Prevence kardioembolických iktů u pacientů s fibrilací síní

Transkript

1 Prevence kardioembolických iktů u pacientů s fibrilací síní J. Bauer NADPIS Autoři Neurologická klinika a Centrum klinických neurov Kateřinská 30, Praha 2 X. Cerebrovaskulární Úvod seminář, Mo quodis et veliquidus eos none nisquas am atusae nam et quae eum hicillaborem ni

2 Fibrilace síní incidence FS nejčastější klinicky významná arytmie 0,5-1% dospělé populace 9. decenium 10% populace FS nárůst incidence - epidemie 21. století příčina FS chaotická elektrická aktivita v srdečních síních se ztrátou mechanické kontrakce zvýšené riziko tvorby trombů (ouško levé síně) i mimo paroxysmy FS klinické formy FS paroxysmální (48 hod) perzistentní (lze přerušit kardioverzí) permanentní (nelze přerušit kardioverzí)

3 diagnostika FS Fibrilace síní EKG nepřítomnost vlny P, fibrilační vlnky, nepravidelná komorová akce Holter. monitorace implantabilní záznamník kardioembolický potenciál u FS roční riziko embolizace: 5% embolizace do mozku: 90% riziko ischemického iktu 5-6x 50% všech kardioembolických příhod kardioembolizace: 20-25% icmp ( > 80 let 36%) 3 mil. pac./rok, 1,5 mil. zemře do 1 roku obvykle závažný iktus

4 Fibrilace síní terapie FS - verze na sinusový rytmus a jeho stabilizace kardioverze medikamentózní (propafenon, sotalol, amiodaron) kardioverze elektrická trvání FS > 48 hod kardioverze až po 4týdenní antikoagul.t. / TEE - normalizace srdeční frekvence cíl: klidová frekvence 60-80/min betablokátory, verapamil, digoxin, katetrová ablace AV uzlu + trvalá kardiostimulace, chirurgická ablace obě metody srovnatelné pokud jde o životní prognózu, tromboembolické komplikace a kvalitu života - prevence tromboembolických komplikací metoda volby: antikoagulační terapie

5 Antikoagulační terapie kumarinové d.: warfarin kalikrein TF NAPc2 FXIIa FVIIa FXIa FIXa TTP889 FVIIIa FX FXa xabany: rivaroxaban,apixaban, edoxaban, darexaban, betrixaban, otamixaban fosfolipidy antitrombin hepariny: UFH Ca 2, FVa LMWH fondaparinux idraparinux protrombin trombin gatrany: dabigatran ximelagatran r-dirudin fibrinogen fibrin FXIIIa argatroban primární hemostatická zátka definitivní koagulum

6 warfarin antagonista syntézy vit K dependentních koagul. f. (VII,IX,X,protr.) studie: BAATAF, CAFA, SPAF, AFASAK, SPINAF (80-90 léta 20 st.) warfarin versus ASA / placebo účinnost: snížení rizika iktu o 68%, mortality o 25% bezpečnost: roční riziko ICH 0,5-1,7% zvýšení rizika ICH 10x kauzální vztah s 10-20% ICH progrese krvácení v 50% 30-denní mortalita > 50%

7 Events / 1000 patient years Fibrilace síní - prevence kardioembolizace warfarin antagonista syntézy vit K dependentních koagul. f. (VII,IX,X,protr.) úskalí léčby: nutnost monitorace pomalý nástup účinku úzké terapeut. okno nutnost časté úpravy dávky časté interakce TTR v běžné praxi cca 44% potrava léky 80% pacientů, 65% antikoagul. aktivity nepředvídatelná odpověď resistence Narrow therapeutic range with VKA < > Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349: International Normalised Ratio (INR) hypersenzitivita - genetické f (CYP2C9, VKORC1) warfarin : po více než 50 let jedinné antikoagulans v prevenci FS Target INR ( ) Ischaemic stroke Intracranial haemorrhage The anticoagulant effect of vitamin K antagonists are optimized when therapeutic doses are maintained within a very narrow range

8 dabigatran etexilate (Pradaxa) přímý inhibitor trombinu studie: RE-LY (2009) dabigatran versus warfarin prospektivní, randomizovaná, non-inferiorní studie fáze III porovnávající dlouhodobou účinnost a bezpečnost dabigatran etexilátu (110 mg, 150 mg, 2x denně) s adjustovanou dávkou warfarinu (rozmezí INR 2,0 3,0) v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní pac: fibrilace síní + 1 rizikovým faktorem CMP/TIA nebo systémová embolie v anamnéze, ejekční frakce levé komory < 40%, symptomatické srdeční selhání tř.2 či vyšší dle klasifikace NYHA, věk 75 let, věk 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze

9 Roční výskyt (%) dabigatran etexilate -účinnost Výskyt CMP nebo systémové embolizace -35% p = 0,29 p<0,001 Medián TTR 67% 35% snížení rizika CMP nebo systémové embolie vs dobře kontrolovaný warfarin (INR )

10 Roční výskyt krvácení(%) -9% p=0,002 (sup) dabigatran etexilate - bezpečnost Výskyt krvácení -20% (závažná a klinicky nezávažná krvácení) Nižší výskyt celkových a život ohrožujících krvácení vs warfarin Medián TTR 67%

11 Roční výskyt (%) -20% dabigatran etexilate - bezpečnost Výskyt závažného krvácení p = 0,003 p = 0,32 20% snížení rizika závažného krvácení 110 mg 2x denně vs dobře kontrolovaný warfarin Medián TTR 67%

12 Roční výskyt (%) dabigatran etexilate - bezpečnost Výskyt intrakraniálního krvácení -70% -59% p<0,001 p<0,001 Medián TTR 67% Významné snížení rizika intrakraniálního krvácení vs dobře kontrolovaný warfarin (INR )

13 Roční výskyt (%) dabigatran etexilate - bezpečnost Hemoragická CMP -69% -74% p<0,001 p<0,001 Medián TTR 67% Významné snížení rizika hemoragické CMP vs dobře kontrolovaný warfarin (INR )

14 Roční výskyt (%) dabigatran etexilate - bezpečnost Výskyt úmrtí ze všech příčin -12% P=0,13 (NI) P=0,051 (NI) 12% snížení rizika úmrtí ze všech příčin 150 mg 2x denně vs dobře kontrolovaný warfarin Medián TTR 67%, NI - noninferiorita

15 Roční výskyt (%) dabigatran etexilate - bezpečnost Výskyt úmrtí z vaskulárních příčin -15% P=0,21 P=0,04 (SUP) 15% snížení rizika úmrtí z vaskulárních příčin 150 mg 2x denně vs dobře kontrolovaný warfarin Medián TTR 67%, SUP - superiorita

16 dabigatran etexilate (Pradaxa) přímý inhibitor trombinu Subanalýza studie RE-LY účinek dabigatranu je konsistentní bez ohledu na: - výši skóre CHA2DS2-VASc (s výším skóre stoupá riziko krvácení) - věk (s věkem stoupá riziko krvácení) - zda předcházela nebo nepředcházela TIA/CMP - zda předcházela nebo nepředcházela terapie warfarinem - typ FS

17 dabigatran etexilate (Pradaxa) přímý inhibitor trombinu schváleno pro klinickou praxi: FDA: 10/2010 EMA: indikace: prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více následujícími rizikovými faktory: cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo systémová embolie v anamnéze ejekční frakce levé komory < 40% symptomatické srdeční selhání třídy 2 či vyšší podle klasifikace NYHA věk 75 let věk 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze

18 dabigatran etexilate (Pradaxa) přímý inhibitor trombinu doporučená denní dávka: Pradaxa 150 mg 2x denně doporučená denní dávka: Pradaxa 110 mg 2 x denně - pacienti 80 let - pacienti současně užívající verapamil (užívat ve stejnou dobu) - pacienti ve věku let s nízkým rizikem tromboembolie a vysokým rizikem krvácení - pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50ml/min) a s vysokým rizikem krvácení - u jedinců s gastritidou, esofagitidou nebo s gastroesofageálním refluxem

19 dabigatran etexilate (Pradaxa) přímý inhibitor trombinu kontraindikace - hypersensitivitza - těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) - dvojnásobné a vyšší zvýšení hodnot jaterních testů - vysoké riziko krvácení - současná léčba ketokonazolem, cyklosporinem,itrakonazolem, takrolimem

20 dabigatran etexilate (Pradaxa) přímý inhibitor trombinu praktické poznámky (SPC) - dabigatran +ASA, clopidogrel, NSAID 2x vyšší riziko krvácení, bez potřeby snížení dávky - dabigatran + amiodaron vyšší riziko krvácení - změna warfarinu na dabigatran: když INR < 2 - změna dabigatranu na NFH/LMWH: po 12 hod - změna LMWH na dabigatran: 2 hod před plánovanou dávkou LMWH - změna NFH na dabigatran: po přerušení kontinuál. Infuze - zapomenutá dávka: < 6 hod podat, > 6 hod - vynechat

21 dabigatran etexilate (Pradaxa) přímý inhibitor trombinu praktické poznámky (SPC) - akutní chirurgický výkon odložit o hod od poslední dávky - plánovaný chirurgický výkon odložit o 2-4 dny (dle závažnosti výkonu a renálních funkcí), event. překlenovací léčba LMWH - monitorace rizika krvácení: - aptt, riziko krvácení: > 80/sec (kvantitativní stanovení antikoagulace) - Hemoclot test (dilutovaný trombinový čas) riziko krvácení: > 200 ng/ml ( > 65 s) (stanovení kvantitativní hladiny dabigatranu) - krvácení při léčbě: není spec. antidotum Protromplex?, monoklonální protilátky

22

23

24 dabigatran etexilate (Pradaxa) přímý inhibitor trombinu po 50 letech jde o první perorální antikoagulans po warfarinu schválené pro prevenci iktu u pacientů s FS!!

25 rivaroxaban (Xarelto) přímý inhibitor f. Xa studie: ROCKET- AF (2010) rivaroxaban (20 mg 1x denně) versus warfarin účinnost: výskyt CMP + embolizace :srovnatelná v porovnání s warfarinem (on-treatment analysis: snížení rizika embolizace o 21%) subanalýza: 13% snížení rizika embolizace proti warfarinu bezpečnost: srovnatelný výskyt všech krvácení, statisticky významně snížený výskyt fatálních krvácení (o 50%) a ICH (o 33%) v porovnání s warfarinem soubor vysoce rizikových pacientů: CHADS2 score 3 u 90% pac.

26 rivaroxaban (Xarelto) přímý inhibitor f. Xa studie: ROCKET- AF (2010) rivaroxaban (20 mg 1x denně) versus warfarin FDA ( ): rozsáhlá diskuze ohledně schválení rivaroxabanu v indikaci prevence nonvalvulární FS u vaskulárně rizikových nemocných: zatím neschválen důvod: ve větvi s warfarinem TTR jen 55% (nekvalitní antikoagulační t.) vyšší výskyt icmp při převodu pac. zpět na warfarin diskutována otázka dávkování 1x vs 2x denně

27 apixaban (Eliquis) přímý inhibitor f. Xa studie: ARISTOTLE ( ) apixaban (5 mg 2x denně) versus warfarin účinnost: výskyt CMP + embolizace: snížení rizika o 21% v porovnání s warfarinem (TTR 62%) bezpečnost: snížený výskyt major bleeding o 31% v porovnání s warfarinem mortalita: snížení o 11% v porovnání s warfarinem 1000 léčených pac/1.8 roku zabrání: 4 ICH, 2 icmp, 15 velkým krvácením, 8 úmrtím studie: AVERROES (3.2011) apixaban x ASA studie předčasně ukončena pro jednoznačně vyšší účinnost apixabanu

28 edoxaban (Lixiana) přímý inhibitor f. Xa studie: ENGAGE AF TIMI 48 studie není ukončena edoxaban versus warfarin betrixaban přímý inhibitor f. Xa studie: EXPLORE -Xa

29 Charakteristika studií RELY dabigatran ARISTOTLE apixaban ROCKET AF rivaroxaban Mechanismus účinku IIa Xa Xa Počet pacientů Dávkování 150 mg 2x denně 110 mg 2x denně 5mg 2x denně 2,5 mg 2x denně 20mg 1x denně (15mg 1x denně) Design PROBE Double blind Double blind Průměr CHADS 2 2,1 2,1 3,5 Průměr TTR 64% 62% 55% Medián TTR 67% 66% 58% Přerušení léčby (warfarin) 21,2% (16,6) 25,3% (27,5) 23,9% (22,4)

30 Snížení relativního rizika RELY dabi. 150 mg 2xd Účinnost ARISTOTLE apixaban ROCKET AF rivaroxaban** CMP a systémová embolie 35% 21% NI* Hemoragická CMP 74% 49% 42% Ischemická CMP 25% NI NI Celkové úmrtí NI (12%,p=0,051) 11% (p=0,047) NI Infarkt myokardu (% příhod /100 pacientů/rok vs war) NI (0,81vs 0,64) p= 0,12 Bezpečnost NI (0,53 vs 0,61) p = 0,37 NI (1,02 vs 1,11) p =0,46 Závažné krvácení NI (- 7%) 31% NI (+4) Intrakraniální krvácení 59% 58% 33% Závaž. gastrointestin. krvácení (% příhod /100 pacientů/rok vs war) 1,57 vs 1,07 NI 3,2 vs 2,2

31 výhody přímých inhibitorů trombinu a f. Xa v porovnání s warfarinem - většinou vyšší účinnost - méně závažných krvácení - rychlý nástup účinku ( max do 0,5-3 hod) - není nutná monitorace léčby - lékové interakce jsou vzácné - nejsou nutná dietní opatření - kratší doba hospitalizace

32 současná situace a odhad nejbližší budoucnosti - 50 let byl jediným schváleným lékem v ČR pouze warfarin schválen dabigatran etexilát (účinnější, bezpečnější) - předpoklad schválení dalších antikoagulancií v nejbližších letech - ekonomický faktor cena ČR: pacientů s FS náklady na 1 pacienta / rok = ,-Kč, celkem 4,2 miliardy Kč cena dabigatranu x warfarinu farmakoekonomická analýza preskripční omezení, kategorizace pacientů úhradová jednání - léčba warfarinem je stále aktuální

33 Děkuji za pozornost