. Nulová tolerance vůči aktivitě RS se sice jeví jako přímočarý cíl, u některých pacientů ovšem nedosažitelný; při jeho uplatňování navíc můžeme nemocné s nízkým rizikem budoucí disability vystavovat riskantnější léčbě, vyžadující těžkopádnější strategie sledování. V několika studiích byly hodnoceny dopad izolovaných MR lézí v časné fázi léčby interferonem β a riziko relapsu nebo zhoršení onemocnění v následujících letech. Počet lézí, který zřejmě nejlépe předpovídá budoucí riziko, odpovídá dvěma až pěti novým T2 lézím nebo jedné až dvěma lézím vychytávajícím gadolinium v prvním roce až dvou letech léčby [24 27,28]. Není pravděpodobné, že by byl konsenzuálně stanoven jednotný hraniční počet lézí definice se striktně určeným počtem lézí by zřejmě musela být modifikována velikostí a lokalizací nových lézí, závažností onemocnění, očekávanou účinností DMT, adherencí nemocného k této léčbě a kvalitou výchozích MR scanů pro porovnání. Důležitými složkami péče o pacienty s RS jsou edukace a sdílené rozhodování. Po vyhodnocení všech faktorů lze jakoukoli průlomovou zánětlivou aktivitu RS dále klasifikovat jako hodnou intervence (tj. vedoucí ke změně léčby po komplexním posouzení situace) nebo hodnou pozornosti (tj. vedoucí ke změně plánu ve smyslu pečlivějšího sledování a bdělosti ) [29]. Je li u pacienta zjištěna minimální aktivita RS hodná pozornosti, tedy nevyžadující změnu léčby, může plán sledování spočívat v rozhodnutí, že k intervenci bude přistoupeno, pokud bude další aktivita během následujícího roku patrná i během dodatečných klinických vyšetření v intervalech tří měsíců nebo během dodatečných radiologických vyšetření v intervalech šesti měsíců. Pokud žádnou další aktivitu neodhalíme, můžeme se vrátit ke klinickým vyšetřením po šesti měsících a k radiologickému vyšetření po dvanácti měsících. ZÁVĚR Magnetická rezonance se stala integrální součástí péče o pacienty s RS při potvrzování diagnózy, posuzování závažnosti onemocnění, volbě léčby první linie a získávání odpovědi na otázku, zda léčba vedla k potlačení zánětlivé aktivity onemocnění. U pacientů s relabující RS se doporučuje Sledujte každých 6 24 měsíců podle aktivity onemocnění a výsledků předchozích MR zobrazení diagnostické MR vyšetření 0. měsíc: zahájení léčby měsíc: kontrolní MR vyšetření měsíc: kontrolní MR vyšetření Nové T2-léze, které se objevily během měsíce, mohly vzniknout kdykoli po provedení diagnostického MR vyšetření a neměly by být chápány jako definitivní důkaz průlomové aktivity onemocnění. Léze na MR zobrazení vychytávající gadolinium během měsíce mohou být známkou průlomové aktivity onemocnění. Po 12 měsících léčby mohou být jakékoli léze vychytávající gadolinium nebo nové T2-léze, jež nebyly přítomny na MR zobrazení během měsíce, známkou průlomové aktivity onemocnění. OBRÁZEK 1. Znázornění možného protokolu pro klinické sledování pacientů zahajujících léčbu a otázek, které vyvstanou, je li počáteční (výchozí) MR zobrazení pořízeno před zahájením léčby Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:

26 Využití MR pro informovaná klinická rozhodnutí v péči o nemocné s RS Bermel a Naismith každoroční provádění MR vyšetření mozku s cílem detekovat subklinickou aktivitu onemocnění. Jakákoli změna v klinickém či radiologickém nálezu by se měla stát podnětem k diskusi ohledně léčebných možností a sledování. U pacientů, u nichž na MR zobrazení přibývají léze, ač jsou klinicky stabilní, je zapotřebí zvážit eskalaci léčby, zejména pokud jsou nové léze dokládány sledováním v různých časových bodech. Prohlášení Žádné. Finanční podpora a sponzorství Žádné. Střet zájmů R. A. Bermel působil jako konzultant pro společnosti Novartis, Mallinckrodt, Genentech, Genzyme a Biogen a získal podporu svého výzkumu od společností Novartis a Biogen. R. T. Naismith obdržel honoráře za konzultace od společností Acorda, Bayer, Biogen, EMD Serono, Genentech, Genzyme, Novartis a Questcor. R. T. Naismith obdržel též odměny za přednášky pro společnosti Acorda, Bayer a Genzyme. R. T. Naismith obdržel podporu pro svůj výzkum od společnosti National MS Society, National Institutes of Health. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Kidd D, Thorpe JW, Kendall BE, et al. MRI dynamics of brain and spinal cord in progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: Thorpe JW, Kidd D, Moseley IF, et al. Serial gadolinium enhanced MRI of the brain and spinal cord in early relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1996; 46: Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69: Brex PA, Ciccarelli O, O Riordan JI, et al. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002; 346: Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20 year follow up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008; 131 (Pt 3): Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology 2014; 83: Paty DW, McFarland H. Magnetic resonance techniques to monitor the long term evolution of multiple sclerosis pathology and to monitor definitive clinical trials. J Neurology Neurosurg Psychiatry 1998; 64 (Suppl 1):S47 S Grigor C, Capell H, Stirling A, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M, et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol 2009; 8: Río J, Nos C, Tintore M, et al. Assessment of different treatment failure criteria in a cohort of relapsing remitting multiple sclerosis patients treated with interferon β: implications for clinical trials. Ann Neurol 2002; 52: Rudick RA, Lee JC, Simon J, Fisher E. Significance of T2 lesions in multiple sclerosis: a 13 year longitudinal study. Ann Neurol 2006; 60: Bermel RA, You X, Foulds P, et al. Predictors of long term outcome in multiple sclerosis patients treated with interferon β. Ann Neurol 2013; 73: Prosperini L, Gallo V, Petsas N, et al. One year MRI scan predicts clinical response to interferon beta in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009; 16: Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, et al. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7 year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol 2015; 72: Nixon R, Bergvall N, Tomic D, et al. No evidence of disease activity: indirect comparisons of oral therapies for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis. Adv Ther 2014; 31: Nash RA, Hutton GJ, Racke MK, et al. High dose immunosuppressive therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for relapsing remitting multiple sclerosis (HALT MS): a 3 year interim report. JAMA Neurol 2015; 72: O Connor P, Miller D, Riester K, et al. Relapse rates and enhancing lesions in a phase II trial of natalizumab in multiple sclerosis. Mult Scler 2005; 11: Kappos L, Antel J, Comi G, et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 355: Kappos L, Gold R, Miller DH, et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double blind, placebo controlled phase IIb study. Lancet 2008; 372: Sormani MP, De Stefano N. Defining and scoring response to IFN b in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2013; 9: Freedman MS, Selchen D, Arnold DL, et al. Treatment optimization in MS: Canadian MS Working Group updated recommendations. Can J Neurol Sci 2013; 40: Simon JH, Bermel RA, Rudick RA. Simple MRI metrics contribute to optimal care of the patient with multiple sclerosis. Am J Neuroradiol 2014; 35: Río J. Any evident MRI T2 lesion activity should guide change of therapy in multiple sclerosis: no. Mult Scler J 2015; 21: Rudick RA, Lee J C, Simon J, et al. Defining interferon β response status in multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2004; 56: Río J, Castilló J, Rovira A, et al. Measures in the first year of therapy predict the response to interferon β in MS. Mult Scler 2009; 15: Bermel RA, You X, Foulds P, et al. Predictors of long term outcome in multiple sclerosis patients treated with interferon β. Ann Neurol 2013; 73: Sormani M, Río J, Tintorè M, et al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler J 2013; 19: Sormani MP, De Stefano N. Defining and scoring response to IFN b in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2013; 9: Přehledový článek uvádějící podrobnosti o studiích, v nichž bylo posuzováno, jak klinická aktivita RS a aktivita na MR zobrazení během léčby interferonem ovlivňuje výskyt relapsů a disability v dalších letech. 29. Sormani M, Signori A, Stromillo M, De Stefano N. Refining response to treatment as defined by the Modified Rio Score. Mult Scler J 2013; 19: Curr Opin Neurol/CZ 2016; 7:20 24

27 NOVINKA: od ledna 2015 také odborná uzavřená sekce pro lékaře. Fakta o ROZTROUŠENÉ SKLERÓZE a informace o všem, co s ní souvisí!

28 Zkrácená informace o přípravku Rebif (interferonum beta-1a) Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 μg (6 MIU) nebo 44 μg (12 MIU) interferonu beta-1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 μg (2,6 MIU) či 22 μg (6 MIU) v předplněné injekční stříkačce, Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou probíhající bez relapsů. Rebif o síle 44 μg je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, bolest hlavy, chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu, asymptomatické zvýšení transamináz. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 μg třikrát týdně. Nižší dávka 22 μg třikrát týdně se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Zahájení léčby v době těhotenství, přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na jakoukoli další složku přípravku, těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence. Těhotenství a kojení: Pacientky plánující těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům u kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu přípravkem Rebif. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 C 8 ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: Na českém trhu je dostupný Rebif v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách a Rebif v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 07/2015. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. MERCK spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4 tel.: , RS 15 REB 13