ATOPICKÁ DERMATITIDA PSÙ. ÈÁST 3. TERAPIE A MANAGEMENT

Transkript

1 Atopická dermatitida psù. Èást 3. ATOPICKÁ DERMATITIDA PSÙ. ÈÁST 3. TERAPIE A MANAGEMENT CANINE ATOPIC DERMATITIS. PART 3 THERAPY AND MANAGEMENT ZLATA HOŠKOVÁ 1,2, MIROSLAV SVOBODA 2 1 Veterinární klinika s pohotovostí, Brno-Jundrov 2 Klinika chorob psù a koèek FVL VFU Brno SOUHRN Etiologie atopické dermatitidy (AD) není dosud plnì objasnìna a tato skuteènost komplikuje její terapii a management. Léèba by mìla být pøizpùsobena konkrétním potøebám pacienta s ohledem na jeho vìk, zpùsob života apod., prùbìh (akutní, resp. chronické projevy onemocnìní) a øadu dalších faktorù. V práci jsou popsány a vyhodnoceny rùzné terapeutické možnosti a jejich kombinace. Zahrnují možnosti eliminace alergenù z prostøedí, alergen-specifickou imunoterapii, koupele, podporu konsolidace kožní bariéry, lokální použití glukokortikoidù, ale také multisystémový pøístup za použití glukokortikoidù, cyklosporinu A, antihistaminik, nenasycených mastných kyselin, interferonu-, masitinibu a dalších pøípravkù vèetnì slibného oclacitinibu. Klíèová slova: imunoterapie, koupele, glukokortikoidy, cyklosporin A, masitinib, oclacitinib SUMMARY Etiology of atopic dermatitis (AD) has not been fully understood yet and this fact makes therapy and management more difficult. Therapy should be tailored to each patient respecting individual conditions (age, way of life etc.), acuteness/chronicity of clinical manifestation and many other factors. Revue describes and evaluates different therapeutic approaches and their combinations including trials how to eliminate allergens from environment, allergen specific immunotherapy, shampooing, skin barrier consolidation, topical glucocorticoids as well as systemic therapy/management by using of glucocorticoids, cyclosporine A, antihistamines, polyunsaturated fatty acids, interferon-, masitinib and others including of promising oclacitinib. Key words: immunotherapy, shampooing, glucocorticoids, cyclosporine A, masitinib, oclacitinib Atopická dermatitida (AD) je považována za jedno z nejèastìjších kožních onemocnìní psù. S ohledem na skuteènost, že v poslední dekádì byly publikovány závažné práce pøinášející nový pohled na etiopatogenezi a imunodiagnostiku AD, považujeme za užiteèné tyto poznatky v souhrnné formì prezentovat a pøispìt tak nejen k lepšímu rozpoznání, ale také managementu tohoto závažného onemocnìní. Terapie a management Aèkoliv je CAD psí atopická dermatitida (Canine Atopy Dermatitis) jedním z nejèastìjších onemocnìní kùže, její patogeneze není plnì objasnìna, a neexistuje proto pøesný léèebný postup. U psù navíc existují odlišné fenotypy onemocnìní pro rùzná plemena, která mohou také rozdílnì odpovídat na danou léèbu 1. Léèba je proto rùznorodá a veterinární lékaø by mìl vybrat nejvhodnìjší postup a poøadí jednotlivých krokù podle spouštìcích signálù, klinických pøíznakù pacienta a jeho reakce na léèbu 2. ICADA navrhla podle doposud publikovaných studií schéma léèby a managementu akutní a chronické fáze CAD (tab. 1) 3. Cílem terapie AD je redukce nebo eliminace pruritu, èímž se pøeruší bludný svìdivý kruh, kùže se mùže zahojit a zabrání se rozvoji chronických zánìtlivých zmìn se sekundárními infekcemi. Je velmi dùležité diagnostikovat, odstranit nebo léèit primární pøíèinu pruritu 4,5. Pokud není možné eliminovat vyvolávající alergen z prostøedí pacienta, je tøeba zahájit symptomatickou terapii, která mùže být lokální nebo celková. Samostatnou kategorií 193

2 Tab. 1: Schéma pro terapii a management CAD navrhovaný ICADA 3. Akutní prùbìh CAD Chronický prùbìh CAD Identifikovat a odstranit zánìtlivé faktory Péèe o kùži a srst Snížení pruritu a dosažení ústupu klinických pøíznakù Identifikovat a odstranit zánìtlivé faktory Péèe o kùži a srst Redukce pruritu a kožních lézí Prevence rekurence klinických pøíznakù Blechy, krmivo, alergeny z prostøedí Antimikrobiální terapie Koupele v nedráždivém šamponu Lokální aplikace GCs Celkové podávání GCs Eliminaèní dieta, provokaèní zkouška Protibleší program IDAT nebo sérologická diagnostika alergenù z vnìjšího prostøedí Minimalizovat výskyt roztoèù v domácnosti Antimikrobiální terapie Koupele v šamponu se zklidòujícím nebo antiseboroickým, resp. antiseptickým úèinkem Nenasycené mastné kyseliny (lokálnì i celkovì) Lokální podávání GCs nebo takrolimu Perorální podávání GCs, CsA nebo interferonu Použití lékù s posilujícím úèinkem léèby (EFA, antihistaminika, èínské byliny) Odstranit známé pùvodce Vhodná preventivní farmakoterapie (antihistaminika) ASIT v léèbì CAD je alergen-specifická imunoterapie, která upravuje odpovìï na alergen, a dokonce jej mùže trvale odstranit. Spontánní remise CAD je oproti humánním pacientùm velmi vzácná 6. Eliminace alergenù a iritantù z prostøedí. Vìtšina doporuèení, jak eliminovat alergeny z prostøedí, je odvozena z humánní medicíny, ale zdaleka ne vždy je to možné. Mezi alergeny, kterých se tato doporuèení týkají, patøí krmivo, pyly a nìkteøí roztoèi. Pro eliminaci domácích roztoèù je možné pokrýt matrace, polštáøe, lùžko psa, židle a pohovky nepropustným materiálem (vinylem), odstranit nepotøebné a zaprášené vìci z okolí zvíøete, nenechávat psa v zaprášených místnostech (komora, prádelna), alespoò jednou týdnì vysávat, bìhem uklízení a hodinu potom ponechat psa venku, odstranit všechny koberce nebo alespoò ze špatnì vìtratelných místností a ložní prádlo prát minimálnì jedenkrát týdnì. Pro eliminaci kontaktu psa s plísní se doporuèuje jej držet dál od èerstvì posekané trávy, sena, slámy, udržovat jeho pelech suchý a èistý, relativní vlhkost v domácnosti by mìla kolísat mezi %, zabránit psovi vstupu do skøíní, prádelny a ložnice, skladovat krmivo v suchu a vlhká místa pravidelnì ošetøovat proti plísním 7. Pyly jsou velmi drobné èástice, které jsou unášeny vìtrem na dlouhé vzdálenosti, a proto je témìø nemožné se jim vyhnout. Doporuèuje se neotvírat okna, zejména mezi pátou a desátou hodinou ranní, kdy je nejvìtší množství pylù v ovzduší, sledovat pylové zpravodajství, a pokud je zvýšený výskyt daného alergenu, minimalizovat vycházky. Po každé vycházce je tøeba omýt psa vlažnou vodou nebo jej otøít vlhkých ruèníkem 8. Nìkdy se doporuèuje nosit celotìlové overaly a nepropustné boty 8. Pøed zahájením antipruritické nebo protizánìtlivé léèby CAD je nutné vylouèit vliv alergenù z krmiva. Také v pøípadech chronického prùbìhu CAD, kdy selhává antipruritická léèba, se doporuèuje eliminaèní dietu zopakovat, protože v prùbìhu onemocnìní mohou pøibývat nové vyvolávající alergeny 9. Pro eliminaèní dietu je doporuèené použít nový zdroj sacharidù a bílkovin, se kterými se pacient doposud nesetkal 2. V pøípadì, že není možné vybrat nový druh masa, lze použít hydrolyzované bílkoviny. Tyto nízkomolekulární proteiny mají velmi malou schopnost navodit pomocí IgE alergickou reakci mastocytù. Eliminaèní dieta by se mìla podávat nejménì 6 8 týdnù a pak v provokaèní zkoušce postupnì pøidávat jednotlivé složky pùvodního krmiva a sledovat pøípadné zhoršení klinických pøíznakù. Pokud má dieta jen èásteèný efekt, mùže být CAFR soubìžným onemocnìním s CAD 10. Není pøesná studie preferující domácí nebo komerèní krmivo. Výhodou doma pøipravovaného krmiva je pøesnì známé složení bez barviv, konzervaèních látek a aditiv 9 a nevýhodou èasová nároènost pøípravy. V dnešní dobì je na trhu velké množství veterinárních diet, staèí jen vybrat optimální pro daného klienta. Bohužel je omezený výbìr vhodný pro štìòata. Pro nìkteré klienty je technicky 194

3 Atopická dermatitida psù. Èást 3. nezvládnutelná striktní eliminaèní dieta, v tìchto pøípadech je nutné majitele pøedem upozornit na možné selhání symptomatické terapie. Jak již bylo zmínìno výše, mohou mít psi s AD predispozici ke vzniku FAD bleší alergické dermatitidy (Flea Allergy Dermatitis) a proto je nutný pravidelný antiparazitární program 2. Pøi zvýšené frekvenci koupání u psù s AD je tøeba aplikovat topické antiparazitární pøípravky ve zkrácených intervalech 9 nebo použít perorální antiparazitika (spinosad), jehož úèinnost se s èastìjšími koupelemi nesnižuje. Pøi akutním (a èasto i chronickém) prùbìhu CAD je nutné eliminovat sekundární bakteriální a kvasinkovou infekci také vzhledem k faktu, že imunosupresivní léèba mùže sekundární infekci prohloubit. Je omyl dìlat závìry pouze z poètu bakterií zjištìných cytologickým vyšetøením, protože i jejich nepatrný poèet mùže zpùsobit výrazné zmìny klinických pøíznakù. Kvasinky i bakterie mohou sloužit samy jako alergeny nebo jejich toxické produkty mohou pøes IgE vyvolat alergickou reakci. Na druhou stranu velký poèet mikrobù nemusí zpùsobit žádné zmìny, pokud jsou nepatogenní nebo se s nimi imunitní systém snadno vyrovná sám 9. Pro klinika je nutné tyto organismy identifikovat, zjistit jejich význam pro daného jedince a zahájit vhodnou terapii. Pro lokální léèbu se doporuèují šampony nebo roztoky obsahující antimikrobiální (chlorhexidin, ethyllaktát, triclosan, mupiricin, kyselinu fucidinovou, chlorexylenon) nebo antifugální složky (mikonazol, ketokonazol, 3% nebo koncentrovanìjší roztok chlorhexidinu). Protože se èasto vyskytují bakteriální a kvasinkové infekce spoleènì, je vhodné použít pøípravky s kombinovaným úèinkem 8. Pokud jsou léze menšího rozsahu, postaèují k léèbì masti, krémy, gely a vlhèené tampony obsahující antiseptika (chlorhexidin), antibiotika (mupirocin, kyselinu fucidovou, klindamycin aj.) a antifungální složky (mikonazol, klotrimazol, ketonazol, terbinafin). Nesmíme zapomínat také na léèbu èastých bakteriálních a kvasinkových otitid, kdy by mìla být velmi peèlivì vybírána otologika, zejména z pohledu použitého antibiotika. Nikdy by nemìly být aplikovány chinolony jako antibiotika první volby, ale jen na základì antibiogramu a pøi selhání jiných možností 7. Pøi výbìru antimikrobiální terapie máme ke komerèním preparátùm nìkolik možných alternativ. Efektivní by mohl být roztok nanostøíbra, 2% roztok kyseliny octové, borová voda (3% roztok kyseliny borité), konopná tinktura nebo mast a odvary z jitrocele. Pozor na odvar z heømánku, který mùže vysušovat a zvyšovat pruritus. Je nutné reakci na daný pøípravek nejdøíve vyzkoušet na malé ploše a teprve potom aplikovat na celou lézi. Velmi se nám osvìdèilo v terapii kvasinkových infekcí použití mýdla a vlhèených ubrouskù pro intimní hygienu s obsahem kyseliny mléèné. Jsou velmi praktické zejména pro hygienu faciálních kožních záhybù, perigenitální oblasti a interdigitálních prostorù a vìtšinou i levnìjší než veterinární speciality. Celková antibiotická a antimykotická (flukonazol, ketokonazol) terapie by mìla být vyhrazená pro pøípady návratných dermatitid nebo pøi selhání lokální léèby 9. Kvùli nebezpeèí vzniku rezistence je nutné peèlivì vybírat antibiotika první volby. Je vhodné použít cefalosporiny první generace, trimetoprim sulfát nebo amoxicilin-klavulanát v dávkách doporuèených v dermatologii. Pokud k nám pøijde pacient, kterému se èasto vracejí pyodermie, je nutné zkontrolovat pøedchozí dávku antibiotik a udìlat bakteriální kultivaci se stanovením antibiogramu 9. Existuje tzv. prahová teorie pruritu, kdy je u každého jedince stanovený jakýsi pomyslný práh hranice svìdivých impulzù, a pokud je tato hranice pøekroèena, objeví se klinické pøíznaky. Hranice mùže být snižována stresem, háráním, mikrobiálními organismy, dráždivými látkami a vlivem vnìjších podmínek (vlhkost, teplo, zima) 11,12. U nìkterých jedincù samotná alergická reakce nemusí tento práh pøekroèit, a pokud se další pruritické impulzy podaøí eliminovat, není nutné alergii jako takovou léèit 9. Alergen-specifická imunoterapie (ASIT). Alergen- -specifická imunoterapie (hyposenzitizace a desenzibilizace) je aplikace postupnì se zvyšujícího množství extraktu z alergenu pro zmírnìní pøíznakù spojených s jeho expozicí 13. ASIT by mìl zamezit nejen alergické reakci, ale i chránit pøed rozvojem další alergie. Pøesný mechanismus ASIT není znám, ale mezi efekty léèby by mohl být zahrnut vliv na poèet bunìk a sekreci jejich mediátorù (zejména mastocytù, bazofilù a eozinofilù), zmìny v koncentraci alergen-specifických imunoglobulinù (snížení IgE, zvýšení IgG 4 a IgG 1 ) a modulaci funkce T-lymfocytù a produkci cytokinù 12, vèetnì Th1 odpovìdi a cytokinù typických pro Treg 14. Úspìšnost terapie ovlivòuje, v jakém stáøí zvíøete se objevily první klinické pøíznaky onemocnìní 15,16,17, vìk zahájení léèby 17, délka onemocnìní pøed zahájením léèby 17,18,19, závažnost klinických pøíznakù 20, plemeno, velikost intradermální reakce 19,21, poèet intradermálních reakcí 21 a typ alergenu 19,21,22. Studie potvrdily vliv glukokortikoidù na efekt ASIT ovlivnìním imunitního systému 5,23. Alergen-specifická terapie je urèena pro psy s celoroèními klinickými projevy nebo se sezonními, kdy alergeny nelze vylouèit z prostøedí a symptomatická terapie je neefektivní anebo má závažné nežádoucí úèinky. Alergeny jsou vybírány na základì výsledkù IDAT nebo mìøení hladin sérologického alergen-specifického IgE. Aplikace alergenù, na které pacient není alergický, mùže postupnì alergickou reakci vyvolávat 24. Je mnoho možných protokolù a o žádném nelze tvrdit, že je ten nejlepší. Mìla by se dodržovat následující doporuèení: (1) použít maximálnì alergenù, (2) iniciální dávka PNU/ml by mìla být podávána každých sedm dní a (3) udržovací dávka PNU/ml se podává jedenkrát za 1 3 týdny. Jiné studie navrhují tzv. rychlý protokol, kdy je použito postupné zvyšování dávky alergenù aplikovaných intradermálnì nebo subkutánnì každých minut v prùbìhu 6 hodin k dosažení udržovací dávky 1 ml ( PNU/ml) 19,25. Nìkteøí psi vykazují klinické zlepšení již za nìkolik týdnù, ale vìtšina až v prùbìhu mìsícù. Pokud je imunoterapie úspìšná, pokraèuje po zbytek života nebo mùže být i ukonèena. Než se dostaví klinické zlepšení, je možné na poèátku 195

4 terapie podávat cyklosporiny nebo glukokortikoidy 7. Standardní podávání alergenù u psù je subkutánní. Perorální podávání bylo testováno jen u psù citlivých na domácí roztoèe a nebylo dosaženo adekvátní reakce 26. Pøi každé kontrole je nutné sledovat reakci po aplikaci. Jestliže pruritus klesá a zaène zase stoupat pøed další aplikací, je nutné zkrátit intervaly. Jestliže pruritus po aplikaci stoupá, je dávka pøíliš vysoká a je potøeba ji snížit o 25 %, a pokud pruritus pøetrvává, snížíme o dalších 25 %. Bìhem vyšetøení 6. a 12. mìsíc je zapotøebí zkontrolovat nastavení udržovací dávky. Jestliže pruritus klesl, je možné dávku o 25 % snížit, pokud pruritus stále klesá, mùžeme pokraèovat se snižováním dávky do minimální dávky nebo možného úplného vysazení. Jestliže se po snížení dávky pruritus zase zintenzivòuje, je nutné dávku zvýšit na pùvodní dávku. Pokud se výsledky nedostaví do jednoho roku, je nutné pacienta pøešetøit a hledat udržovací faktory (pyodermie, kvasinkové infekce) a konkurenèní onemocnìní (CAFR, alergie na bleší kousnutí, sarkoptový svrab, pøecitlivìlost na hmyzí kousnutí). S každým faktorem je nutné snížit dávku o 50 % a pøi snížení pruritu o dalších 50 % do minima nebo do vysazení 7. Kontroly jsou nutné nejen pro sledování prùbìhu terapie, ale také pro pøípadné øešení sekundárních infekcí (stafylokokové pyodermie, kvasinkové infekce, parazitózy a otitidy) 13. Výhodami desenzibilizace jsou nízká frekvence podávání, malé riziko vedlejších nežádoucích úèinkù, nìkteøí psi lépe snáší injekèní aplikace než perorální, možnost dlouhodobého výsledku, nevyžaduje tak èasté kontroly léèby a u velkých psù je léèba ve výsledku levnìjší než symptomatologická 7. Mezi nevýhody patøí riziko anafylaxe a vyšší vstupní finanèní vklad s urèitým rizikem neúspìchu léèby 20. Nežádoucí reakce na ASIT jsou ménì èasté až vzácné a byly pozorovány u 5 38 % léèených psù 16,27,28. Tyto nežádoucí reakce mohou být lokální a zahrnují otoky, edém, erytém, bolestivost nebo pruritus 29. Jsou popisované také systémové reakce jako slabost, deprese, úzkost, spavost, bolest, hyperaktivita, prùjem, zvracení, borborytmy, kolaps a anafylaktická reakce 5,20,28,29. Nejèastìji se objevuje zhoršení klinických pøíznakù a pruritu okamžitì po aplikaci nebo za 1 2 dny a mùže pøetrvávat nìkolik hodin až dnù 13. Topická terapie. Lokální léèba CAD a pruritu byla dlouhou dobu opomíjena, ale nyní nabývá na významu, zejména díky pochopení mnoha patologických pochodù pøi CAD a stále se zvyšujícímu významu terapie defektního stratum corneum a kožní bariéry. Topická terapie pruritu by v prvé øadì nemìla zhoršovat vlastní onemocnìní (pruritus). Mìlo by se rovnìž pøihlížet ke schopnosti majitelù pøípravky aplikovat a respektovat jejich fyzické, èasové a finanèní možnosti. Lokální léèba pùsobí na kùži pøímo, a z toho dùvodu mùže být použita vyšší koncentrace úèinné látky s minimem vedlejších úèinkù, a navíc mùže pomoci snížit dávku celkovì podávaných lékù, pøíp. je lze úplnì vysadit. Pokud jsou léze rozsáhlé, je jednodušší medikovat celkovì než lokálnì 8. Koneèný efekt lokální terapie záleží na chemických (vlastnostech pøípravkù) a fyzických faktorech (vlastnostech pacienta) 8. Péèe o kùži a srst. Pøi delším setrvávání alergenù na kùži se zvyšuje pravdìpodobnost rozvinutí CAD, což naznaèuje, že správná péèe o kùži a srst mùže snižovat rozvoj klinických pøíznakù mechanickým odstranìním iritantù a alergenù 30,31,32,33. Jednotlivými kroky mohou být koupele šampony s rùznými ingrediencemi, použití emoliencií, zvlhèovaèù, lokální aplikace ceramidù, nenasycených mastných kyselin a cholesterolu, které kùži dezinfikují, rehydratují, zmìkèují a obnovují defektní kožní bariéru. Kromì koupelí se ukázal pozitivní vliv zkrácení srsti na délku nepøesahující 5 cm 8. Koupele jsou významnou a èasto bohužel opomíjenou souèástí terapie CAD. Mohou mít témìø okamžitý efekt na redukci pruritu, a to mechanickým odstranìním zánìtlivých mediátorù a hydratací epidermis. Jelikož šampony se smývají, nemají v nich obsažené antipruritické složky, emoliencia a zvlhèovaèe velký efekt 8. Jsou však nápomocné pøi léèbì sekundárních infekcí (kvasinky a bakterie), kde mohou být velmi efektivní a pøi pouhém bakteriálním nebo kvasinkovém pøerùstání mohou být použity jako monoterapie bez celkovì podávaných antimykotik nebo antibiotik viz výše. Frekvence koupání jsou individuální a závisí na schopnostech a ochotì majitele, klinické odezvì a snášenlivosti psa. Obecnì jsou doporuèovány intervaly jedenkrát za 3 7 dní 8. Koupele mohou mít rùzný efekt a v jedné studii byl pøi použití šamponu s antiseptickou složkou, lipidy a škroby (Allermyl ) v týdenním intervalu pruritus snížen o více než 50 % u 25 psù, u 6,3 % psù bylo zlepšení více než 90% 34. V další studii pøi použití jedenkrát týdnì spoleènì s kondicionérem byly výsledky ještì lepší, kdy viditelné zlepšení vykazovalo 75,9 % pacientù 35. Pøi použití dalších šamponù s obsahem ovesné mouky, pramoxinem, antihistaminiky, lipidy nebo glukokortikoidy ke klinickému zlepšení nedošlo 9. I pøesto ICADA zastává názor, že pokud není studie, která by potvrdila efekt nìkterého z medicinálních šamponù s urèitou látkou, neznamená to, že u daného jedince nebude mít efekt 9. Spekuluje se také o významu samotných koupelí (napø. whirlpool) pøi snižování pruritu 9 a kladném vlivu filtrované mìkké vody zbavené vápenatých a hoøeènatých iontù. Pøi šamponování mìkkou vodou došlo ve srovnání s vodou z kohoutku k signifikantnímu snížení pruritu a zmírnìní dalších klinických pøíznakù 36. V humánní medicínì hrají významnou roli krémy, které obnovující kožní bariéru a prodlužují tak èas mezi vzplanutími onemocnìní a redukují relapsy AD 37. Pøípravky k reparaci kùže u lidí nejèastìji obsahují kombinaci vazelíny, rostlinných olejù, glycerinu a moèoviny 38. Ve veterinární medicínì není aplikace krémù na osrstìné zvíøe technicky zvládnutelná a z toho dùvodu se doporuèuje hydrataèní pøípravky a emoliencia používat u psù ve formì kondicionérù, sprejù a forem spot on. Zejména po koupelích jsou velmi efektivní, protože mohou zabránit vysušování kùže evaporací a snížit následné svìdìní. Nejsou k dispozici studie, které by doporuèovaly ten nejlepší, je nutné vyzkoušet, který jakému pacientovi prospívá 8. Pokud dochází k vysušování, je vhodné použít hydrataèní kondicionér nebo sprej s obsahem 196

5 propylenglykolu, glycerinu, fytosfingosinu a moèoviny. Levnìjší, ale ménì specifickou variantu pøedstavuje vodní emulze s minerálním, olivovým, konopným, brutnákovým nebo dìtským neparfémovaným olejem, který se po vysušení ruèníkem aplikuje postøikovaèem na psa. Po nìjaké chvíli se pacient vytøe do sucha. Pokud naopak dochází k velmi rychlému zamaštìní srsti, je nutné po koupeli použít antiseboroické spreje nebo pøípravky ve formì spot on. U malých psù se nám osvìèily spot on pipety a u velkých sprej, který se snadnìji aplikuje na velké plochy. Pøípravky obsahující lipidy pro reparaci kožní bariéry jsou nyní na trhu i pro psy (Dermoscent Essential 6 spot on Skin-care, Douxo-calm Micro-emulsion spray, Allerderm spot on). Mohou obsahovat esenciální mastné kyseliny (EFA), esenciální oleje, lipidy a cholesterol 39,40,41. Pokud byl Dermoscent Essential aplikován 1krát týdnì a sprej dennì, bylo zaznamenáno snížené šupinatìní kùže a zápachu psù a zlepšená kvalita srsti, ale celkový efekt byl rozporuplný 41. Použití pøípravkù s fytosfingosinem (proceramid) v Douxo-calm šamponu pøineslo zlepšení o ménì než 50 % 40. Studie s Allerderm spot on, který obsahuje ceramidy, volné mastné kyseliny a cholesterol, potvrdily efekt na složení a strukturu kožní bariéry, na tvorbu endogenních lipidù SC, na kvalitu a množství ceramidù v kùži a napomáhá reparaci lipidové vrstvy, nicménì významný ústup klinických pøíznakù nebyl potvrzen 39. Podle nejnovìjší studie se doporuèuje aplikovat Allerderm spot on dennì, stejnì jako u lidí. Vstøebatelnost roztoku je jen do okolí 10 cm a tuto skuteènost je tøeba pøi aplikaci zohlednit 41. Otevøenou ampulku je možné skladovat 24 hodin v chladu bez snížení efektu 8. V humánní medicínì je v léèbì AD stále èastìji používáno alternativních možností péèe o kùži, jako jsou bahenní koupele z Mrtvého moøe, rùzné bylinné šampony a oleje, konopné a bylinné tinktury a masti. Ve veterinární medicínì se s jejich aplikacemi, zejména z iniciativy samotných klientù, mùžeme setkat. Jde sice o šetrnou doplòkovou léèbu, nicménì její efekt je u malých zvíøat kontroverzní a rùznorodý. Pokud klienti chtìjí nìkterou z výše uvedených forem používat, doporuèujeme zpoèátku aplikaci na malou èást kùže, a pokud bude efekt viditelný, lze ji rozšíøit na celou lézi. Zejména u konopných pøípravkù je nutné zabránit psovi v jeho olízání. Lokální glukokortikoidy pøedstavují v souèasné dobì nejefektivnìjší topickou léèbou akutního vzplanutí CAD, zejména pokud se jedná o malé plochy 9. Podle efektu je možné dìlit glukokortikoidy do 4 skupin (do první skupiny patøí vysoce potentní a do ètvrté skupiny nízkopotentní) 42. Nejlepších výsledkù je dosaženo, pokud je terapie zahájena vysoce potentním produktem, a jakmile klinické pøíznaky zaènou ustupovat, nahradit jej ménì potentním a bezpeènìjším glukokortikoidem, který má minimum nežádoucích úèinkù. Mezi tyto nežádoucí úèinky zahrnujeme atrofii kùže, ulcerace, teleangiektazii, alopecie, komedony, calcinosis cutis, ale i zmìny celkové, napø. PU/PD v dùsledku adrenokortikální suprese, elevace jaterních enzymù a suprese tyreoidálních hormonù 43,44. U mexických naháèù je navíc popisován výskyt dermální kolagenní hyalinizace, praskání kùže a výskyt povrchových superficiálních cyst (milií) 45,46. Døíve byl studován efekt 1% hydrokortizolového kondicionéru 47, ale nebyl pozorován žádný efekt. Pøi použití støednì potentního glukokortikoidu ve spreji (0,015% triamcinolon) 48 došlo u více než 50 % pacientù ke zmírnìní pruritu a celkovì bylo dosaženo zlepšení u 69 % psù s CAD 48. V další studii byl použit sprej s obsahem 0,0584% hydrokortison aceponátu (HCA) 49,50. HCA je topický diester glukokortikoidu, který minimalizuje nežádoucí úèinky léèby glukokortikoidy díky jejich témìø úplnému metabolismu v kùži. Dvojitá esterifikace zvyšuje penetraci léku do hluboké dermis pøes SC. Byl velmi efektivní u všech léèených psù, pokud se souèasnì nevyskytovala parazitární infekce 50. HCA má srovnatelný efekt ve snižování pruritu, klinických pøíznakù, tolerance a snadnosti podávání jako cyklosporin 51 a je doporuèován odborníky z ICADA pro kontrolu akutních i chronických klinických pøíznakù CAD 3. HCA neovlivòuje chlupové folikuly, dermální fibroblasty ani krvení a tím se minimalizují i vedlejší úèinky 52. Výskyt nežádoucích úèinkù je podle autorù rùzný, nìkteøí ve svých studiích žádné nepopisují 53, jiní uvádí ztenèení kùže již po 2 týdnech aplikace 54. Nebyl potvrzen vliv na biochemické a hematologické parametry a èinnost nadledvin 54. V naší praxi HCA (Cortavance ) využíváme jako doplnìk k celkové terapii pro možné snížení minimální efektivní dávky a nìkdy i jako monoterapii, zejména pøi ojedinìlých lézích (interdigitální prostor, perianální oblast a slabiny). Ostatní možnosti lokální terapie Takrolimus inhibuje odpovìï bunìk zapojených do alergické reakce mastocytù, bazofilù, eozinofilù, keratinocytù, Langerhansových bunìk 55,56 a T-lymfocytù na antigen a produkci cytokinù (IL-3, IL-4, INF-γ a TNF-α, IL-2) odpovìdných za proliferaci T-lymfocytù. Klinické studie potvrdily mírný efekt na snížení pruritu 57,58, ale nástup úèinku je pomalý. Není proto pøíliš vhodný v akutní fázi AD 59. Efekt spreje s antihistaminikem (difenhydramin) byl slabý 60. Na základì výsledkù jedné studie bylo navrženo používání kapsaicinu jako alternativní terapie u psù s AD, ale pro potvrzení úèinku stále chybí podrobnìjší studie 58. Celková terapie Glukokortikoidy (GCs). Pøestože jsou GCs jedny z nejèastìji používaných imunosupresivních a antipruritických lékù, není k dispozici studie, která by prokazovala pøímý vliv GCs na CAD. GCS jsou èasto používány v kontrolní skupinì pro srovnání efektu jiného léku 19,61. Jejich hlavní protizánìtlivý vliv se uplatòuje prostøednictvím snížení aktivace genu s ubikvitárním transkripèním faktorem 62,63, ovlivòujícím mj. i geny kódující cytokiny, receptory cytokinù, prozánìtlivé enzymy a chemokiny nutné k adhezi molekul. Glukokortikoidy ovlivòují roli T-lymfocytù, eozinofilù, dendritických bunìk, makrofágù, endotelií a epiteliálních bunìk pacientù s AD. Snižují produkci cytokinù, zejména IFN-γ, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 a IL-13 produkovaných T-lymfocyty 62. Na funkci B-lymfocytù (produkce IgE protilátek) nemají žádný vliv

6 Atopická dermatitida psù. Èást 3. Celková (perorální) aplikace GCs je vyhrazena pro celotìlové léze a pøi selhání jiných léèiv. Jejich použití je kontraindikováno pøi sekundární bakteriální infekci. V akutní fázi CAD se nedoporuèuje používat dlouhodobì pùsobící GCs injekènì 9. Doporuèená iniciální dávka GCs (napø. prednison, prednisolon a metylprednisolon) je 0,5 1 mg/kg najednou nebo rozdìlené do dvou denních dávek 9. Jakmile klinické pøíznaky zaènou ustupovat, postupnì se snižuje dávka a frekvence podávání až na tzv. minimálnì efektivní potøebnou k eliminaci pruritu bez nežádoucích vedlejších pøíznakù 9. K dosažení nejnižší efektivní dávky se dá využít také synergismu s jinými léky, napø. antihistaminikem trimeprazinem 65, EFA 66 nebo èínskými bylinami (Phytopica ) 67. V jedné studii bylo vypozorováno, že není rozdíl v efektu GCs mezi krátkodobým (1 8 týdnù) a dlouhodobým používáním 68. Proto mùže být pro udržovací terapii stejnì efektivní a pro organismus šetrnìjší podávat vyšší dávku jednou za dva až tøi dny. U pøípadù rezistentních na krátkodobì pùsobící glukokortikoidy (prednison, prednisolon a metylprednisolon) je možné použít i dlouhodobì pùsobící dexametazon v iniciální dávce 0,2 0,3 mg/kg a den. Pøi dlouhodobém používání je vhodné souèasnì podávat léky na ochranu žaludeèní sliznice 9. Glukokortikoidy jsou pro rychlý antipruritický efekt a nízkou cenu velmi èasto doporuèovány pro léèbu AD, ale je zde mnoho vedlejších nežádoucích úèinkù, zejména pøi dlouhodobém podávání 69. Nežádoucí úèinky jsou závislé na použité látce, její potenci, dávce a délce používání. Nežádoucí vedlejší úèinky zahrnují od ménì závažných (PU/PD, polyfagie, obezita, alopecie) až po život ohrožující (pankreatitidy, gastroduodenální vøedy, oportunní moèové infekce) 69,70. Pøi dlouhodobém užívání se mùže také objevit calcinosis cutis a pacienti mohou být predisponováni k rozvoji demodikózy 9. Cyklosporin A (CsA) je lipofilní cyklický endekapeptid izolovaný z houby Tolypocladium infantum, který inhibuje bunìènou imunitu s nízkým efektem na humorální odpovìï 71. Cyklosporin je potentní inhibitor T-bunìk, který navázáním na intracelulární cyklofilin A vytvoøí cyklosporin-cyklofilinový komplex, který inhibuje kalcineurin. Kalcineurin vyžadují T-buòky k aktivaci jaderného aktivaèního faktoru pro T-buòky (NFAT), reguluje cytokiny (IL-2, IFN-γ) potøebné pro aktivaci T-bunìk expresí jejich povrchových znakù (CD25 a CD95) 72 a stimuluje lymfocyty k jejich další proliferaci a diferenciaci 61,73. CsA má také inhibièní vliv na cytotoxickou aktivitu Tc 74, na zvyšování odpovídavosti a diferenciaci keratinocytù 75,76 a zlepšuje funkci kožní bariéry 77. CsA dále ovlivòuje schopnost dendritických bunìk stimulovat T-lymfocyty, v epidermis snižuje poèet a aktivaci Langerhansových bunìk, redukuje produkci cytokinù z keratinocytù, snižuje funkci a životnost mastocytù a eozinofilù 61,78. Jeho výborný efekt v léèbì CAD potvrdilo velké množství studií 9,58,79,80 a je srovnatelný s použitím glukokortikoidù 81,58. Iniciální dávka je 5 mg/kg jedenkrát dennì. Pøi znatelném zlepšení je možné zaèít dávku snižovat vždy o 50 % a prodlužovat interval podávání CsA. Udržovací dávka èiní pøibližnì 25 % pùvodní dávky podávané dvakrát týdnì 9,80. Efekt léèby je znatelný vìtšinou až po 4 6 týdnech a z toho dùvodu není vhodný pro terapii akutního vzplanutí CAD 9. Kvùli opoždìnému efektu je pro kontrolu pruritu doporuèováno bìhem prvních nìkolika týdnù doplnit léèbu glukokortikoidy. Pøi této kombinaci ale nesmíme opomenout imunosupresivní vliv tìchto lékù, a proto musí být pacient monitorován pro možné oportunní infekce kùže 9, moèového aparátu 82 a dalších orgánù 9. U psù nad 15 kilogramù se doporuèuje podávat jen 4,4 mg/kg a u obézních psù je vzhledem k lipofilitì CsA žádoucí snížit dávku o asi 0,04 mg na každý kilogram nad hmotnostním optimem 83. Absolutní biodostupnost CsA je u psù a koèek nízká a velmi rùznorodá 61, což je vysvìtlováno pøítomností a pùsobením hlavního metabolického enzymu (cytochromu P450) pro CsA ve støevì a játrech 84. Ve veterinární medicínì je pro léèbu CAD urèená specialita modifikovaného CsA Atopica s biodostupností % 85. Studie potvrdily také velmi dobrý efekt humánního generika CsA (Equoral ), který mìl srovnatelné výsledky s podáváním prednisolonu 86. Pro zlepšení biodostupnosti bylo doporuèeno podávat pøípravek nejpozdìji dvì hodiny pøed krmením a nejménì 2 hodiny po nakrmení 84. Jiná studie nicménì uvádí, že souèasné podání malého množství krmiva nemá vliv na klinický efekt 87. Nebyla prokázána signifikantní korelace mezi hladinou CsA v krvi a odpovìdí na terapii 61,84,88. CsA je obecnì dobøe tolerován. Vedlejší úèinky se vyskytují v 81 %, nejèastìji se jedná o zažívací obtíže, které rychle odezní 58,68,80,81. Nežádoucí projevy zahrnují perzistentní anorexii, ztrátu hmotnosti, zvracení, prùjem, hyperplazii dásní, periodontitidu, hirsutismus, verukózní papilomatózu, moèové infekce, podráždìnost, pøecitlivìlost, PU/PD, pruritus po aplikaci, lymfadenopatie, edém uší, kulhání, narušení metabolismu cukrù, zvýšené línání a rùst drápù, hyperkeratózu polštáøkù, sekundární kožní neoplazie, lymfom, alergické reakce a tøes 9,61,68,74,78,80,89,90,91,92,93,94,95. Vìtšina tìchto zmìn je reverzibilních 96. K eliminaci gastrointestinálních nežádoucích úèinkù je možné dávku pøed podáním dát na minut do mraznièky, podávat lék s malým množstvím krmiva nebo podat minut pøed vlastní aplikací metoklopramid èi maropitant. Mohou pomoci i probiotika nebo krmivo s vysokým obsahem vlákniny (dýnì) 97. Alterace krevního obrazu se vyskytují u 25 % léèených psù, ale nemají klinický význam 94,98. Interakce mezi CsA a jinými léky jsou èasto popisovány v souvislosti se stejnou metabolickou dráhou zahrnující cytochrom P450 (CYP3A4) a/nebo kompetici s P-glykoproteinem. Léky, které inhibují P450, snižují hepatální vyluèování CsA a tak zvyšují hladinu CsA, zatímco léky, které zvyšují aktivitu P450, mohou snižovat koncentraci CsA 84. Azolová antimykotika (zejména ketokonazol) jsou èasto používána za úèelem možnosti snížení dávek a tím i ceny léèby CsA. Pøesná interakce není známa a koneèná hladina sérového CsA je nepøedvídatelná. Souèasným podáváním ketokonazolu mùžeme snížit dávky CsA až o 75 % u 90 % léèených psù 61,99,100. Doporuèuje se zaèínat s dávkou ketokonazolu 5 10 mg/kg/den v kombinaci s CsA 2,5 mg/kg/den 60. Stejnou 199

7 funkci má i flukonazol 101. Metoklopramid úèinnost CsA neovlivòuje a z toho dùvodu je možné jej pro kontrolu nežádoucích zažívacích potíží používat 102. Antihistaminika patøí mezi nejèastìji používané léky v humánní alergologii 103. Pùsobí jako antagonisté na H 1 receptorech, redukují zánìtlivou odpovìï mastocytù a bazofilù 104, snižují zánìtlivé bunìèné migrace, akumulace, aktivace 105, adheze, molekulové exprese 106 a blokují serotoninové receptory 103. Používání antihistaminik u psù bylo navrženo na základì hypotézy, že histamin hraje dùležitou roli v zánìtlivé odpovìdi u CAD 107, ale bohužel mají minimální efekt na pruritus 79 a nemají klinický pøínos pro psy s chronickou CAD spojenou s kožními lézemi 9. Sporný efekt mùže být také zpùsoben nedostateènou dávkou a frekvencí, protože dávky jsou pouze odvozovány z humánní medicíny. Antihistaminika lze podávat i preventivnì, ponìvadž blokují histaminové receptory, snižují tak jejich citlivost a oddalují relaps onemocnìní 9. V souèasné dobì je doporuèeno používat pro léèbu CAD hydroxizin (2 mg/kg dvakrát dennì) 108 a cetrizin (0,5 1 mg/kg/den) 109. V nìkolika studiích byl potvrzen synergismus antihistaminik s nenasycenými mastnými kyselinami 110,111 a prednisolonem 66. Jako nežádoucí úèinky léèby jsou popisovány apatie až somnolence pøi použití antihistaminik první generace se sedativním úèinkem 65,112 a polyfagie po cyproheptadinu 112,113. Sedace jako vedlejší úèinek léku nemusí být vždy chápána jako nežádoucí a mùže být naopak prospìšná pro zklidnìní pacienta. Nenasycené mastné kyseliny (esenciální mastné kyseliny, EFA, polynenasycené mastné kyseliny, PUFA) mají imunomodulaèní a protizánìtlivý efekt. Vykazují unikátní schopnost soutìžit s kyselinou arachidonovou jako substrátem pro lipooxygenázu a tím pùsobit protizánìtlivì. Jedním z produktù nenasycených mastných kyselin je fosfodiesteráza-1 (PDE-1), která inhibuje další uvolòování kyseliny arachidonové z bunìèné membrány, a kyselina 15-hydroxyeikosatetraenová, která blokuje produkci LTB EFA mají také imunomodulaèní efekty, kdy snižují syntézu prozánìtlivých cytokinù TNF-α 115, IL-6 a IL Zastoupení psù, u kterých došlo alespoò k 50% zlepšení pruritu, se v jednotlivých studiích liší od nuly do 57 % 65,117,118,119,120,121,122,123,124. Bohužel tyto studie neprobíhaly vždy standardnì, byly používány rùzné dávky EFA a netrvaly dostateènì dlouho, aby bylo možné dosáhnout maximálního efektu EFA. Rùzné výsledky byly zjišśovány i pøi použití stejného pøípravku 65,119,120,121,124,125. Neexistuje studie, která by jednoznaènì stanovila nejefektivnìjší pomìr omega-3/omega-6 EFA. Perorálnì nebo lokálnì podávané mastné kyseliny mohou zlepšit funkci kožní bariéry a potenciálnì i snížit prùnik alergenù kùží 126, ale nástup je pomalý a není vhodný pro léèbu akutní fáze CAD 9,127. Podle nejnovìjší studie po perorálním podávání esenciálních mastných kyselin omega-6 a omega-3 (Megaderm ) po dobu dvou mìsícù došlo ke zlepšení struktury a zvýšení množství lipidù ve SC, ale bez zlepšení klinického stavu 128. Doporuèuje se hodnotit výsledky podávání až po 60 dnech, protože tento èasový interval je zapotøebí k zabudování EFA do fosfolipidové membrány a k nahrazení kyseliny arachidonové 9. Jako nežádoucí úèinek léèby se u 5 % psù udává mìkká stolice nebo flatulence 125,129,130. Interferon-γ (IFN-γ). Rekombinantní psí IFN-γ (rcaifn-γ) je produkován v bourci morušovém rekombinantním bakulovirem 131. U psù rcaifn-γ vykazuje velmi dobrou odpovìï. Mìní se pomìr IL-4/IFN-γ mrna, snižuje se hladina IgE v periferní krvi a v kùži se snižuje poèet mastocytù 132. Dvì studie se pokusily potvrdit efekt rekombinantního psího interferonu-γ 60,133. Navrhly použít jako efektivní dávku jednotek/kg aplikovanou subkutánnì tøikrát týdnì po dobu 4 týdnù a pak jedenkrát týdnì. Velmi dobré odezvy ve snížení pruritu i kožních zmìn bylo dosaženo u 81 % (43 z 53), resp. u 74 % (39 z 53) léèených psù s CAD. Další dvì studie použily s velmi dobrým výsledkem koèièí rekombinantní interferon 134,135. Tato terapie se zdá být efektivní, ale velmi drahá. Vedlejší úèinky byly minimální a zahrnovaly bolest po aplikaci u jediného pacienta. Oclacitinib pøedstavuje novou cílenou terapii, která selektivnì inhibuje klíèovou dráhu v patogenezi pruritu a alergické reakci 136. Oclacitinib selektivnì inhibuje cytokiny závislé na Janus kináze 1 s minimálním efektem na Janus kinázu 2, která je spojována s hematopoezou. Janus kináza 1 hraje ústøední roli v pøenosu signálu v mnoha prozánìtlivých, proalergických a pruritogenních cytokinech ovlivòujících atopickou dermatitidu (IL-2, IL-4, IL-13, IL-31) 137,138. Efekt je velmi rychlý a efektivní s výrazným vlivem na pruritus i klinické pøíznaky (CADESI-03) 139. Nebyly popsány žádné nežádoucí úèinky terapie. Inhibitory fosfodiesterázy. Fosfodiesteráza (PDE) zvyšuje aktivaci a sekreci mastocytù, makrofágù, T-lymfocytù, eozinofilù a keratinocytù 140. Pentoxifylin mùže ovlivnit alergickou reakci supresí sekrece IL-, IL-6, IL-12 a TNF-α, snižováním adheze a agregace leukocytù, zvyšováním pohyblivosti a chemotaxe neutrofilù a inhibicí aktivace B-lymfocytù a T-lymfocytù 141,142,143. Pentoxifylin byl použit v jedné studii v dávce 10 mg/kg dvakrát dennì po dobu 4 týdnù. Bìhem této doby se erytém i pruritus výraznì snížily bez nežádoucích úèinkù terapie. Vzhledem k velmi rychlému vyluèování z organismu je doporuèeno podávat jej pro zvýšení efektu tøikrát dennì 144. Pentoxifylin je tedy na základì tìchto studií doporuèován jako vhodná doplòková léèba CAD, ale obsáhlejší studie potvrzující jeho efekt stále chybí. V naší praxi se používání inhibitorù fosfodiesterázy neosvìdèilo, a navíc pro mnohé klienty je limitující podávání tøikrát dennì. Pozdìji byl potvrzen synergický efekt fosfodiesteráz (pentoxifylinu a aerofilinu) s glukokortikoidy 145 a nenasycenými mastnými kyselinami 146. Jako nežádoucí efekt léèby bylo pozorováno zvracení 145, prùjem a anorexie, která byla pro nìkteré majitele dùvodem k ukonèení studie 146. Masitinib je inhibitorem c-kit tyrosinkinázy, která ovlivòuje životnost, proliferaci, diferenciaci, adhezi a degranulaèní proces mastocytù 147. Je používán pøedevším pro léèbu mastocytomù II. a III. stupnì. Pro léèbu 200

8 Atopická dermatitida psù. Èást 3. atopické dermatitidy byl navrhován jako levnìjší alternativa cyklosporinù, ale finanèní stránka terapie je srovnatelná, ne-li dokonce dražší. Masitinib byl použitý jen v jedné nekontrolované pilotní studii, která zahrnovala 10 psù s AD 148. Pacientùm byl po 28 dní podáván tento lék v dávce asi 11 mg kg den. U 8 psù bylo zlepšení klinických pøíznakù i pruritu alespoò o 33 % a u ètyø z nich dokonce o více než 50 %. Bìhem studie se nevyskytly žádné vedlejší úèinky. Tato práce však zahrnovala malý poèet zvíøat, a proto zatím není možné dìlat seriózní závìry. Další možnosti terapie ACD. Kultura laktobacilu (Lactobacillus rhamnosus, LGG) je jednou z nejvíce studovaných probiotických kultur v humánní i veterinární medicínì 149. Pøi podávání laktobacilových probiotik psùm s CAD došlo pøi reakci s alergeny ve srovnání s kontrolou k signifikantnímu snížení IL-10, což naznaèuje možný dlouhodobý klinický a imunologický efekt 150. U psù pøi prenatálním podávání LGG došlo k signifikantnímu snížení alergen-specifických IgE. Kompletní prevence pøed CAD sice nebyla prokázána, ale štìòata pozdìji vykazovala mírnìjší klinické pøíznaky 151. Vliv probiotik na expresi filagrinu nebyl potvrzen 152. Leukotrieny (LT) hrají dùležitou roli v alergické reakci 153,154, a proto se intenzivnì testovalo použití inhibitorù lipooxygenázy, která se podílí na vzniku LT a antagonistù k samotným LT 155,156,157,158. Inhibitory leukotrienù mohou také inhibovat migraci neutrofilù do zánìtlivé tkánì 159, proliferaci lymfocytù a syntézu prozánìtlivých cytokinù, jako jsou IL-2, IL-6 159, IL a TNF-α 161. Efekt léèby byl velmi malý, nicménì bìhem terapie nebyly pozorovány žádné nežádoucí úèinky 162,163. Klinický efekt fluoxetinu (serotonin-reuptake inhibitoru) pøi léèbì alergií u psù je rùzný. Nìkteré studie uvádí minimální efekt 164 a jiné naopak velmi dobrý úèinek 165. Nežádoucí úèinky byly pozorovány ve formì excitace, polyurie, polydipsie a letargie. Azathioprin je lék používaný v humánní medicínì na léèbu AD u dìtí i dospìlých a jiných pruritických onemocnìní 166,167. Pilotní studie u psù s CAD v dávce 2 2,5 mg kg po dobu 8 týdnù byla vyhodnocena jako neefektivní a s vysokým rizikem nežádoucích úèinkù 168. Použití smìsi èínských bylin Rehmania glutinosa, Paeonia lactiflora a Gycyrrhiza uralensis (Phytopica ) v léèbì CAD nepøineslo významný efekt 169,170. Phytopica vykazuje synergismus s nízkými dávkami prednisolonu nebo metylprednisolonu, zejména pokud pacienti nereagovali na jinou léèbu nebo mìli závažné nežádoucí úèinky. Vedlejší úèinky byly minimální a zahrnovaly zejména gastrointestinální potíže 169,170. Misoprostol je analogem prostaglandinu E 1 171, který má antialergický efekt 172,173. Pøi dávce 3 6 μg/kg tøikrát dennì po dobu 30 dnù se pruritus snížil o polovinu u 56 % psù a ke zlepšení kožních zmìn došlo u 61 % psù. Zlepšení bylo patrné již po prvním týdnu léèby. Jako nežádoucí úèinky léèby se u nìkterých psù objevilo zvracení a prùjem 174. Pozitivní efekt misoprostolu byl potvrzen také další studií 175. V pilotní studii pro použití extraktu z Actinidia arguta byl potvrzen efekt v posilování úèinku prednisolonu a schopnosti udržet antialergický vliv i v monoterapii. Bìhem studie se neobjevily žádné vedlejší nežádoucí úèinky, a proto by v budoucnu tohoto léku mohlo být využíváno jako bezpeèného doplòku pøi léèbì CAD 176. Vitamin D je pro svùj imunomodulaèní efekt navrhován jako další možná terapie AD 177. Antialergický efekt vitaminu D zahrnuje inhibici produkce IgE B-lymfocyty, dozrávání dendritických bunìk a jejich migraci a pøesmyk CD4+ T-lymfocytù na Treg 178. V této souvislosti jedna studie srovnávala sérovou hladinu 25(OH)-vitaminu D u psù s CAD se zdravými kontrolami. Nebyla nalezena žádná spojitost mezi deficitem vitaminu D a závažností klinických pøíznakù. Aèkoliv u psù, kteøí mìli velmi dobrou odpovìï na glukokortikoidy, byly prokázány vyšší hladiny vitaminu D 179. Prognóza a závìr Prognóza CAD by s ohledem na vesmìs symptomatickou léèbu mìla být opatrná. Velmi záleží na závažnosti klinických projevù a individuální reakci daného pacienta na terapii. Nezvladatelný prùbìh CAD mùže být i dùvodem k eutanazii. Soubor recentních poznatkù uvedených v této práci nelze chápat jako jednotný návod, jak potlaèit nebo dokonce vyléèit alergii, to není možné. Naším cílem je pøispìt ke zvýšení informovanosti o psí atopické dermatitidì a tím i k pochopení nezbytnosti komplexního pøístupu k diagnostice tohoto závažného onemocnìní. Prezentované spektrum terapeutických možností a managementu naznaèuje, že v úvahu pøicházejí i jiné pøístupy než tradièní a ne vždy opodstatnìná monoterapie glukokortikoidy. Literatura MVDr. Zlata Hošková Veterinární klinika s pohotovostí Gellnerova Brno-Jundrov zlatka.hoskova@gmail.com 1. Wilhelm S, Kovalik M, Favrot C. Breed-associated phenotypes in canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 22; , Olivry T, Sousa CA. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XIX): general principles of therapy. Vet Immunol Immunopathol 81; , Olivry T, DeBoer D, Favrot C, Jackson HA, Mueller RS, Nuttall T, Prélaud P. Treatment of canine atopic dermatitis: 2010 clinical practice guidelines from the International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Vet Dermatol 21; , Metz M, Grundmann S, Ständer S. Pruritus: an overview of current concepts. Vet Dermatol 22; , Scott DW, Miller WH, Griffin CE. Dermatologic therapy. In: Scott, D.W., Miller, W.H., Griffin, C.E. (Eds), Miller and Kirk s Small 201

9 Animal Dermatology, 6th Edition. W.B. Saunders, Philadelphia; 2001: Marsella R, Girolomoni G. Canine Models of Atopic Dermatitis: a Usefull Tool with Uptapped Potential. J Invest Dermatol 129; , Hillier A. Allergy testing and treatment for canine atopic dermatitis. Vet Med , Bloom P. Nonsteroidal, nonimmunosuppressive therapies for pruritus. Vet Clin North Am Small Anim Pract 43;173 87, Griffin CE, DeBoer DJ. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XIV): clinical manifestations on canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 81; , Hillier A, Griffin CE. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (X): is there a relationship between canine atopic dermatitis and cutaneous averse food reaction? Vet Immunol Immunopathol 81; , Morren M-A, Przybilla B, Bamelis M, Heykants B, Reynaers A, Degreef H. Atopic dermatitis: Triggering factors. J Am Acad Dermatol 31; , Werfel T, Kapp A. Environmental and other major provocation factors in atopic dermatitis. Allergy 53; , Griffin CE, Hillier A. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XXIV): allergen-specific immunotherapy. Vet Immunol Immunopathol 81; , Larché M, Akdis CA, Valenta R. Immunological mechanism of allergen-specific immunotherapy. Nat Rev Immunol 10; , Nesbitt GH. Canine allergic inhalant dermatitis: a review of 230 cases. J Am Vet Med Assoc 172;55 60, Willemse A, Van den Brom WE, Rijnberg A. Effect of hyposensitization on atopic dermatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc 184; , Scott KV, White SD, Rosychuck RAW. A retrospective study of hyposensitization in atopic dogs in a flea-scarce environment. In: Inrke, P.J., Mason, I.S., White, S.D. (Eds.), Advances in Veterinary Dermatology, Vol. II. Pergamon Press, New York; 1993: Nuttall TJ, Thoday KL, van den Broek AHM, Jackson HA, Sture GH, Halliwell REW. Retrospective survey of allergen immunotherapy in canine atopy. Vet Rec 143; , Mueller RS, Bettenay SV. Long-term immunotherapy of 146 dogs with atopic dermatitis a retrospective study. Aus Vet Pract 26; , Griffin CE. Scientific Hyposensitization. Calif Vet 52;18 21, Reedy LM. Canine atopy. Comp Cont Educ Pract Vet 1; , Schwartzman RM, Mathis L. Immunotherapy for canine atopic dermatitis: efficacy in 125 atopic dogs with vaccine formulation based on ELISA allergy testing. J Vet Allergy Clin Immunol 5; , Griffin CE. Canine atopy disease. In: Griffin, C.E., Kwochka, K., MacDonald, J. (Eds.), Current Veterinary Dermatology, The Science and Art of Therapy. Mosby Year Book, St. Luis; 1993: De Weck AL, Mayer P, Stumper B, Schiessl B, Pickart L. Dog Allergy, a Model for Allergy Genetics. Int Arch Allergy Immunol 113;55 57, MacDonald JM.. Rush hyposensitization in the treatment of canine atopy. In: Proceedings of the 15th Annual Meeting of the American Academy of Veterinary Dermatology and American College of Veterinary Dermatology, Maui, HI; 1999: Deplazes P, Penhale WJ, Greene WK, Thompson RC. Effect on humoral tolerance (IgG and IgE) in dogs by oral administration of ovalbumin and Der p I. Vet Immunol Immunopathol 45; , Angarano DW, MacDonald JM. Immunotherapy in canine atopy. In: Kirk, R.W., Bonagura, J.D. (Eds.), Current Veterinary Therapy, Vol. XI. Saunders, Philadelphia; 1991: Rosser EJ. Aqueous hyposensitization in the treatment of canine atopic dermatitis: a retrospective study of 100 cases. In: Kwochka KW, Willemse T, von Tscharner C. (Eds.), Advances in Veterinary Dermatology, Vol. 3. Butterwoths/Heinemann, Boston; 1998: Reedy LM, Miller WH, Willemse T. Allergic Skin Disease of the Dog and Cat. In: Reedy, L.M., Miller, W.H., Willemse, T. (Eds), Allergic Skin Diseases of the Dog and Cat, 2nd Edition. W.B. Saunders, London, UK; 1997:33 44, Marsella R, Nicklin C, Lopez J. Studies on the role of routes of allergen exsposure in high IgE-producing beagle dogs sensitized to house dust mites. Vet Dermatol 17;306 12, Glass EV, Reid RA, Hillier A, Needham G. Use of an amplified ELISA technique for detection of a house dust mite allergen (Der f 1) in the skin and coat dust samples from dogs. Am J Vet Res 64;162 5, Jackson AP, Foster AP, Hart BJ, Helps CR, Shaw SE. Prevalence of house dust mites and dermatophagoides group 1 antigens collected from bedding, skin, hair coat of dogs in south-west England. Vet Dermatol 16;32 8, Randal A, Hillier A, Cole LK, Kwochka KW, Needham G, Wassom DL. Quantitation of house dust mite allergens (Derf 1 and group 2) on the skin and hair of dogs. Am J Vet. Res 66;143 9, Loeflath A, von Voigts-Rhetz A, Jaeger K, Mueller RS. The use of a whirlpool in topical antipruritic therapy- a double-blinded, randomized, cross-over study. Vet Dermatol 18;427 31, Reme CA, Mondon A, Calmon JP, Poisson L, Jasmin P, Carlotti DN. Efficacy of combined topical therapy with antiallergic shampoo and lotion for the control of signs associated with atopic dermatitis in dogs. Vet Dermatol 15 Suppl. 1; S35, Ohmori K, Tanaka A, Makita Y, Takai M, Yoshinari Y, Matsuda H. Pilot evaluation of the efficacy of shampoo treatment with ultra pure soft water for canine pruritus. Vet Dermatol 21; , Wirén K, Nohlgård C, Nyberg F, Holm L, Svensson M, Johannesson A, Wallberg P, Berne B, Edlund F, Lodén M. Treatment with a barrier- -strengthening moisturizing cream delays replace of atopic dermatitis: a prospective and randomized controlled clinical trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 23; ,

10 38. Simpson EL. Atopic dermatitis: a review of topical treatment options. Curr Med Res Opin 26; , Piekutowska A, Pin D, Rème CA, Gatto H, Haftek M. Effects of topically applied preparation of epidermal lipids on the stratum corneum barrier of atopic dogs. J Compar Pathol 138; , Bourdeau P, Bruet V, Gremillet C. Evaluation of phytosphingosine-containing shampoo and microemulsion spray in the clinical control of allergic dermatoses in dogs: preliminary results of a multicentre study. Vet Dermatol 18; , Tretter S, Mueller RS. The Influence of Topical Unsaturated Fatty Acids and Essentials Oils on Normal and Atopic Dogs. J Am Anim Hosp Assoc 47; Buys LM. Treatment options for atopic deramtitis. Am Farm Physician 15;523 8, Behrend EN. Can I diagnose anything with an animal on glucocorticoids? In: ACVIM Proceedings 2003, Gottschalk J, Einspaniel A, Ungemach FR, Abraham G. Influence of topical dexamethasone applications on insulin, glucose, thyroid hormone and cortisol levels in dogs. Res Vet Sci 90;491 7, Gross TL, Walder EJ, Ihrke P.. Subepidermal bullous dermatosis due to topical corticosteroid therapy in dogs. Vet Dermatol 8; , Kimura T, Doi K. Dorsal Skin Reactions of Hairless Dogs to Topical Treatment with Corticosteroids. Toxicol Pathol 27; , Thomas RC, Logas D, Radosta L, Harrison J. Effects of a 1% hydrocortisone conditioner on hematological and biochemical parameters, adrenal fiction testing and cutaneous reactivity to histamine in normal and pruritic dogs. Vet Dermatol 10; , DeBoer DJ, Schafer JH, Salsbury CS, Blum JR, Beale KM, Vitale CB, Muse R, Morriello KA, Garfield RA, Keefe TJ, McArthur R. Multiple-center study of reduced-concentration triamcinolone topical solution for the treatment of dogs with known or suspected allergic pruritus. Am J Vet Res 63; , Bryden SL, Burrows AK, Reme C. Efficacy of a 0,0584% hydrocortisone aceponate spray (cortavance) for the management of pedal pruritus in atopic dogs: a pilot study (NADF abstract). Vet Dermat 19;40, Nuttall TJ, Mueller R, Bensignor E, Verde M, Noli Ch, Schmidt V, Reme Ch. Efficacy of a 0,0584% hydrocortisone aceponate spray in the management of canine atopic dermatitis: a randomised, double blind, placebo-controlled trial. Vet Dermatol 20; , Nuttall TJ, McEwan NA, Bensignor E, Cornegliani L, Lõwenstaein C, Rème CA. Comparable efficacy of a topical 0,0584% hydrocortisone aceponate spray and oral ciclosporin in treating canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 23;4-e2, Brazzini B, Pimpinelli N. New and Established Topical Corticosteroid in Dermatology. Clinical Pharmacology and Therapeutic Use. Am J Clin Dermatol 3;47 58, Rème C-A, Dufour P. Effects of Repeated Topical Application of a 0,0584% Hydrocortisone Aceponate Spray on Skin Thickness in Beagle Dogs. Intern J Appl Res Vet Med 8;1 6, Bizikova P, Linder KE, Paps J, Olivry T. Effect of a novel topical diester glucocorticoid spray on immediate- and late-phase cutaneous allergic reactions in Maltese-beagle atopic dogs: placebo- -controlled stuy. Vet Dermatol 21;70 79, De Paulis A, Stellato C, Cirillo R, Ciccarelli A, Oriente A, Marone G. Anti-Inflammatory Effect of FK-506 on Human Skin Mast Cell. J Invest Dermatol 99; , Thompson AW, Nalesnik M, Aby-Elmagd K, Starzl TE. Influence of FK 506 on T Lymphocytes, Langerhans Cells and the Expression of Cytosine and Adhesion Molecules in Psoriatic Skin: a Preliminary Study. Transplantation Proc 23; , Bensignor E, Olivry T. Treatment of localized lesions of canine atopic dermatitis with tacrolimus ointment: a blinded randomized controlled trial. Vet Dermatol 16;52 60, Marsella R, Nicklin CF. Randomized, double blind, placebo controlled, cross-over pilot study to evaluation the use of 0,3% tacrolimus lotion for atopic dermatitis in dogs. In: Proc. Ann. Meeting Amer. Acad. Vet. Dermatol. Amer Coll Vet Dermatol, Norfolk, VI; 2001: Olivry T, Foster AP, Mueller RS, McEwan NA, Chesney C, Williams HC. Interventions for atopic dermatitis in dogs: a systematic review of randomized controlled trials. Vet Dermatol 21;4 22, Iwasaki T, Hasegawa A. A randomized comparative clinical trial of recombinant canine interferon- (KT-100) in atopic dogs using antihistamine as control. Vet Dermatol 17; , Guaguére E, Steffann J, Olivry T. Cyclosporin A: a new drug in the field of canine dermatology. Vet Dermatol 15;61 74, Barnes PJ. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanism. Clin Sci 94; , De Bosscher K, Berghe VW, Haegeman G. Mechanisms of anti- -inflammatory action and of immunosuppression by glucocorticoids: negative interference of activated glucocorticoid receptor with transcription factors. J Neuroimmunol 109;16 22, Cohn LA. Glucocorticosteroids as immunosuppressive agents. Semin Vet Med Surg (Small Anim.) 12; , Paradis M, Scott DW, Giroux D. Further investigations on the use of nonsteroidal and steroidal antinflammatory agents in the management of canine pruritus. J Am Anim Hosp Assn 27;44 48, Saevik BK, Bergvall K, Holm BR, Saijonmaa-Koulumies LE, Hedhammar Ä, Larsen S, Kistensen F. A randomized, controlled study to evaluate the steroid sparing effect of essentials fatty acid supplementation in the treatment of canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 15; , Schmidt V, McEvan N, Volk A, Helps J, Morrell K, Nuttall T. The glucocorticoids sparing efficacy of Phytopica in the management of canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 21; ,

11 Atopická dermatitida psù. Èást Steffan J, Alexander D, Brovedani F, Fisch RD. Comparison of cyclosporine A with methyprednisolone for treatment of canine atopic dermatitis: a parallel, blinded, randomized controlled trial. Vet Dermatol 14;11 22, Behrend EN, Kemppainen RJ. Glucocorticoid therapy. Pharmacology, indications, and complications. Vet Clin N Am Small Anim 27; , Ihrke PJ, Norton AL, Ling GV, Stannard AA. Urinary tract infection associated with long-term corticosteroid administration in dogs with chronic skin diseases. J Am Vet Med Assn 186;43 46, Murphy K, Travers P, Walport M. Allergy and hypersensitivity. In: Murphy, K., Travers, P., Walport, M. (Eds.), Janeway s Immunobiology, 7th. edition. Garland Scien., New York, NY, Fellman CL, Stokes JV, Archer TM, Pinchuk LM, Lunsford KV, Mackin AJ. Cyclosporine A affects the in vitro expression of T-cell activation-related molecules and cytokines in dogs. Vet Immunol Immunopathol 140; , Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. The skin. In: Mitchell, R., Kumar, V., Abbas, A.K., Aster, J.C., Fausto, N., (Eds.), Robbins and Cotram Pathologic Basis of disease, 8th Eds, Saunders, Philadelphia, Robson D. Review of the properties and mechanism of action of cyclosporine with an emphasis on dermatological therapy in dogs, cats and people. Vet Record 152;768 72, Al-Daraji WI, Malak TT, Prescott RJ, Abdellaoui A, Ali MM, Dabash T, Zelger BG, Zelger B. Expression, localisation and functional activation of NFAT-2 in normal human skin, psoriasis and cultured keratinocytes. Int J Clin Exp Med 2; , Smith NPM, Van Rossum HH, Romijn FP, Sellar KJ, Breetveld M, Gibbs S, Van Pelt J. Calcineurin Activity and Inhibition in Skin and (Epi)Dermal Cell Cultures. J Invest Dermatol 128; , Hendricks A, Elson-Riggins JG, Riddle AL, House AK, Vorjonen K, Bond R. Ciclosporin modulates the responses of canine progenitor epidermal keratinocytes (CPEK) to toll-like receptor agonists. Vet Immunol Immunopathol 147;91 96, Marsella R, Olivry T. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XXII): nonsteroidal anti-inflammatory pharmacotherapy. Vet Immunol Immunopathol 81; , Olivry T, Mueller RS. The International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Evidence-based veterinary dermatology: a systemic review of the pharmaco therapy of canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 14; , Steffan J, Favrot C, Mueller R. A systematic review and meta- -analysis of the efficacy and safety of cyclosporin for the treatment of atopic dermatitis in dogs. Vet Dermatol 17;3 16, Olivry T, Mueller R, Nutall T, Favrot C, Prélaud P. Determination of CADESI-03 tresholds for increasing severity levels of canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 19; , Peterson AL, Torres SMF, Rendahl A, Koch SN. Frequency of urinary tract infection in dogs with inflammatory skin disorders treated with ciclosporin alone or in combination with glucocorticoid therapy: a retrospective study. Vet Dermatol 23;201 e43, Cohen LB, Zabel S, Olea-Popelka F, Rao S, Rosychuk RAW. Relationship of body weight to ciclosporin dose in canine atopic dermatitis (abstrakt). Vet Dermatol 22;190, Steffan S, Strehlau G, Maurer M, Rohlfs A. Cyclosporin A pharmacokinetics and efficacy in the treatment of atopic dermatitis in dogs. J Vet Pharmacol Ther 27; , Plumb DC. Cyclosporine. In: Plumb, D.C. (Ed.), Plumb s veterinary drug handbook, 6th edition. Qmes (IA): PharmaVet, Kovalik M, Taszkun I, Pomorski Z, Krzak M, Pomorska D, Szezepanik D, Wilkolek P, Palenik L, Shaw DJ, van den Brock AHM, Thoday KL. Evaluation of a human generic formulation of ciclosporin in the treatment of canine atopic dermatitis with in vitro assessment of the functional capacity of phagocytic cells. Vet Record 168;537, Thelen A, Mueller RS, Linek M, Peters S. Influence of food intake on the clinical response to cyclosporin A in canine atopic dermatitis. Vet Rec 159;854 56, Archer TM, Fellman CL, Stokes JV, Pinchuk LM, Lunsford KV, Pruett SB, Langston VC, Mackin AJ. Pharmacodynamic Monitoring of Canine Responses to Oral Cyclosporine. J Vet Intern Med 25; , Blackwood L, German AJ, Stell AJ, O Neill T. Multicentric lymphoma in a dog after cyclosporine therapy. J Smal Anim Prac 45; , Callan MB, Preziosi D, Mauldin E. Multiple papillomavirus- -associated epidermal hamartomas and squamous cell carcinomas in situ in a dog following chronic treatment with prednisone and cyklosporine. Vet Dermatol 16; , Diesel A, Moriello KA. A busy clinician s review of cyklosporine. Vet Med 1; , Kovalik M, Thoday KL, Handel IG, Bronsvoort BM, Evans H, van den Broek AHM, Mellanby RJ. Ciclosporin A therapy is associated with disturbance is glucose metabolism in dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 22; , Kovalik M, Thoday KL, Evans H, van den Brock AHM, Mellanby RJ. Prednisolone is associated with an increase in serum insulin but not serum fructosamine concentration in dogs with atopic dermatitis. Vet J 192; , Novartis. Freedom of information summary. Greensboro (NC): Novartis Animal Health; Atopica, NADA: Nuttall T. Management of atopic dermatitis. Vet Foc 18;32 39, Favrot C, Olivry T, Werner AH, Utiger GNA, Grest P, Ackermann M. Evaluation of papillomaviruses associated with cyclosporine-induced hyperplastic verrucous lesions in dogs. Am J Vet Res 66;1764 9, Wilson LS, Rosenkrantz WS, Roycroft LM. Zinc-carnosine and vitamin E supplementation does ameliorate gastrointestinal side 205

12 effects associated with ciklosporine therapy of canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 22;53 60, Radowicz SN, Power HT. Long term use of cyklosporine therapy in the treatment of canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 16;81 6, Dahlinger J, Gregory C, Bea J. Effect of Ketoconazole on Cyclosporine Dose in Health Dogs. Vet Surg 27;64 68, Mouatt JG. Cyclosporin and ketoconazole interaction for treatment of perianal fistulas in the dog. Aust Vet J 80;207 11, Katayama M, Igarashi H, Tani K, Nezu Y, Harada Y, Yogo T, Hara Y, Aoki S, Tagawa M. Effect of multiple oral dosing of fluconazole on the pharmacokinetics of cyklosporine in healthy beagles. J Vet Med Sci 70;85 8, Radwanski NE, Cerundolo R, Shofer FS, Hanley MJ, Court MH. Effects of powdered whole grapefruit and metoclopramide on the pharmacokinetics of cyclosporine in dogs. Am J Vet Res 72;687 93, Simons FER. Antihistamines. In: Middleton Jr., E. (Ed.), Allergy: Principles and Practice. Mosby, St. Louis; 1988: Lippert U, Krüger-Krasagakes S, Müller A, Kiessling U, Czarnetzki BM. Pharmacological modulation of IL-6 and IL-8 secretion by the H 1 -antagonist decarboethoxy-loratadine and dexamethasone by human mast and basophilic cell lines. Exp Dermatol 4; , Varney V, Gaga M, Frew AJ, DeVos C, Kay AB. The effect of a single oral dose of prednisolone or cetrizine on inflammatory cells infiltrating allergen-induced cutaneous late-phase reaction in atopic subjects. Clin Exp Allergy 26;43 49, Ciprandi G, Pronzato C, Passalacqua G, Ricca V, Grügen J, Mela GS, Varese P, Bertolini C, Bagnasco M, Canonica GW. Topical azelastine reduced eosinophil activation and intercellular adhesion molecule-1 expression on nasal epithelial cells: An antiallergic activity. J Allergy Clin Immunol 98; , Bachert C. Histamine a major role in allergy? Clin Exp Allergy 28;15 19, Bizikova P, Papich MG, Olivry T. Hydroxyzine and cetirizine pharmacokinetics and pharmacodynamics after oral and intravenosus administration of hydroxyzine to healthy dogs. Vet Dermatol 19; , De Vos C, Maleuax MR, Baltes E, Gobert J.. Inhibition of histamine and allergen skin wheal by cetrizine in four animal species. Ann Allergy 59; , Paradis M, Lemay S, Scott DW. The Efficacy of Clemastine (Tavist), a Fatty Acid-Containing Product (Derm Caps), and the Combination of Both Products in the Management of Canine Pruritus. Vet Dermatol 2;17 20, Paterson S. Additive benefits of EFAs in dogs with atopic dermatitis after partial response to antihistamine therapy. J Small Anim Pract 36; , Paterson S. Use of antihistamines to control pruritus in atopic dogs. J Small Anim Pract 35; , Scott DW, Miller WH, Decker GA, Cayatte SM. Failure of cyproheptadine hydrochloride as an antipruritic agent in allergic dogs: results of a double-blinded, placebo-controlled study. Cornell Vet 82; , Ziboh VA, Miller CC, Cho Y. Metabolism of polyunsaturated fatty acids by skin epidermal enzymes: generation of inflammatory and antiproliferative metabolites. Am J Clin Nutr 71; , Carrick JB, Schnellmann RG, Moore JN. Dietary Source of Omega-3 Fatty Acids Affects Endotoxin-Induced Peritoneal Macrophage Tumor Necrosis Factor and Eicosanoid Synthesis. Shock 2; , Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, Georgilis K, Lonnemann G, van den Meer JW, Cannon JG, Rogers TS, Klempner MS, Weber PC, Schaefer EJ, Wolff SM, Dinarello CA. The Effect of Dietary Supplementation with n-3 Polyunsaturated Fatty Acid on the Synthesis of Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor by Mononuclear Cells. N Engl J Med 320; , Harvey RG. A blinded, placebo-controlled study of the efficacy of borage seed oil and fish oil in the management of canine atopy. Vet Rec 144; , Lloyd DH, Thomsett LR. Essential Fatty Acid Supplementation in the Treatment of Canine Atopy. Vet Dermatol 1;41 44, Miller WH, Griffin CE, Scott DW, Angarano DK, Norton AL. Clinical trial of DVM Derm Caps in the treatment of allergic disease in dogs: a nonblinded study. J Am Anim Hosp Assn 25; , Miller WH, Jr., Scott DW, Wellington JR. Investigation on the antipruritic effects of ascorbic acid given alone and in combination with a fatty acid supplement to dogs with allergic skin disease. Canine Pract 17;11 13, Pukay B. A clinical evaluation of the efficacy of omega 3 fatty acids in the treatment of pruritus in canine atopy. Can Acad Vet Derm Bull 4;2 4, Scarff DH, Lloyd DH. Double-blind, placebo-controlled, crossover study of evening primrose oil in the treatment of canine atopy. Vet Rec 131;97 99, Scott DW, Miller WH. Nonsteroidal management of canine pruritus: chlorpheniramine and a fatty acid supplement (DVM Derm Caps) in combination, and the fatty acid supplement at twice the manufacturer s recommended dosage. Cornell Vet 80; , Scott DW, Buerger RG. Nonsteroidal antiinflammatory agents in the management of canine pruritus. J A Anim Hosp Assoc 24; , Scott DW, Miller WH, Jr., Decker GA, Wellington JR. Comparison of the clinical efficacy of two commercial fatty acid supplements (Efavet and DVM DermCaps), evening primrose oil, and cold water marine fis oil in the management of allergic pruritus in dogs: a double blinded study. Cornell Vet 81; ,

13 Atopická dermatitida psù. Èást Campbell KL, Uhland CF, Dorn GP. Effects of Oral Sunflower Oil and Olive Oil on Serum and Cutaneous Fatty Acid Concentrations in Dogs. Vet Dermatol 3;29 35, Scott DW, Miller WH, Griffin CE. Skin immune system and allergic skin disease. In: Scott, D.W., Miller, W.H., Griffin, C.E. (Eds), Muller and Kirk s Small Animal Dermatology, 6th Edition. W.B. Saunders, Philadelphia; 2001: Popa I, Pin D, Remoué N, Osta B, Callejon S, Videmont E, Gatto H, Portoukalian J, Haftek M. Analysis of epidermal lipids in normal and atopic dogs, before and after administration of an oral omega-6/omega-3 fatty acid feed suplement. A pilot study. Vet Res Commun 35; , Baddaky-Taugbøl B, Vroom MW, Nordberg L. A randomized, controlled, double-blinded, multicentre study on the efficacy of a diet rich in fish oil and borage oil in the control of canine atopic dermatitis. In: Hillier A, Fostr AP, Kwochka KW. (Eds.), Advances in Veterinary Dermatology, vol. 5., Blackwell Publishing, Oxford, UK; 2005: Logas D, Kunkle GA. Double-blinded Crossover Study with Marine Oil Supplementation Containing High-dose icosapentaenoic Acid for the Treatment of Canine Pruritic Skin Disease. Vet Dermatol 5;99 104, Okano F, Satok M, Ido T, Okamoto N, Yamada K. Production of Canine IFN-γ in Silkworm by Recombinant Baculovirus and Characterization of the Product. J. Interfer. Cytokine Res 20; , Iwasaki T, Kagawa N, Park SJ, Kanazawa N, Momoi Y, Tanikawa H. Effect of recombinant canine IFNγ on canine atopic dermatitis evaluated by clinical signs, histopathology and expression of Th1/ Th2 cytokine mrna. Vet Dermatol 15 Supp.1; 5, Yasukawa K, Saito S, Kubo T, Shibasaki Y, Yamaoka K, Hachimura H, Kuyama T, Amimoto A, Kumata H, Kitahara Y, Takenaka M, Matsumura H, Takehiro U, Uchino, T, Takehara K, Nishida K, Kadoya M, Sato M, Kato K, Matsumoto K, Saito S, Shimoda T. Low-dose recombinant canine interferon-gamma for treatment of canine atopic dermatitis: an open randomized comparative trial of two doses. Vet Dermatol 21; 41 48, Carlotti DN, Madiot G, Ducret J, Jasmin P, Gardey L. FC-37 Use of recombinant omega interferon therapy in canine atopic dermatitis: a pilot study. Vet Dermatol.21;32, Carlotti DN, Boulet M, Ducret,M, Machicote G, Jasmin P, Rème CA, Albouy M. The use of recombinant omega interferon therapy in canine atopic dermatitis: double-blind controlled study. Vet Dermatol 20; , Fleck T, Humphrey W, Coscarelli E, Galvan B, Aleo M, Gonzales A, Shelly J, Mahabir S, McCall R. Comparison of the Janus Kinase (JAK) inhibitor, oclacitinib, and prednisolone in canine models of pruritus. Vet Dermatol 23 Supp. 1;38, Carmi-Levy I, Homey B, Soumelis V.. A Modular View of Cytokine Network in a Atopic Dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 41; , Schindler C, Levy DE, Decker T. JAK-STAT signaling: from interferons to cytokines. J Biol Chem 282; , Cosgrove SB, Wren JA, Cleaver DM, Martin DD, Walsh KF, Harfst JA, Follis SL, King VL, Boucher JF, Stegemann MR. Efficacy and safety of oclacitinib for the pruritus and associated skin lesions in dogs with canine allergic dermatitis. Vet Dermatol 24;479-e114, O Brien C. PDE IV as a target for anti-asthmatic therapy. Mol Med Today 3; , Mandi Y, Farkas G, Ocsovszky I, Nagy Z. Inhibition of tumor necrosis factor production and ICAM-1 expression by pentoxifylline: beneficial effects in sepsis syndrome. Resp Exp Med 195; , Neuner P, Klosner G, Schauer E, Pourmojib M, Macheiner W, Grunwald C, Knobler R, Schwartz A, Luger TA, Schwarz T. Pentoxifylline in vivo down-regulates the release of IL-1 beta, IL-6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha by human peripheral blood mononuclear cells. Immunology 83; , Xu JC, Guo XJ, Mao BL. Effects of pentoxifylline on leukocyte in the lungs of dogs with fat tissue extract-induced respiratory mistress syndrome. Chin J Intern Med 33; , Marsella R, Nicklin CF, Munson J, Roberts SM. Pharmacokinetics of pentoxifylline in dogs after oral and intravenous administration. Am J Vet Res 61; , Ferrer L, Alberola J, Queralt M, Brazís P, Rabanal R, Llenas J, Puigdemont A. Clinical anti-inflammatory efficacy of arofylline, a new selective phosphodiesterase-4 inhibitor, in dogs with atopic dermatitis. Vet Rec 145: , Singh SK, Dimri U, Saxena SK, Jadhaw RK. Therapeutic management of canine atopic dermatitis by combination of pentoxifylline and PUFAs. Vet Pharmacol Therapeut 33; , Reber L, DaSilva CA, Frossard N. Stem cell factor rand its receptor c-kit as targets for inflammatory diseases. Europ J Pharmacol 533; , Daigle J, Moussy A, Mansfield CD, Hermine O. Masitinib for the treatment of canine atopic dermatitis: a pilot study. Vet Res Commun 34;51 63, Weese JS, Anderson MEC. Preliminary evaluation of Lactobacillus rhamnosus strain GG, a potential probiotic in dogs. Can Vet J 43; , Marsella R, Santoro D, Ahrens K. Early exposure to probiotics in canine model of atopic dermatitis has long-term clinical and immunological effects. Vet Immunol Immunopathol 146; , Marsella R. Evaluation of Lactobacillus rhamnosus strain GG for the preventiv of atopic dermatitis in dogs. Am J Vet Res 70; , Marsella R, Santoro D, Ahrens K, Thomas AL. Investigation of the effect of probiotic exposure on filaggrin expression in an experimental model of canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 24;260-e57, Koro O, Furutani K, Hide M, Yamada S, Yamamoto S. Chemical mediators in atopic dermatitis: involvement of leukotriene B 4 released 207

14 by a type I allergic reaction in the pathogenesis of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 103; , Ruzicka T. Leukotrienes in atopic eczema. Acta Derm Venereol 144:48 49, Bornkessel B. Leukotriene receptor antagonists. Med Monat Pharm 19; , Geist C, Schneider J, Zimmer O. Effect of the lipoxygenase inhibitor N-hydroxy-N-(6-methoxy-3,4-dihydro-2-naphthylmethyl) urea on bronchoconstriction and lung vascular permeability in anaphylactic guinea pigs. Arzneimittel-forschung 45; , Hamel P, Riendeau D, Brideau C, Chan C-C, Desmaris S, Delorme D, Dubé D, Ducharme Y, Ethier D, Grimm E, Falgueyret J-P, Guay J, Jones TR, Kwong E, McAuliffe M, McFarlane CS, Piechuta H, Roumi M, Tagari P, Young RN, Girard Y. Substituted (pyridylmethoxy) naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors: Synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739,010. J Med Chem 40; , Tvaermose-Nielsen O, Rachlin S, Dannacher H, Bjorkling F, Kirstein D, Bramm E, Nielsen CK, Mortensen JT, Binderup L. Discovery of OT4003, a novel potent, and orally active cys-lt 1 receptor antagonist. Bioorg Med Lett 5; , Zhou L, Pope BL, Chourmouzis E, Fung-Leung W-P. Tepoxalin blocks neutrophil migration into cutaneous inflammatory sites by inhibiting Mac-1 and E-selectin expression. Europ. J Immunol 26; , Tak PP, Firestein GS. NF-κB: a key role in inflammatory diseases. J Clin Invest 107;7 11, Ritchie DM, Argentieri DC, Aparicio BL, Plante RK, Lau CY, Barbone AG. Cytokine-modulating activity of tepoxalin, a new potential antirheumatic. Intern J Immunopharm 17; , DeBoer DJ, Moriello KA, Pollet RA. Efficacy of AHR-13268, an antiallergenic compound, in the management of pruritus cause by atopic disease in dogs. Am J Vet Res 53; , DeBoer DJ, Moriello KA, Pollet RA. Inability of Short-duration Treatment with a 5-Lipoxygenase Inhibitor to Reduce Clinical Signs of Canine Atopy. Vet Dermatol 5;13 16, Shouldberg N. The efficacy of Prozac (fluoxetine) in the treatment of acral lick granuloma and allergic inhalant dermatitis in Cannes. In: Proc. Ann. Meeting Amer. Acad. Vet. Dermatol. And Amer. Coll. Vet. Dermatol., San Francisco, CA; 1990: Melman SA. Prozac (fluoxetine), Zoloft (sertraline) and Anafranil (clomipramine) use in animals for selected dermatological and behavioral conditions. In: Proc. Ann. Meeting Amer. Acad. Vet. Dermatol. And Amer. Coll. Vet. Dermatol., Santa Fe, New Mexico; 1995: Meggit J, Reynolds NJ. Azathioprine for atopic dermatitis. Clin Exper Dermatol 26; , Murphy LA, Atherton DJ. Azathioprine as a Treatment for Severe Atopic Eczema in Children with a Partial Thiopurine Methyl Transferase (TPMT) Deficiency. Ped Dermatol 20; , Favrot C, Reichmuth P, Olivry T. Treatment of canine atopic dermatitis with azathioprine: a pilot study. Vet Rec 160; , Ferguson EA, Littlewood JD, Carlotti DN, Grover R, Nuttal T. Management of canine atopic dermatitis using plant extract PYM00217: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. Vet Dermatol 17; , Nagle TM, Torres SM, Horne KL, Grover R, Stevens MT. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to investigate the efficacy and safety of a Chinese herbal product (PO7P) for the treatment of canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 12; , Moore JR. Misoprostol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 123: , Davies NM, Longstreth J, Jamali,F. Misoprostol therapeutics revisited. Pharmacotherapy 21;60 73, Smith WG, Thompson JM, Kowalski DL, McKearn JP. Inhaled misoprostol blocks guinea pig antigen-induced bronchoconstriction and airway inflammation. Am J Resp Crit Care Med 154; , Olivry T, Rivierre C, Jackson HA, Murphy KM, Davidson G, Sousa CA. Cyclosporine decreases skin lesions and pruritus in dogs with atopic dermatitis: a blinded randomized prednisolone - controlled trial. Vet Dermatol 13;77 87, Olivry T, Rivierre C, Jackson HA, Murphy KM, Peters E, Dunston SM, Dean GA. A placebo-controlled, blinded trial of misoprostol therapy for canine atopic dermatitis: Effects on dermal cellularity and cutaneous tumor necrosis factor alpha gene transcription. Vet Dermatol 11;47, Marsella R, Messinger L, Zabel S, Rosychuck R, Griffin C, Cronin PO, Belofsky G, Lindemann J, Stull D. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of EFF1001, an Actinidia arguta (hardy kiwi) preparation, on CADESI score and pruritus in dogs with mild to moderate atopic dermatitis. Vet Dermatol 21:50 57, Bozzetto S, Carraro S, Giordano G, Boner A, Baraldi E. Asthma, allergy and respiratory infections: the vitamin D hypothesis. Allergy 67;10 17, Benson AA, Toh JA, Vernon N, Jariwala SP. The role of vitamin D in the immunopathogenesis of allergic skin diseases. Allergy 67; , Kovalik M, Thoday KL, Berry J, van den Broek AHM, MeIlanby RJ. Prednisolone therapy for atopic dermatitis in less effective in dogs with lower pretreatment serum 25-hydroxyvitamin D concentrations. Vet Dermatol 23;125-e28,