a orgánů. V předkládané práci jsou uvedeny standardní indikace léčby zářením u maligních nádorů urologické oblasti [1,2]. KONFORMNÍ RADIOTERAPIE

Transkript

1 KONFORMNÍ RADIOTERAPIE V LÉČBĚ UROGENITÁLNÍCH MALIGNIT P. Šlampa, Š. Košťáková SOUHRN Konformní radioterapie je standardním požadavkem moderního způsobu ozařování. Při aplikaci letální nádorové dávky do cílového objemu je snahou maximální šetření zdravých tkání a orgánů v okolí ozařovaného ložiska. Výsledkem je nižší toxicita než u konvenční radioterapie. Radioterapie našla své uplatnění v léčbě urogenitálních malignit. Kurativního efektu ozařování lze dosáhnout v léčbě karcinomů prostaty, varlat, penisu a močového měchýře. Úloha radioterapie v léčbě Grawitzova nádoru ledvin je diskutabilní. Léčba ionizujícím zářením má důležité místo v paliativní léčbě všech nádorů urologické oblasti. V práci jsou uvedeny doporučené postupy radioterapie pro urologické zhoubné nádory. SUMMARY CONFORMAL RADIOTHERAPY IN TREATMENT FOR UROGENITAL MALIGNITS Conformal radiotherapy represents a standard requirement of modern irradiation methods. During an application of letal tumour dose to the target volume, every effort is being made for a maximum saving of healthy tissues and organs closed to the irradiated tumour. The result is a lower toxicity, in comparison with the conventional radiotherapy. The radiotherapy has found its use in treatment for urogenital malignits. A curative irradiation effect can be reached in treatment for carcinomas of prostate gland, testis, penis and urinary bladder. A role of the radiotherapy in treatment for the Grawitz tumor of kidney is discutable. A therapy with use of the ionizing irradiation has its place in a palliative treatment for all tumours in the urological area. This work is describing all the recommended radiotherapy methods for urological malignant tumours. KLÍČOVÁ SLOVA radioterapie konformní radioterapie urologické nádory KEY WORDS radiotherapy conformal radiotherapy urological tumours ÚVOD Radioterapie je jedna ze základních metod lokální léčby nádorů. Více než 50 % nemocných s maligním nádorem v některé z fází své choroby absolvuje léčbu ionizujícím zářením, kurativně, nebo paliativně. Kvalita poskytované radioterapie je závislá na technickém vybavení pracoviště a vzhledem k vysokým pořizovacím finančním nárokům je moderní léčba zářením soustřeďována do center s vybavením na odpovídající úrovni poskytování kurativní radioterapie. Cílem léčby zářením stále zůstává aplikovat dostatečnou letální dávku záření do nádorového ložiska za maximálního šetření zdravých okolních tkání a orgánů. V předkládané práci jsou uvedeny standardní indikace léčby zářením u maligních nádorů urologické oblasti [1,2]. KONFORMNÍ RADIOTERAPIE Zdrojem standardní transkutánní radioterapie je v současné době lineární urychlovač s vysokoenergetickým brzdným (fotonovým, X) a elektronovým zářením. Dalším, již standardním požadavkem moderního způsobu ozařování, je možnost provedení konformní radioterapie. Při aplikaci letální nádorové dávky do cílového objemu je záměrem konformní radioterapie maximální šetření zdravých tkání a orgánů v okolí ozařovaného ložiska. 20

2 Obr. 1. Definice ozařovaných objemů [3]. Obr. 2. Srovnání léčených objemů zářením standardní a konformní IMRT-techniky záření. Obr. 3. Mnoholistový (multileaf) kolimátor lineárního urychlovače upravující pravoúhlý tvar výstupního pole ozařovacího svazku na nepravidelný. Plánování konformní radioterapie se provádí pomocí CT (nebo MR), dále pomocí trojrozměrné rekonstrukce v plánovacích systémech s možností i tzv. inverzního plánování dávkového rozložení (viz dále). Jako pomocnou metodu pro plánování léčby zářením lze využít i fúzovaného obrazu CT a PET vyšetření. V současnosti lze maximální konformitu ozařování zajistit lineárními urychlovači, které jsou schopny provádět radioterapii s modulovanou intenzitou ozařovacího svazku (IMRT - - Intensity Modulated Radiotherapy). Polohu těla pacienta při takto cíleném ozařování je nutno přímo na ozařovacím stole kontrolovat portálním snímkováním [2]. Konformní radioterapie vyžaduje přesné definování jednotlivých cílových objemů. Definice jednotlivých cílových objemů (obr. 1) vychází z mezinárodního doporučení ICRU Reportu 50 (The International Commission on Radiation Units and Measurements 1993). Rozsah nádorového objemu (Gross Tumor Volume - GTV) je prokazatelně určen diagnostickými zobrazovacími metodami. Kolem nádorového objemu se může nacházet oblast mikroskopického šíření nemoci, které nelze zjistit dosud užívanými diagnostickými metodami. Tato oblast se označuje jako klinický cílový objem (Clinical Target Volume - CTV) a musí být léčena tak, aby bylo dosaženo léčebného záměru, tzn. vyléčení, nebo paliace. Klinický cílový objem je anatomicko-klinický pojem, který musí být stanoven před výběrem způsobu léčby a ozařovací techniky. V praxi je třeba při určování CTV vzít v úvahu lokální invazivitu tumoru a jeho šíření, např. do regionálních lymfatických uzlin. Kolem CTV musí být přidán bezpečnostní lem, který kompenzuje nepřesnost způsobenou pohybem a změnou velikosti jednotlivých orgánů (dýchání, náplň močového měchýře nebo konečníku) i celého pacienta (Internal Margin - IM) a nepřesnost při nastavení ozařovacích poměrů a pacienta (Set up Margin - SM). Tak vzniká plánovací cílový objem (Planning Target Volume - PTV). PTV je geometrický pojem a jeho definování je nutné k volbě vhodné velikosti a uspořádání ozařovacích svazků. Celý PTV musí být ozářen předepsanou dávkou. V závislosti na klinické situaci (např. stav pacienta a poloha CTV) a zvolené ozařovací technice může být PTV velice podobný CTV (např. v případě malého kožního tumoru nebo tumoru hypofýzy), nebo naopak o mnoho větší (např. u tumoru plic). V ideálním případě (i v případě ideálně provedené konformní radioterapie) by měla být dodána dávka jen do PTV. V případě nedokonalosti ozařovacích přístrojů nelze však tohoto cíle dosáhnout, a to vede k definování léčeného objemu. Léčený objem (Treated Volume - TV) je objem, který je obklopen vhodnou izodózou k dosažení léčebného záměru (většinou 95% izodóza). Jestliže se ukáže, že léčený objem je menší, nebo ne zcela obklopuje plánovací cílový objem, je pravděpodobnost kontroly tumoru snížena a ozařovací plán musí být přehodnocen. Ozařovaný objem (Irradiated Volume - IV) je tkáňový objem, který je ozařován dávkou považovanou za významnou vzhledem k toleranci zdravé tkáně. V rámci ozařovaných objemů je nutno brát v úvahu i zdravé tkáně. Porovnání léčeného objemu a ozařovaného objemu pro různá uspořádání svazků záření je významným kritériem pro konformní radioterapii. V případě konformní radioterapie léčený objem prostorově souhlasí (konformuje) s plánovacím cílovým objemem (obr. 2). Pomocí tzv. indexu konformity (IC) můžeme srovnávat, do jaké míry se různé ozařovací techniky blíží ideální (konformní) technice. Konformní technika by měla umožnit prostorový souhlas TV a PTV. Ideální konformní technika má IC = 1 [3,4]. Prostorového souhlasu léčeného objemu a plánovacího cílového objemu lze dosáhnout pomocí několika technik konformní radioterapie: 1) tvarováním ozařovacích polí (bloky, mnoholistový - multileaf kolimátor, obr. 3) 2) použitím ozařování s modulovanou intenzitou ozařovacího svazku (IMRT) 3) inverzním plánováním. Při inverzním způsobu je postup plánování otočen. Nejdříve se zadá počet a orientace svazků (nikoliv velikost polí) a dávky na oblast cílového objemu a rizikových orgánů podle tolerančních dávek. Plánovací systém pak navrhne optimální plán využívající různé zatížení v různých segmentech jednotlivých svazků [5,6]. KARCINOMY PROSTATY Léčebná strategie radioterapie V léčebné strategii se uplatňuje chirurgické řešení (radikální prostatektomie - - RAPE; paliativní metody: transuretrální resekce prostaty - TURP a bilaterální orchiektomie), kurativní, pooperační a paliativní radioterapie, hormonální léčba. Chemoterapie zůstává v pozadí pro neuspokojivé výsledky. Metody kryoterapie, vzhledem k jejím nežádoucím vedlejším účinkům, nelze pokládat za optimální způsob léčby lokalizovaného stadia one- 21

3 mocnění. Radikální prostatektomie je metodou volby u lokalizovaných stadií, tzn. do stadia T2b N0 M0 včetně. Pelvická lymfadenektomie nemá význam kurativní, ale je stagingovým invazivním vyšetřením sloužícím k verifikaci uzlinových metastáz. Kurativní radioterapie je indikována ve stadiích T1a-T2b N0 M0 u pacientů, u nichž nelze z jakékoliv příčiny provést radikální prostatektomii. Nicméně konformní radioterapie nebo intersticiální brachyradioterapie představují plnohodnotnou alternativu chirurgického výkonu. Ve stadiu T3 N0 M0 je pravděpodobně optimální léčebnou metodou. Před aplikací radioterapie je vhodné provést neoadjuvantně androgenní blokádu, která může redukovat objem prostaty (Pazdur et al [8], uvádějí významnou redukci objemu prostaty po aplikaci neoadjuvantní hormonální blokády, downstaging až 36 %). Tím se zmenší i plánovací cílový objem radioterapie a sníží se riziko akutních a chronických postradiačních poškození okolních orgánů a tkání (konečník, močový měchýř aj.) [6,7,8]. Brachyradioterapie se u karcinomu prostaty v našich podmínkách provádí v malém rozsahu formou dočasné intersticiální aplikace jako doplnění dávky zevní radioterapie. Modernější způsob samostatné permanentní aplikace radioaktivních zrn palladia nebo jódu, kterým se může do objemu prostaty aplikovat Gy, se vzhledem k vysoké ceně u nás v současnosti vůbec neprovádí. Paliativní radioterapie je indikována u metastatického onemocnění ke zmírnění obtíží způsobených uretrální obstrukcí (hematurie, pánevní bolesti, tenezmy, krvácení, otoky dolních končetin), u kostní diseminace a u metastáz do měkkých tkání. Ozáření prsů muže (4krát 3,0 Gy 2krát týdně) je indikováno (ozařují se obě mamy) u algického syndromu mam při hormonální léčbě. Vzácně se provádí již před podáním hormonoterapie jako prevence bolestivého zduření prsů. Pooperační radioterapie se posuzuje individuálně u stadia pt3 (pozitivní okraje resekátu, pozitivní lymfatické uzliny), přetrvávající elevace PSA (déle než 3 týdny) po radikální prostatektomii (individuální posouzení, nutné vyloučení vzdálené diseminace), pozdní elevace PSA po radikální prostatektomii a po vyloučení diseminace s/bez přímých známek lokální recidivy [10,11,12]. Cílový objem T Gleason score PSA prostata 1b-c, 2a,b < 7 10 ng/ml prostata + semenné váčky 1b-c, 2a,b malá pánev + boost na oblast prostaty a semenných váčků 3, event. N1 Pozn.: U stadia T3 je indikací k ozáření pánve přítomnost negativních prognostických faktorů (PSA > 20, Gleason score 7), jinak je možné ozáření pouze prostaty a semenných váčků. Tab. 1. Cílové objemy radioterapie u pacientů s karcinomem prostaty. Plánovací cílový objem (PTV) Ke stanovení cílového objemu radioterapie je nutné znát anatomické poměry v malé pánvi a především vyloučení postižení lymfatických uzlin. Standardním vyšetřením před plánováním konformní kurativní radioterapie je CT vyšetření pánve, event. i lymfografické vyšetření pánevních a břišních paraaortálních uzlin. V případě kurativní radioterapie na oblast prostaty, event. i se semennými váčky, zahrnuje plánovací cílový objem oblast prostaty (± semenné váčky), dále lem 1 1,5 cm kolem objemu prostaty kraniokaudálně a 0,5 0,8 cm laterálně. Při extenzivním ozařování malé pánve je součástí plánovacího cílového objemu prostata, semenné váčky, uzliny obturatorní, hypogastrické, presakrální a zevní ilické. Kraniální hranice cílového objemu je mezi obratli L4-5, kaudální sahá 1 cm pod úroveň sedacích hrbolů, laterální 1 2 cm tangenciálně vně kostěné vnitřní hranice pánve, ventrální dosahuje k přednímu okraji symfýzy a dorzální je určena mezi obratli S2-3 [13-15]. Frakcionace a dávka záření Optimálním schématem aplikace radioterapie je standardní frakcionace 5krát 2,0 Gy/týden. Výška dávky zevní radioterapie je významným prediktivním faktorem 5letého přežití bez klinického a PSA relapsu. Dávka 70 Gy a vyšší je považována za standard kurativní radioterapie. Lokální kontrola je funkcí aplikované dávky. Při zvýšení dávky záření ze 70 Gy na 80 Gy u pacientů s hodnotou PSA > 20 ng/ml se významně zvyšuje 5leté přežití, např. Hanks (323 pacientů) udává zvýšení 5letého přežití z 35 % na 75 % a Pollack (305 pacientů) z 69 % na 79 %.V případě kurativní radioterapie se aplikuje dávka záření 40 Gy na oblast prostaty a semenných váčků (event Gy na oblast malé pánve), pak je ozařována cíleně oblast prostaty do celkové dávky Gy (v případě použití IMRT techniky radioterapie se zvyšuje aplikovaná dávka až na 80 Gy). U pooperačního charakteru ozařování je plánována celková dávka Gy. Dávka je specifikována do izocentra (ICRU bod) [15]. Kritické orgány a jejich toleranční dávky: - rektum - objem rekta, kde dávka dosáhne 60 Gy musí být minimální, zpravidla by dávka na celou stěnu rekta neměla přesáhnout 30 % aplikované dávky v ICRU bodě; - močový měchýř - objem, kde dávka přesáhne 65 Gy, musí být co nejmenší; a b Obr. 4. Izodózní plán kurativní radioterapie u karcinomu prostaty (a - prostata, b - semenné váčky). Kombinace 4 polí s individuálním vykrytí (úpravou tvaru vstupního pole). Brzdný svazek lineárního urychlovače, 18 MV. 22

4 Výsledky léčby zářením Celkové přežívání u stadií T1-T2 5 let % (92 %) 10 let % (71 %) 15 let % (67 %) Výsledky léčby zářením Lokální kontrola u stadií T1-2 5 let % (90 %) 10 let % (74 %) 15 let % (62 %) Výsledky léčby zářením Celkové přežívání u lokálně pokročilých tumorů, T3-4 5 let % (63 %) 10 let % (34 %) Lokální kontrola 5 let % (56 %) 10 let % (59 %) Výsledky brachyradioterapie Lokální kontrola (5 let) po aplikaci transperineální brachyradioterapie % (93 %) Tab. 2. Výsledky léčby karcinomu prostaty zářením (min. dávka 70 Gy) [16]. Výsledky pooperační radioterapie u karcinomu prostaty pt3 pn0 Celkové přežití (soubor 423 pacientů) 5 let 92 % 10 let 73 % Bez příznaků choroby 5 let 69 % 10 let 51 % Tab. 3. Výsledky pooperační zevní radioterapie u karcinomu prostaty [17]. Výsledky léčby zářením v MOÚ v letech (soubor 77 pacientů, dávka Gy). 5leté přežívání T1,2 92,9 % T 3,4 83,3 % Lokální kontrola 97,9 % (pouze 1 lokální recidiva) Pozdní závažné komplikace léčby zářením chronická cystitida 11,7 % striktura uretry 4 % proktitida 6,5 % Tab. 5. Výsledky léčby zářením u pacientů s karcinomem prostaty v Masarykově onkologickém ústavu v Brně (MOÚ). Chronické komplikace léčby zářením metaanalýza ulcerace konečníku 1,7 % proktitida 1,6 % rektoanální striktura 0,4 % obstrukce, perforace střeva 0,6 % striktura uretry 4,6 % hematurie 3,1 % cystitida 2,6 % fibróza močového měchýře 0,7 % Chronické komplikace léčby zářením studie RTOG 75-06, (1991), pacientů Závažné komplikace gastrointenstinální 3,3 % perforace, ulcerace střeva 0,6 % genitourinární 7,7 % Léčebná intervence byla nutná v 0,5 % případů Metaanalýza dosažení erekce po léčbě [18] Pravděpodobnost udržení erekce po brachyradioterapii (BRT) 76 % po BRT + ERT 60 % po zevní radioterapii (ERT) 55 % po RAPE (nervy šetřící) 34 % po standardní RAPE 25 % po kryoterapii 13 % Chronické komplikace léčby zářením [19] Riziko závažných pozdních komplikací (2. a vyššího stupeň WHO) narůstá se stoupající dávkou záření při 70 Gy asi 2krát vyšší riziko genitourinární komplikace 8 % gastrointestinální komplikace 7 % při 80 Gy asi 3krát vyšší riziko genitourinární komplikace 15 % gastrointestinální komplikace 16 % Tab. 4. Vedlejší účinky léčby karcinomu prostaty zářením [16]. - hlavice femorů - dávka by neměla přesáhnout 52 Gy [3,13-15]. Technika a plánování radioterapie Pacient při ozařování leží v pozici na zádech, k fixaci dolních končetin je možné použít vakuové dlahy nebo kolíbky, dále lze k fixaci pánve použít speciální umělohmotnou masku. K plánování je nutné používat RTG simulátor, CT, 3D plánování, v případě IMRT i inverzní plánování a portální snímkování. Plánování radioterapie s využitím MR obrazu umožní ještě cílenější ozáření oblasti prostaty. Zdrojem záření je lineární urychlovač s energií brzdného záření 18 MV. Nejčastějším způsobem ozařování je izocentrická technika 4 polí (obr. 4) s individuální úpravou tvaru pole (bloky, mnoholistový kolimátor), u pacientů po totální endoprotéze kyčelních kloubů lze použít techniku 3 konvergentních polí - 1 ventrální pole a 2 šikmá laterální [5,13-15]. NÁDORY VARLAT Léčebná strategie radioterapie Standardně se v léčbě nádorů varlat provádí radikální ingvinální orchiektomie k odstranění primárního tumoru. Dále se operačního řešení používá k resekci zbytkového nádoru po předchozí chemoterapii (event. radioterapii). U pacientů s neseminomy I IIB stadia lze ve vybraných případech provést radikální kurativní zákrok - nervy šetřící retroperitoneální lymfadenektomii. Radioterapie je adjuvantně indikována u seminomů klinického stadia I nebo jako kurativní metoda u klinického stadia IIA, B. Možnou indikací radioterapie je reziduum nádoru po předchozí chemoterapii pokročilého stadia seminomu. Dále je indikována jako kurativní metoda po orchiektomii pro seminom a zároveň s nálezem karcinoma in situ (punkcí) u druhostranného varlete; v tomto případě se zbylé varle ozařuje dávkou 20 Gy. Indikací k ozáření ingvin a skrota u seminomů je provedení operace skrotální cestou (např. u velmi pokročilých tumorů, jinak je tento postup non lege artis), punkce nádoru skrotální cestou nebo prorůstání tumoru do skrota. Chemoterapie je nejužívanější léčebnou metodou u neseminomů - adjuvantně u I. stadia nebo kurativně v případech lokálně pokročilých stadií onemocnění nebo při postižení regionálních uzlin nebo vzdálené diseminaci. V léčbě seminomů je chemoterapie alternativní metodou k radioterapii u stadia IIA, B. Před zahájením radioterapie (individuální přístup) a před chemoterapií a retroperitoneální lymfadenektomií je 23

5 Graf 1. Výsledky léčby karcinomu prostaty stadia T1-T3 zářením v MOÚ na souboru 77 pacientů. Graf 2. Výsledky léčby karcinomu prostaty zářením (soubor 77 pacientů MOÚ) podle stadií onemocnění (Group 1- T1, Group 2 - T2, Group 3 - T3). vhodné, po domluvě s pacientem, provést kryoprezervaci spermatu [6,9,10,14,15]. Seminomy Stadium I (mimo pt3 a PT4; dávka: 25,2 Gy, 5krát 1,8 Gy/týden): Plánovacím cílovým objemem jsou paraaortální břišní uzliny, objem je vymezen anatomickými strukturami - kraniálně mezi obratli Th10/11 (úpon bránice), kaudálně mezi obratli L5/S1 a laterálně - laterální okraje processus laterales vertebrae. Cílový objem je ozařován technikou 2 protilehlých předozadních polí brzdným svazkem lineárního urychlovače. Stadium IIA (včetně pt3 a pt4 klinického stadia I; dávka: 30,6 Gy, 5krát 1,8 Gy/ týden): Paraaortální břišní uzliny kraniálně po úpon bránice a ipsilaterální pánevní uzliny tvoří cílový objem u tohoto stadia onemocnění. Uzlinové oblasti se ozařují technikou hokejka ( dog leg ) (obr. 5). Tvar polí je upraven individuálními bloky nebo lamelami mnoholistového kolimátoru a anatomicky je cílový objem ohraničen: kraniální hranice prochází mezi obratli Th10/11, kaudální dolním okrajem foramen obturatum, laterální hranice v oblasti pánve - laterální okraj acetabula, mediální - mediální okraj foramen obturatorium, při L5/S1 zalomení hranice pole a v oblasti břišních uzlin je laterální hranice tvořena laterálním okrajem processus laterales vertebrae a ipsilaterálním renálním hilem (zvláště při levostranném postižení). Minimální lem představuje oblast tkáně 2 cm od uzlin zobrazených při CT vyšetření. Dále musí být v cílovém objemu ingvinální jizva a v případě rozsahu pt4 je v cílovém objemu scrotum. Stadium IIB (po orchiektomii, bez chemoterapie; PTV 1 dávka: 30,6 Gy, 5krát 1,8 Gy/týden; PTV 2 dávka: 6,0 Gy, 3krát 2,0 Gy): U pacientů s klinickým stadiem onemocnění IIB jsou ozařovány technikou hokejka ( dog leg ) břišní paraaortální a ipsilaterální pánevní uzliny; hranice plánovacího cílového objemu jsou stejné jako při ozařování stadia IIA. Reziduální lymfatické uzliny 4 cm se cíleně doozařují s bezpečnostním lemem 2 cm - PTV 2. Pokud předpokládáme zvýšené riziko vzniku retrográdních lymfogenních metastáz z oblasti retroperitonea do pánevních uzlin, například pokud je přítomen masivní uzlinový paket v blízkosti bifurkace aorty, pak je indikována technika obráceného Y (obr. 6). U pacientů stadia IIB po orchiektomii a chemoterapii se doporučuje postupovat jako u stadia IIC, tj. ozáření reziduálního nálezu postižených lymfatických uzlin dávkou 36 Gy. Při technice ozařování obráceného Y jsou v cílovém objemu uzliny retroperitonea ve výši obratlů Th11 až L5 včetně, oboustranné pánevní uzliny (společné ilické, zevní i vnitřní ilické). V případě masivního infiltrátu překrývajícího obě ledviny je nutno během radioterapie zopakovat CT vyšetření a při zmenšení uzlinového infiltrátu redukovat i velikost cílového objemu, aby byly alespoň 2 / 3 parenchymu ledvin zatíženy dávkou menší než 18 Gy. Hranice cílového objemu tvoří: 24

6 Obr. 5. Technika radioterapie hokejka u nádorů varlat. Obr. 6. Technika obráceného Y. kraniální - meziobratlová ploténka Th10/11, kaudální - dolní okraje foramina obturatoria, laterální - v oblasti pánve laterální okraj acetabula, v oblasti retroperitonea příčné výběžky obratlů, resp. ipsilaterální renální hilus a uzlinový paket s 2cm lemem. Přechodem je šikmá spojnice mezi okrajem pole ve výši mezi obratli L5/S1 a stříškou acetabula. V kaudální části pánve mezi mediálními okraji foramina obturatoria se umísťuje centrální vykrytí. U stadia IIC (po orchiektomii a po chemoterapii) je indikováno ozáření rezidua (36 Gy, lem 2 3 cm) při nemožnosti provedení chirurgického odstranění a u recidivujících nádorů. Reziduum větší než 3 cm je vhodné odstranit chirurgickou cestou, do velikosti 3 cm je pak možno je sledovat - v tomto případě je vhodné provedení PET vyšetření. Není-li možno u stadia IIC podat chemoterapii, použijeme ozařovací techniku obráceného Y [3,10,14,15]. Neseminomy Radioterapie je indikována obyčejně jako léčba paliativní, nebo v individuálních případech jako adjuvantní - ozáření reziduálních infiltrátů po chemoterapii (a při jejich inoperabilitě); obyčejně je aplikována dávka Gy (podle velikosti cílového objemu a hodnot tolerančních dávek kritických orgánů). Technika a plánování radioterapie jsou stejné jako při ozařování seminomů; určení plánovacího cílového objemu (PTV) je stejné jako při radioterapii seminomů klinického stadia IIC [10,14,15,20, 21]. KARCINOMY PENISU Léčebná strategie radioterapie Léčba spinocelulárního karcinomu penisu ionizujícím zářením patří mezi tradiční léčebné metody tohoto onemocnění, neboť na rozdíl od chirurgických zákroků nemusí mít tak mutilující následky. První zmínky o použití radiových muláží v léčbě karcinomu penisu jsou z r O něco později se v léčbě začalo používat i zevní ozařování rentgenovým zářením. V dnešní době se v léčbě spinocelulárního karcinomu penisu využívá zevní radioterapie (megavoltážní zdroje - brzdné, či elektronové záření lineárních urychlovačů, gama záření radioaktivních zdrojů - radiokobalt, event. kontaktní RTG terapie u malých povrchových lézí, obr. 7) nebo brachyradioterapie (aplikace radioaktivních zdrojů přímo k nádoru - muláže nebo invazivně do oblasti nádoru - intersticiální aplikace, obr. 8, 9). Brachyradioterapie a zevní ozařování se může kombinovat a navzájem doplňovat. V indikovaných případech se aplikuje kombinovaná léčba ionizujícím zářením s cytostatiky - chemoradioterapie. Experimentálně je v léčbě spinocelulárního karcinomu penisu zkoušena kombinace radioterapie a hypertermie. Pro léčbu verifikovaného spinocelulárního karcinomu penisu není stanoveno jednoznačné doporučení. Řadu případů tohoto onemocnění je nutno v léčebné strategii posuzovat individuálně. V případě selhání léčby záření v lokální kontrole onemocnění lze zvážit chirurgické řešení - - amputaci penisu. V léčebné strategii je nutno vzít v úvahu celkový stav nemocného a jeho věk. Radioterapie je metodou volby u nemocného mladého věku a u sexuálně aktivních mužů, zvláště při lokalizaci tumoru v oblasti glans penis. Kurativní radioterapii (při průkazu negativních regionálních lymfatických uzlin, N0) se doporučuje provést u karcinomů rozsahu T1 a v případech dobře diferenciovaných nádorů rozsahu T2 do velikosti 4 cm; dále u karcinomu in situ (Tis Queyratova erytroplazie, Bowenova choroba) a neinvazivního verukózního karcinomu (Ta). Před provedením léčby zářením je zpravidla nutné provedení cirkumcize. Smyslem tohoto výkonu je minimalizovat možné akutní a chronické komplikace léčby zářením. Pooperační radioterapie je indikována po provedení resekce podle TNM klasifikace rozsahu R1 (suspektní mikroskopické reziduum) nebo R2 (přítomnost makroskopického rezidua). Ozáření postižených regionálních oblastí uzlin se doporučuje provést po disekci a při histologickém průkazu postižení více než 2 uzlin nebo při šíření metastatického postižení mimo pouzdro uzliny. Pooperační ozáření regionálních lymfatických uzlin jako alternativa jejich disekce se indikuje u nádorů rozsahu T3 a T4 a u málo diferencovaných nádorů stadia T2. Neoadjuvatní ozáření regionálních lymfatických oblastí se může zvážit před disekcí u hraničně operabilního postižení uzlin s cílem zmenšení rozsahu postižení (downstaging). V léčbě karcinomů penilní močové trubice u mužů se používá obdobná léčebná strategie jako u karcinomů penisu v této lokalizaci. Neinvazivní nádory uretry v oblasti penisu lze řešit transuretrální resekcí. V léčbě karcinomů prostatické 25

7 a membranózní části uretry je možno volit léčbu ionizujícím zářením. Kombinovaná chemoterapie pokročilých spinocelulárních karcinomů penisu dosahuje v % celkovou léčebnou odpověď. Základem chemoterapeutických schémat je cisplatina s metotrexátem a bleomycinem. Adjuvantní chemoterapie po disekci pozitivních uzlin může redukovat riziko relapsu, její aplikace se však zvažuje individuálně. Konkomitantní chemoradioterapie pokročilých spinocelulárních karcinomů penisu nepatří mezi standardně doporučované postupy, a proto musí být indikace chemoradioterapie v léčbě karcinomu penisu zvažována individuálně s přihlédnutím k celkovému stavu pacienta, k jeho interkurentním chorobám a k očekávanému léčebnému efektu. V léčbě karcinomu penisu je nejčastěji se zářením kombinován bleomycin, dále cisplatina a vinblastin, a 5-fluorouracil s mitomycinem C. Paliativní radioterapie u vzdáleně diseminovaného karcinomu penisu se indikuje individuálně a při správné indikaci může významně redukovat symptomatologii metastatického postižení. Především je vhodné zhodnotit indikaci paliativního ozáření v případech metastatických ložisek ve skeletu, např. akcelerovaným frakcionačním režimem 10krát 3,0 Gy, 5krát 4,0 Gy, či jednorázovým ozářením 8-10 Gy. Dále je využívána paliativní radioterapie při metastatickém postižení mozkovny (10krát 3,0 Gy za současné aplikace antiedematózní terapie). Při solitárním nálezu mozkové metastázy menšího rozsahu (o průměru 1 3 cm) lze zvážit aplikaci stereotaktické radiochirurgie. Paliativní radioterapii lze také indikovat v případě metastatického postižení penisu jiným solidním nádorem (bronchogenní karcinom, karcinom konečníku aj), které se obyčejně projevuje bolestivým priapismem. I v těchto případech může být akcelerované ozáření s velmi dobrým léčebným efektem [6,15,22-30]. Ozařovací podmínky, techniky radioterapie V případě indikace léčby spinocelulárního karcinomu penisu ionizujícím zářením a po provedení cirkumcize (v nutných případech) lze zvážit aplikaci zevního záření nebo brachyradioterapie. Brachyradioterapie je určena spíše pro časná stadia onemocnění lokalizovaná v oblasti penisu, zevní radioterapie je určena spíše pro Obr. 7. Léčba Bowenovy choroby kontaktním RTG ozařováním. pokročilejší stadia onemocnění, zvláště při postižení regionálních lymfatických oblastí. V praxi lze obě metody radioterapie kombinovat, tzn. ozáření primárního tumoru brachyradioterapií a lymfatické oblasti zevní radioterapií Plánovací cílový objem 1 (PTV 1) v léčbě karcinomu penisu ionizujícím zářením je určen objemem nádoru s minimálním bezpečnostním lemem 2 cm. Nejčastější technikou je ozařování 2 protilehlými poli, přičemž se doporučuje kolem penisu v jeho opěrném obalu (např. z umělohmotné tvarovací síťky) ponechat ještě 1 2 cm silnou vrstvu tkáňově ekvivalentního materiálu, tzv. bolus (např. parafin). Bolus slouží k homogennímu ozáření objemu penisu. Jinou možností je pronační ozařovací poloha na břiše, u které je penis umístěn do otvoru v ozařovacím lůžku a je vsunut do speciálního boxu vyplněného vodou (tkáňově ekvivalentní bolus). Plánovací cílový objem 2 (PTV 2) je určen regionální lymfatickou oblastí (povrchové a hluboké tříselné, pánevní uzliny), který je obyčejně ozařován technikou 2 protilehlých předozadních nestejně velkých polí o různém váhovém zatížení vstupních polí, nebo technikou 4 konvergentních polí. V případě kurativní radioterapie se doporučuje na oblast primárního tumoru aplikovat dávku 60 Gy standardní frakcionací 5krát 1,8 2,0 Gy/týden, event. lze Obr. 8. Brachyradioterapie spinocelulárního karcinomu penisu technikou muláže. Obr. 9. Intersticiální aplikace brachyradioterapie u spinocelulárního karcinomu penisu. 26

8 autor druh záření T1-2, počet pac. T3-4, počet pac. zachování lokální kontrola lokální kontrola penisu Duncan et al brzdné 16/20 (80 %) 80 % Haile et al. brzdné 6/6 (100 %) 2/2 (100 %) 80 % Kaushal et al 60 Co 14/16 (88 %) 93 % Kelley et al elektronové 10/10 (100 %) 100 % Poirton et al brzdné 27/32 (84 %) Sagerman et al brzdné 9/12 (75 %) 1/3 (33 %) Tab. 6. Výsledky léčby spinocelulárního karcinomu penisu zevní radioterapií - lokální kontrola [15]. autor druh T1-2, počet pac. T3-4, počet pac. zachování aplikace lokální kontrola lokální kontrola penisu Mazeron et al. interstic. 29/36 (81 %) 10/14 (71 %) 74 % Pierquin et al. interstic. 14/14 (100 %) 12/31 (39 %) Chaudhary et al. interstic. 18/23 (78 %) Daly et al. interstic. 21/22 (95 %) 86 % Gerbaulet et al. interstic. 89/109 (82 %) Rozan et al. interstic. 162/184 (88 %) 78 % Suchaud et al. interstic. 37/53 (70 %) 58 % El-Dimry et al. muláž 17/23 (74 %) Jackson et al. muláž 20/45 (44 %) 44 % Salaverria et al. muláž 12/13 (92 %) 77 % Tab. 7. Výsledky brachyradioterapie spinocelulárního karcinomu penisu [15]. zvážit doozáření (boost) na zmenšený cílový objem - na objem reziduálního tumoru do celkové dávky Gy. Dalším možným frakcionačním režimem je 5krát 2,5 Gy/týden do celkové dávky Gy. Lymfatická oblast se ozařuje standardní frakcionací dávkou 50 Gy. V případě inoperabilních metastáz lze zvýšit dávku záření na celkových 60 až Gy (zmenšený cílový objem), pokud lokální reakce na záření toto zvýšení dávky dovolí. V případě karcinomu uretry jsou dávky záření obdobné. U pacientů s karcinoma in situ (Tis Queyratova erytroplazie, Bowenova choroba) a neinvazivního verukózního karcinomu (Ta) lze v léčbě použít nízkovoltážního kontaktního RTG ozařování (z krátké vzdálenosti). Frakcionace a dávkování se řídí obdobnými pravidly jako léčba spinocelulárního karcinomu kůže zářením, např. 12krát 4,0 Gy, či 10krát 5,0 Gy intersticiální aplikace (obr. 9). V současnosti jsou v brachyradioterapii více používány zdroje s vysokým dávkovým příkonem (High Dose Rate - HDR), především radioizotop iridia ( 192 Ir). Léčba s HDR zdroji probíhá frakcionovaně během 5 7 dnů a je z praktického hlediska preferovanější (1 frakce trvá asi 6 10 min) než brachyradioterapie se zdroji o nízkém dávkovém příkonu (Low Dose Rate - LDR), např. radioaktivní cezium ( 137 Cs). Při ozařování se zdrojem o nízkém dávkovém příkonu jsou nemocní během aplikace dlouhodobě upoutáni na lůžko (hodiny). Aplikovaná dávka záření brachyradioterapií musí být ekvivalentní dávce standardní frakcionací [3,5,22,23,25]. Komplikace radioterapie K nejčastějším akutním komplikacím patří radiodermatitida (vlhká deskvamace), která je přítomna minimálně u 90 % ozařovaných. Při ozařování oblasti regionálních lymfatických oblastí se dále může během ozařování objevit cystitida, proktitida a jiné trávící potíže. Akutní vedlejší reakce záření jsou reverzibilní. Chronické vedlejší reakce na záření jsou irevezibilní. K těžším chronickým komplikacím patří radionekróza měkkých tkání penisu, jejíž riziko vzniku se udává v 3 až 23 %. Riziko vzniku závažné striktury uretry po ozáření penisu, kterou je nutné chirurgicky korigovat, se popisuje v 6 45 %. K dalším možným chronickým vedlejším účinkům radioterapie patří fibróza kavernózních těles, porucha erekce a změny pigmentace. K pozdním projevům ozáření tříselné oblasti patří také fibróza a edém podkoží hypogastria a bohužel také lymfedém dolních končetin vzniklý na podkladě fibrotických změn velkých cév po ozáření; toto riziko se udává až v 31 % [14,15,22,25]. NÁDORY LEDVIN Léčebná strategie radioterapie Metodou volby léčby nádorů ledvin je chirurgický zákrok - radikální nefrektomie nebo záchovná operace ledviny, extrakce nádorového trombu dolní duté žíly. Grawitzův tumor je radiorezistentní, proto je radioterapie u tohoto nádoru častěji indikována paliativně při vzdálené diseminaci. Kurativní a neoadjuvantní radioterapie nepatří mezi standardní léčebné metody u karcinomů ledvin. Může být vzácně individuálně indikována v případě kontraindikace k celkové anestezii. Významnou roli však hraje v léčbě Wilmsova nádoru (pooperační ozáření) [31,32]. Míra opovědí na chemoterapii (vinblastin, 5-fluorouracil) nedosahuje 15 %. Větší efekt má imunomodulační léčba interferony (alfa) v kombinaci s 5-fluorouracilem nebo s retinoidy. Tyto kombinace jsou však vyhrazeny spíše klinickým studiím. Udává se až 40% míra léčebné odpovědi v léčbě diseminovaného onemocnění do plic kombinací interferon alfa, interleukin 2 a 5-fluorouracil (Atzpodienovo schéma). Nicméně v současné době se dává přednost samostatné aplikaci interleukinu 2. Hormony (progesteron, medroxyprogesteronacetát) prokazují minimální efekt [9,21,33,34]. Paliativní ozáření je indikováno u kostní diseminace, dále je individuálně zvažováno v případě aplikace u inoperabilních a krvácejících tumorů. Je indikována také v případě lokálně pokročilého inoperabilního onemocnění u III. klinického stadia. U mozkových inoperabilních metastáz lze zvážit provedení stereotaktického 27

9 radiochirurgického zákroku. Pooperační ozáření lze individuálně indikovat v případě pozitivních resekčních okrajů, u perinefritického šíření do okolního tuku (pt3a) a šíření do nadledvin (T3c) nebo jiných orgánů (pt4), dále u pozitivních lymfatických uzlin a u Wilmsova tumoru ledvin u dětí (radioterapie je součástí léčebných protokolů, jejichž schémata jsou nad rámec předkládané publikace). Předoperační radioterapie nepatří mezi standardní léčebné postupy, mohla by být zvažována v případě technicky neresekovatelného onemocnění. Plánovací cílový objem (PTV) po nefrektomii zahrnuje lůžko ledviny po nefrektomii, lymfatické uzliny hilové, paraaortální a parakavální. Pokud je to možné, je vhodné ozářit i jizvu po nefrektomii, kde se může objevit recidiva onemocnění. Standardní frakcionací 5krát 2,0 Gy/týden se aplikuje brzdným svazkem lineárního urychlovače do cílového objemu dávka záření Gy [3,5,14,15]. NÁDORY MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Léčebná strategie radioterapie V léčbě nádorů močového měchýře se v klinické praxi preferuje chirurgická léčba. V případě povrchových forem nádorů (Tis, Ta, T1) je indikována transuretrální resekce (TUR), méně často koagulace, či vaporizace tkáně laserem s možnou adjuvantní intravezikální aplikací cytostatik (antracykliny, mitomycin C) a imunopreparátů (interferony, BCG vakcína). U povrchových forem, zvláště při rezistenci na BCG vakcínu, lze na specializovaných pracovištích použít fotodynamickou terapii (metoda využívá cytotoxického účinku světla určité vlnové délky na buňky, které jsou senzibilizovány systémovým podáním hematoporfyrinů). U nádorů pronikajících do svalové vrstvy a hlouběji do stěny močového měchýře, event. i perivezikálně (T2-T3), je metodou volby radikální cystektomie s lymfadenektomií. Parciální cystektomie se dnes prakticky neprovádí vzhledem k obyčejně multifokálnímu výskytu maligních ložisek v močovém měchýři a riziku vzniku implantačních metastáz. V případě T4 rozsahu nádoru s invazí do okolních orgánů je radikální cystektomie doplněna u mužů prostatektomií s odstraněním semenných váčků, u žen hysterektomií, adnexektomií, odstraněním uretry a stěny vaginy. cisplatina 100 mg/m 2, i.v., den l. a 22. radioterapie 40 Gy, 5krát 2,0 Gy/týden, při CR - boost 24 Gy s 3. dávkou cisplatiny, při PR - cystektomie cisplatina radioterapie 20 mg/m 2 /den, i.v., den l Gy, 5krát 2,0 Gy/týden, při PR - cystektomie, při CR - boost do 65 Gy 5-fluorouracil 25 mg/kg/24 hod, i.v. kont., den 1.-5., týden 1.,4.,7. mitomycin C 10 mg/m 2, i.v., den l. radioterapie Gy, 5krát 2,0 Gy/týden, při PR - cystektomie, při CR - boost do 65 Gy Pozn.: PR - parciální remise, CR - celková remise Tab. 8. Užívané postupy při konkomitantní chemoradioterapii nádorů močového měchýře. Radikální cystektomie je doplněna v indikovaných případech: - pooperačním ozářením - při parciální resekci tumoru, při rozsahu nádoru pt4 nebo - adjuvantní chemoterapií - při postižení regionálních uzlin, vysokém gradingu tumoru. Kurativní radioterapie přichází v úvahu u inoperabilních forem nebo u pacientů odmítajících operaci nebo s kontraindikací operace. Paliativní ozáření močového měchýře se využívá k dosažení analgetického a hemokoagulačního efektu při pokročilém lokálním nálezu; další indikací je ozařování vzdálených ložisek, např. metastázy skeletu. U lokálně pokročilého nádoru se k dosažení analgetického a hemokoagulačního efektu využívá akcelerované radioterapie (vyšší jednotlivé dávky) a jednoduchých technik. Celkovou dávku a schéma aplikace je nutné přizpůsobit individuálně celkovému stavu pacienta. Ozáření lze ukončit i dříve, po dosažení paliativního efektu. U diseminovaného onemocnění lze indikovat paliativní ozáření oblasti metastáz podle lokalizace postižení (plíce, skelet) a tolerančních dávek kritických orgánů na záření. V plánovacím cílovém objemu (PTV) při léčbě karcinomu močového měchýře jsou zahrnuty primární tumor, močový měchýř a regionální pánevní uzliny (hranice: kraniální - mezi obratli L5/S1, v některých případech S1/S2, kaudální - 1 cm pod foramina obturatoria; laterální - 1 1,5 cm tangenciálně od vnitřních kostěných okrajů pánve; ventrální - 1,5 cm před přední okraj močového měchýře; dorzální - 2,5 cm za zadní okraj močového měchýře nebo tumoru). Tento cílový objem (PTV 1) je ozářen celkovou dávkou Gy, poté je ozařován zmenšený cílový objem PTV 2, který je tvořen objemem močového měchýře a paravezikální oblastí (2cm bezpečnostní lem kolem objemu močového měchýře a nádoru při prázdném močovém měchýři). Ve vybraných případech se ozařuje ještě cíleně na menší objem - PTV 3, který tvoří objem tumoru s 1 2cm bezpečnostním lemem ( doozáření - boost). Celkově se s kurativním cílem aplikuje dávka záření Gy. Při radioterapii celé pánve (PTV 1) jsou pacienti ozařováni s plným močovým měchýřem. Při aplikaci záření jen na oblast močového měchýře (PTV 2,3) jsou ozařováni s jeho vyprázdněným obsahem [3,6,14,15,34]. Konkomitantní chemoradioterapie Konkomitantní chemoradioterapie se nabízí, ve snaze zachovat funkční močový měchýř, jako alternativa radikální cystektomie u invazivních zhoubných nádorů močového měchýře. 5leté přežití se udává až v %, nedosahuje však výsledků přežívání po radikální cystektomii (lokální kontrola až v 90 %). Konkomitantní chemoradioterapie zvyšuje riziko chronických změn po ozáření (fibróza močového měchýře, stenóza ureterů a uretry, porucha sexuálních funkcí, chronická proktitida). Poměrně efektní s únosnou mírou toxicity je kombinovaná radioterapie s neoadjuvantním a adjuvantním podáním gemcitabinu. Kombinovaná terapie je indikována při odmítnutí cystektomie u nádorů stadia T2b, T3, T4a N0 M0, dále u IV. klinického stadia s lokálně pokročilým nebo diseminovaným onemocněním (indikuje se přísně individuálně) a u recidivujících nádorů prorůstajících do svaloviny a hlouběji [10,14,15,20,35-38]. 28

10 HDR ICRU IMRT LDR PET PR PTV RAPE TURP TUR - High Dose Rate (zdroj o vysokém dávkovém příkonu) - International Commission on Radiation Units - Intensity Modulated Radiotherapy (radioterapie s modulovaným svazkem záření) - Low Dose Rate (zdroj o nízkém dávkovém příkonu) - pozitronová emisní tomografie - parciální remise - plánovací cílový objem - radikální prostatektomie - transuretrální resekce prostaty - transuretrální resekce Obr. 10. Izodózní plán ozařování oblasti močového měchýře a regionální oblasti, technika 3 konvergentních polí s klíny a nepravidelnými tvary polí. Obr. 11. Trojrozměrná rekonstrukce ozařování oblasti močového měchýře s úpravou tvaru pole pomocí mnoholistového kolimátoru, boční pohled. ZÁVĚR V léčebné strategii urologických malignit je radioterapie významnou metodou lokální a regionální léčby. Konformní radioterapie, tj. přizpůsobení ozařovaného objemu nepravidelnému tvaru nádorového ložiska za maximálního šetření okolních zdravých tkání a orgánů, může znamenat alternativní metodu léčby k chirurgickému radikálnímu řešení s obdobnými výsledky, např. u karcinomu prostaty či penisu. Adjuvantní radioterapie je důležitou součástí léčebných schémat u nádorů varlat a Wilmsova nádoru ledvin u dětí. Kurativní radioterapie karcinomů močového měchýře nedosahuje míry léčebných výsledků radikální cystektomie. Významnou roli má aplikace ionizujícího záření v paliativní léčbě urologických nádorů [10,14,15,20,21,35,38]. Zkratky použité v textu: BCG - bacillus Calmette-Guérin BRT - brachyradioterapie CR - celková remise ERT - zevní radioterapie Literatura 1. Spurný V, Šlampa P. Moderní radioterapeutické metody. In: Základy radioterapie. Brno: IPVZ 1999; 4. vol: Šeneklová R, Horová H, Soumarová R. Konformní radioterapie. Časopis lékařů českých 2003; 142 (S1): ICRU Report 50. Prescribing, recording and reporting photon beam therapy. International Commission for Radiation Units and Measurements. Bethesda, MD 1993: ICRU Report 62. Prescribing, recording and reporting photon beam therapy (Supplement to ICRU Report 50). International Commission for Radiation Units and Measurements. Bethesda, MD 1999: Mettler FA, Upton, AC. Medical effects of ionizing radiation. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders 1995: UICC. TNM klasifikace zhoubných nádorů. 5. vyd. Praha: ÚZIS ČR 2000: Webb S. The Physics of Conformal Radiotherapy. 1st ed Bristol: IOP Publishing 1997: Pazdur R, Coia RL, Hiskins W et al. Cancer Management. NewYork: PRR 2001; DeVita VT jr, Hellman S et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 6th ed Philadelphia: Lippincott- Raven 2001: Adam Z, Vorlíček J, Vaníček J et al. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. 1. ed. Praha: Grada 2002: D. Pacík. Aktuální informace o karcinomu prostaty. Urologické listy 2003; 1: Aus G, Abbou CC, Pacik D et al. Guidelines EAU pro diagnostiku a terapii karcinomu prostaty. Urologické listy 2003; 1: Odrážka K, Vaculíková M, Petera J et al. Nepřesnost nastavení během konformní radioterapie karcinomu prostaty. Radiační onkologie 2001; 1: Perez CA and Brady LW et al. Principles & Practice of Radiation Oncology. 3rd ed Philadelphia: Lippincot- Raven 1997: Perez CA, Brady LW et al. Principles & Practice of Radiation Oncology. 4rd ed Philadephia: Lippincot- Raven 2003: Gunderson LL, Tepper JE. Clinical Radiation Oncology. New York: Churchill Livingstone 2000: Petrowich Z, Lieskovsky G, Langholz B et al. Postoperative radiotherapy in 423 patients with pt3n0 prostate cancer. Int J Rad Oncol 2002; 53:

11 18. Robinson JW, Psych C, Moritz S et al. Meta- Analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Rad Oncol 2002; 54: Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB et al. Dose escalation with 3D conformal radiotherapy affects the outcome in prostate cancer. Int J Rad Oncol 1998; 41: Adam Z, Vorlíček J, Koplíková J et al. Obecná onkologie a podpůrná léčba. Praha: Grada 2003; Klener P et al. Klinická onkologie. Praha: Galén 2002; Mahlmann B, Doehn C, Feyerabend T. Strahlentherapie des Peniskarzinoms. Urologe 2001; 4: Zouhair A, Coucke PA, Jeanneret W et al. Radiation therapy alone or combined surgery and radiatiation therapy in squamous-cell carcinoma of the penis? Eur J Cancer 2001; 37: Culkin, DJ, Beer, TM. Advanced penile carcinoma. J Urol 2003; 170: Doehn C, Feyerabend T. Radiochemotherapie des Peniskarzinoms. Urologe 2001; 4: Soria J, Fizazi K, Piron D et al. Squamous cell carcinoma of the penis: Multivariate analysis of prognostic factors and natural history in a monocentric study with a conservative policy. Ann Oncol : Haas GP, Blumenstein BA, Gagliano RG et al. Cisplatina, metothrexate, bleomycin for the treatment of carcinoma of the penis. J Urol 1999; 161: Sheen, MC, Sheu HM, Huang CH et al. Penile verrucous carcinoma successfully treated by intra-aortic infusion with methotrexate. Urology 2003; 61: Skeel RT, Huang J, Manola J et al. A phase II study of 13-cis retinoic acid plus interferon alpha-2a in advanced stage penile carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group Study (E3893). Cancer Invest 2003; 21: Harden SV, Tan LT. Treatment of localized carcinoma of the penis: a survey of current practice in the UK. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2001; 13: Šlampa P. Konkomitantní radiochemoterapie solidních nádorů. In: Vorlíček J, Vyzula R, Adam Z et al. Praktická onkologie. Vybrané kapitoly. 1. vyd. Praha: Grada Publ 2000; Birkenhake S, Leykamm S, Martus P, Sauer R. Concomitant radiochemotherapy with 5-Fu and cisplatin for invasive bladder cancer. Acute toxicity and first results. Strahlenther Onkol 1999; 3: Brinkmann OA, Bruns F, Prott FJ, Hertle L. Possible synergy of radiotherapy and chemo-immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Anticancer Research 1999; 19: Choy H et al. Chemoradiation in Cancer Therapy. Totowa, NJ: Humana Press 2003; Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G et al. Guidelines EAU pro diagnostiku a terapii karcinomu močového měchýře. Urologické listy 2003; 1: Šlampa P. Konkomitantní chemoradioterapie nádorů. Postgraduální medicína 2002; Šlampa P. Konkomitantní radiochemoterapie solidních nádorů. 1. vyd. Brno: KAP 2000: doc. MUDr. Pavel Šlampa, CSc. MUDr. Štěpánka Košťžáková oddělení radiační onkologie Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav, Brno