ZYTIGA (ABIRATERONI ACETAS) V LÉČBĚ METASTATICKÉHO KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY

Transkript

1 NÁDORY PROSTATY 69 ZYTIGA (ABIRATERONI ACETAS) V LÉČBĚ METASTATICKÉHO KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY Oravcová I. Úvod Zytiga, jejíž účinnou látkou je abirateron acetát, byla registrována v dubnu 2011 americkou FDA, následně pak v září 2011 Evropskou lékovou agenturou. První indikací schválenou na základě výsledků randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie je léčba metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (metastatic castration resistant prostate cancer mcrpc) u dospělých mužů, jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém režimu založeném na docetaxelu nebo po něm. V prosinci 2012 byla následně ve zrychleném registračním řízení schválena indikace pro léčbu metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci u dospělých mužů, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen deprivační léčby [1]. Cílem tohoto sdělení je seznámit čtenáře s mechanizmem účinku tohoto léčiva, jeho farmakokinetickými vlastnostmi, dále podat ucelený přehled o klinických zkušenostech a také možných nežádoucích účincích, včetně vhodných způsobů jejich řešení. Mechanizmus účinku Abirateron acetát se in vivo metabolizuje na abirateron, který je vlastní účinnou látkou. Abirateron je vysoce selektivní inhibitor bio syntézy androgenů. Blokuje enzym 17α hydroxylázu/ C17,20- lyázu (CYP 17) exprimovaný ve tkáni varlat, nadledvin a prostaty, který je kritický pro syntézu testosteronu. CYP 17 katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, resp. na androstendion 17α hydroxylací a štěpením vazby C17,20. Kvůli nadbytku substrátů před blokovaným enzymem CYP 17 vede jeho inhibice ke zvýšené produkci mineralokortikoidů v nadledvinách (obr. 1). Z důvodu snížení výskytu nežádoucích účinků spojených s tímto jevem se přípravek Zytiga podává spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 5 mg 2krát denně. Farmakologická kastrace LHRH analogy či orchiektomie spolehlivě snižuje tvorbu testosteronu ve varlatech, avšak neovlivňuje produkci androgenů nadledvinami či samotným tumorem. Je li abirateron, snižující produkci testosteronu ve všech cílových tkáních, podán spolu s jednou z konvenčních metod androgen deprivační terapie, hladina testosteronu v séru je snížena na nedetekovatelné hodnoty (za použití komerčních metod stanovení) (obr. 2) [1,2]. Farmakokinetické vlastnosti Zytiga se užívá perorálně v dávce mg jednou denně. Maximální koncentrace (C max ) abirateronu cholesterol ACTH pregnenolon CYP17-17α hydroxyláza 17OH-pregnenolon CYP17- C17,20-lyáza DHEA progesteron kortikosteron aldosteron Zytiga 17OH-progesteron 11-deoxykortisol kortisol androstenrion testosteron DHT Obr. 1. Schematické znázornění procesu syntézy steroidních hormonů a mechanizmu účinku abirateronu. Inhibicí CYP17 dochází k poklesu hladin prekurzorů testosteronu, DHEA a androstendionu. Hladina mineralokortikoidů se zvyšuje.

2 70 NÁDORY PROSTATY varlata nadledvina testosteron dihydrotestosteron dehydroepiandrostendion androstendion dehydroepiandrostendion androstendion buňky nádoru prostaty Obr. 2. Schematické znázornění působení abirateronu na cílové tkáně: varlata, nadledviny a nádor prostaty, vedoucí v kombinaci s konvenční androgen deprivační léčbou ke snížení testosteronu na nedetekovatelné hladiny. v plazmě je po podání nalačno dosaženo přibližně za 2 hod. Vzhledem k tomu, že užívání tablet s potravou, v porovnání s podáním nalačno, zvyšuje v závislosti na obsahu tuku v jídle systémovou expozici abirateronu 10 17krát a že při obvyklém složení potravy může užití přípravku Zytiga vést k velmi variabilním expozicím, nesmí se přípravek užívat spolu s jídlem. Je nutno zachovat časový odstup alespoň 2 hod od poslední konzumace a minimálně 1 hod po podání tablet se vyhnout dalšímu příjmu potravy. Abirateron se z 99,8 % váže na plazmatické proteiny a je extenzivně distribuován do periferních tkání. Po perorálním podání přípravku Zytiga je abirateron acetát hydrolyzován na abirateron, vlastní účinnou látku. Ten je pak dále metabolizován převážně v játrech za vzniku dvou hlavních produktů, abirateron sulfátu a N oxid abirateron sulfátu. Průměrný plazmatický poločas abirateronu činí 15 hod a je vylučován převážně stolicí. Systémová expozice abirateronu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se zvyšuje přibližně o 240 %, proto je nutné důkladně posoudit přínos a rizika užití přípravku Zytiga u těchto pacientů. U nemocných se závažnou poruchou funkce jater se Zytiga podávat nesmí. Dávkování není třeba upravovat u pacientů s poruchou funkce ledvin, jakkoliv závažnou [1]. Údaje o důležitých interakcích Abirateron je substrátem enzymatického komplexu CYP3A4. Inhibitory či induktory CYP3A4 mohou zvyšovat, resp. snižovat systémovou expozici léčiva a v případě společného podání s těmito léky je třeba opatrnosti. Během léčby přípravkem Zytiga je nutné se vyvarovat podání silných induktorů CYP3A4, mezi které patří např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin či fenobarbital, ledaže by nebyla k dispozici alternativní léčba. Abirateron je inhibitorem CYP2D6, proto je nutná opatrnost při jeho současném podání s léky, které jsou substrátem tohoto enzymu, jako jsou např. metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon. Kodein, oxykodon a tramadol potřebují CYP2D6 k vytvoření svých účinných analgetických metabolitů [1]. Klinické zkušenosti Zytiga u pacientů s mcrpc dříve léčených docetaxelem Design a metodika studie Registrace přípravku v dané indikaci byla schválena na základě mezinárodní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III porovnávající abirateron acetát (AA) v dávce mg denně + prednison (P) 5 mg 2krát denně a placebo (PL) denně + prednison 5 mg 2krát denně u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří progredovali na předchozí léčbě docetaxelem nebo po ní. Nebylo požadováno, aby pacienti dosáhli během léčby docetaxelem progrese, protože jeho toxicita

3 NÁDORY PROSTATY 71 Design studie COU-AA-301 selhání jednoho či dvou režimů chemoterapie, z nichž jeden obsahoval docetaxel randomizace 2 : 1 stratifikace dle 0 1 vs 2 nejhorší bolest v předchozích 24 hod (BPI short form; 0 3 (bez bolesti) vs 4 10 (bolest přítomna)) počet režimů předchozí chemoterapie (1 vs 2) typ progrese (pouze PSA vs radiografická progrese s/bez PSA progrese) abirateron acetát mg denně (n = 797) prednison 5 mg 2krát denně placebo denně (n = 398) prednison 5 mg 2krát denně léčba do progrese onemocnění primární cíl celkové přežití Obr. 3. Design registrační studie COU-AA-301 porovnávající účinnost abirateronu a prednisonu oproti placebu a prednisonu u pacientů s mcrpc, kteří progredovali po předchozí chemoterapii. může být důvodem k ukončení chemoterapie. Do studie COU AA 301 bylo zařazeno a randomizováno poměrem 2 : 1 celkem pacientů s progredujícím mcrpc, kteří byli dříve léčeni jedním či maximálně dvěma chemoterapeutickými režimy, z nichž jeden obsahoval docetaxel. Pacienti byli stratifikováni podle ECOG výkonnostního stavu (0 1 vs 2 3), přítomnosti bolesti zaznamenané v posledních 24 hod dle Brief Pain Inventory Short Form (BPI SF) (bez bolesti 0 3 vs přítomnost bolesti 4 10), předchozích cyklů chemoterapie (1 vs 2) a typu progrese onemocnění (pouze bio chemická progrese vs radiografická progrese s progresí/ bez progrese prostatického specifického antigenu (PSA). Obě ramena byla s ohledem na vstupní charakteristiky dobře vyvážená. Primárním výsledným ukazatelem studie bylo celkové přežití (overall survival OS), definované jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoliv příčiny. Sekundární výsledné ukazatele zahrnovaly čas do progrese PSA, četnost odpovědí PSA a přežití bez radiografické progrese onemocnění (rpfs). Design studie je znázorněn na obr. 3 [1,2]. Výsledky studie Finální analýza byla provedena při dosažení 775 příhod, přičemž medián doby sledování byl 20,2 měsíce. Byl prokázán statisticky významně delší medián celkového přežití u pacientů léčených AA + P oproti větvi na placebu 15,8 měsíců oproti 11,2 měsícům, s benefitem celkového přežití 4,6 měsíce a statisticky významným snížením rizika úmrtí o 26 % (HR = 0,74; 95% CI 0,64 0,86; p < 0,0001). Analýza celkového přežití u předem specifikovaných podskupin prokázala konzistentní benefit léčby abirateronem oproti placebu. U všech sekundárních ukazatelů byly zaznamenány statisticky významně lepší výsledky ve větvi léčené AA + P oproti PL + P medián přežití do radiografické progrese 5,6 měsíce vs 3,6 měsíce (HR = 0,66; 95% CI 0,58 0,76; p < 0,0001); medián přežití do progrese PSA 8,5 měsíce vs 6,6 měsíce (HR = 0,63; 95% CI 0,52 0,78; p < 0,0001); četnost pacientů s odpovědí PSA (%) 29,5 vs 5,5 (p < 0,0001). Výskyt nežádoucích účinků byl porovnatelný u pacientů léčených AA + P se skupinou na placebu. Většina nežádoucích účinků byla dobře tolerována a klinicky zvládnutelná, u 21 % pacientů na AA + P, resp. u 24 % pacientů na PL + P, byl nežádoucí účinek důvodem k ukončení léčby (tab. 1) [3]. Nežádoucí účinky spojené s elevací mineralokortikoidů byly zaznamenány ve větvi AA + P vs PL + P s následující frekvencí retence tekutin 33 % vs 24 %, hypokalemie 18 % vs 9 % a hypertenze 11 % vs 8 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně byly únava, anémie, bolest zad a kostí s porovnatelnou četností výskytu v obou skupinách [4]. Zytiga u pacientů s mcrpc bez předchozí chemoterapie Design a metodika studie Na základě registrační studie COU AA 302 byla schválena indikace léčby asymptomatických či mírně symp tomatických chemonaivních pacientů s mcrpc,

4 72 NÁDORY PROSTATY Tab. 1. Výskyt nežádoucích účinků ve studii COU-AA-301 byl u pacientů léčených AA + P vs placebo + P srovnatelný. Nežádoucí účinky byly důvodem k ukončení léčby u 21 % pacientů léčených AA + P, resp. u 24 % pacientů na placebu. Abirateron + prednison (n = 791) Placebo + prednison (n = 394) všechny stupně 3. a 4. stupeň všechny stupně 3. a 4. stupeň všechny nežádoucí účinky 99 % 60 % 99 % 61 % závažné nežádoucí účinky 42 % 36 % 44 % 38 % nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby 21 % 11 % 24 % 14 % nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí pacienta 13 % 16 % Design studie COU-AA-302 pacienti chemo-naivní s progresivním mcrpc (n = 1 088) asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí stratifikace dle: ECOG PS (0 vs 1) randomizace 1 : 1 abirateron acetát mg denně + prednison 5 mg 2krát denně (n = 546) placebo denně + prednison 5 mg 2krát denně (n = 542) cíle studie primární cíle: rpfs (centrální hodnocení) OS sekundární cíle: doba do užití opiátů pro nádorovou bolest doba do iniciace chemoterapie doba do deteriorace výkonnostního stavu ECOG doba do progrese PSA Obr. 4. Design studie COA-AA-302 porovnávající abirateron acetát a placebo u chemo-naivních pacientů s progresivním mcrpc. u kterých selhala androgen deprivační terapie, ale chemoterapie u nich nebyla vzhledem ke klinickému stavu indikována. Jednalo se o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii fáze III, do které bylo zařazeno celkem asymptomatických či mírně symptomatických chemonaivních pacientů s progredujícím mcrpc bez přítomných viscerálních metastáz. Ti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny léčené AA v dávce mg denně spolu s prednisonem 5 mg 2krát denně (n = 546) a do skupiny užívající denně placebo a prednison (n = 542). Pacienti byli stratifikováni dle výchozího výkonnostního stavu ECOG (0 vs 1). Primární cíle studie byly doba bez radiografické progrese a celkové přežití pacientů. Sekundárně se sledovala doba do užití opiátů pro nádorovou bolest, doba do iniciace chemoterapie, zhoršení výkonnostního stavu ECOG a čas do progrese PSA. Podání léčby ve studii bylo ukončeno v době jednoznačné progrese. Design studie je znázorněn na obr. 4 [1,5]. Výsledky studie Studie byla na základě rozhodnutí nezávislé monitorovací komise předčasně ukončena pro jasný klinický benefit abirateronu a pacientům na placebu byla umožněna aktivní léčba. Vstupní charakteristiky pacientů byly v obou větvích vyrovnané. Medián doby sledování byl 27,1 měsíce. Bylo dosaženo signifikantně lepšího přežití bez radiografické progrese ve větvi léčené AA + P oproti prednisonu samotnému medián 16,5 měsíce vs 8,2 měsíce (HR = 0,52; 95% CI 0,45 0,61; p < 0,0001) se snížením rizika radiografické progrese o 48 %. Pacienti ve větvi léčené abirateronem měli o pětinu nižší riziko úmrtí, byl zaznamenán trend k lepšímu celkovému přežití pacientů léčených AA + P: medián 35,3 vs 30,1 měsíce v placebové větvi

5 NÁDORY PROSTATY 73 Tab. 2. Výsledky třetí interim analýzy studie COU-AA-302. Hodnocený parametr (měsíce) AA Placebo HR (95% CI) p primární celkové přežití (OS) 35,3 30,1 0,79 (0,66; 0,96) 0,0151 doba přežití bez radiografické progrese (rpfs) 16,5 8,2 0,52 (0,45; 0,61) < 0,0001 sekundární doba do iniciace chemoterapeutické léčby 26,5 16,8 0,61 (0,51; 0,72) < 0,0001 doba do progrese PSA 11,1 5,6 0,50 (0,43; 0,58) < 0,0001 doba do užití opiátů pro nádorovou bolest NR 23,7 0,71 (0,59; 0,85) 0,0002 doba do deteriorace klinického stavu dle ECOG 12,3 10,9 0,83 (0,72; 0,94) 0, Všechny nežádoucí účinky stupeň 1/2 stupeň 3/ AA + P P AA + P P < 3 měsíce měsíců AA + P 24 měsíců měsíce < Abirateron, n Prednison, n P Graf 1. Percentuálně vyjádřená incidence nežádoucích účinků ve studii COU-AA-302. (HR = 0,79; 95% CI 0,66 0,96; p = 0,0151). Ve všech sledovaných sekundárních parametrech bylo dosaženo statisticky významného rozdílu ve srovnání s ramenem léčeným abirateronem a placebem (tab. 2) [5,6]. Celkový výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný v obou skupinách. Navzdory dlouhodobému podávání abirateronu byl výskyt nežádoucích účinků 3. a 4. stupně nízký (graf 1) [6], nežádoucí účinky související s nadbytkem mineralokortikoidů a zvýšené jaterní testy byly častěji pozorovány v rameni léčeném abirateronem (tab. 3) [7]. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v klinických hodnoceních byly periferní otok, hypokalemie a hypertenze, které jsou farmakodynamickým následkem mechanizmu účinku abirateronu. Výskyt a závažnost mineralokortikoidních účinků snižuje současné podávání malých dávek kortikosteroidů, čímž se docílí sníženého vylučování adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a následně mineralokortikoidů v kůře nadledvin. Před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech je nutno kontrolovat krevní tlak, hladinu draslíku v séru a retenci tekutin. Hladina draslíku v séru by měla být udržována nad hranicí 4 mmol/ l. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů, u nichž může zvýšení krevního tlaku, hypokalemie (např. u pacientů užívajících srdeční glykosidy) nebo retence tekutin (např. u pacientů se srdečním selháním) negativně ovlivnit jejich základní onemocnění. Před zahájením léčby pacientů s významným rizikem městnavého srdečního selhání by měly být sr

6 74 NÁDORY PROSTATY Tab. 3. Výskyt nežádoucích účinků ve studii COU-AA-302 byl porovnatelný v rameni léčeném AA + P a prednisonem samotným. Nežádoucí účinky související s nadbytkem mineralokortikoidů a zvýšené jaterní testy byly častěji pozorovány v rameni AA + P. Abirateron + prednison (n = 542) % Prednison (n = 540) % všechny stupně 3. a 4. stupeň všechny stupně 3. a 4. stupeň únava retence tekutin hypokalemie hypertenze srdeční příhody hyperglykemie nárůst hmotnosti zvýšení ALT zvýšení AST Ke zvýšení ALT a AST došlo většinou během prvních třech měsíců léčby. deční funkce echokardiograficky zhodnoceny a případně optimalizovány náležitou léčbou srdečního selhání. U těchto rizikových pacientů by měly být krevní tlak, kalemie a retence tekutin kontrolovány každé dva týdny během prvních třech měsíců léčby a následně v měsíčních intervalech a případné abnormality musí být korigovány. Pokud dojde ke klinicky významnému srdečnímu selhání, mělo by se zvážit ukončení léčby abirateronem. Vzhledem k potenciálnímu riziku zvýšení hodnot jaterních enzymů je třeba před zahájením léčby každé dva týdny během prvních třech měsíců léčby a poté v měsíčních intervalech monitorovat hladiny transamináz v séru. Hodnoty transamináz v séru musí být taktéž stanoveny při jakýchkoliv klinických příznacích typických pro poškození jater. Pokud dojde ke zvýšení ALT nebo AST nad 5násobek horní hranice normálních hodnot, je nutno léčbu přerušit a funkce jater pečlivě sledovat. Léčba nižšími dávkami přípravku Zytiga může být obnovena po navrácení jaterních funkcí k normálu. Vyvine li se u pacientů kdykoliv během léčby závažná hepatotoxicita se zvýšením ALT či AST nad 20násobek normálních hodnot, musí být léčba okamžitě ukončena a neměla by být znovu zahajována. U pacientů se středně závažným poškozením jater (Child Pugh třídy B) musí být přínos léčby abirateronem důkladně posouzen a měl by jasně převyšovat možné riziko, u pacientů se závažnou poruchou jater (Child Pugh třídy C) se Zytiga podávat nesmí. Mezi další časté nežádoucí účinky patří kromě výše jmenovaných také infekce močových cest, srdeční onemocnění a zlomeniny (nezahrnují patologické fraktury). U pacientů, u kterých se vyvinou toxicity třetího a vyššího stupně, včetně hypertenze, hypokalemie, otoku a jiných nemineralokortikoidních toxicit, je nutno léčbu ukončit a zahájit potřebná léčebná opatření. Léčbu nelze znovu zahájit, dokud se toxicita nezlepší na první stupeň či k výchozímu stavu. Je třeba také připomenout, že přípravek Zytiga obsahuje laktózu, tudíž by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy či galaktózy neměli tento přípravek užívat [1]. Kontraindikace Kontraindikací podání je hypersenzitivita na léčivou nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku Zytiga. Ta dále nesmí být podána těhotným ženám a ženám ve fertilním věku a nemocným se závažnou poruchou funkce jater (Child Pugh třídy C) [1].

7 NÁDORY PROSTATY 75 Popis léčiva Zytiga je k dispozici ve formě bílých až téměř bílých oválných tablet, které jsou na jedné straně označené AA250. Jedna tableta obsahuje 250 mg abirateron acetátu, 189 mg laktózy a 6,8 mg sodíku. Dalšími pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza, stearan hořečnatý, povidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý a laurylsíran sodný [1]. Dávkování Doporučená dávka je mg, tzn. čtyři tablety denně [1]. Způsob podání Zytiga se podává perorálně 1krát denně spolu s nízkou dávkou prednisonu či prednisolonu (doporučená dávka 2 5 mg denně). Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou, nesmí být užívány s jídlem. Nejméně 2 hod před a minimálně 1 hod po užití přípravku Zytiga by pacient neměl jíst. Pokud pacient zapomene užít denní dávku abirateronu nebo prednisonu či prednisolonu, pokračuje obvyklou denní dávkou další den. Farmakologická kastrace pomocí LHRH analog by měla během léčby abirateronem pokračovat, pokud pacient nepodstoupil orchiektomii [1]. Závěr Zytiga je novým přípravkem k léčbě metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty, který prokázal klinický benefit jak při podání ve 2. linii pacientům po chemoterapii, tak i po selhání konvenční androgen deprivační terapie u pacientů klinicky dosud nevhodných pro zahájení cytotoxické léčby. Abirateron je v těchto indikacích shodně doporučován mezinárodními odbornými společnostmi i Českou onkologickou společností ČLS JEP [8 10], přičemž Zytiga je v České republice hrazena v 2. linii léčby po chemoterapii z veřejného zdravotního pojištění. Abirateron je dále testován v řadě klinických hodnocení zaměřených jak na časnější stadia karcinomu prostaty, tak na různé kombinace a sekvence s jinými molekulami u pokročilých stadií. Lze očekávat, že výsledky těchto hodnocení přinesou pacientům s tímto častým nádorovým onemocněním další léčebné možnosti a lepší výsledky. Odkazy na internetové zdroje / docs/ cs_cz/ document_library/ EPAR_ _ Product_Information/ human/ / WC pdf / gls/ pdf/ 09_Prostate_Cancer_LR.pdf / professionals/ physician_gls/ f_guidelines.asp / files/ modra kniha/ 10.pdf Literatura 1. Zytiga Souhrn údajů o přípravku (poslední revize 9/ 2013). 2. de Bono JS, Legothetis ChJ, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(21): Fizazi et al. ECCO 2011: abstr Fizazi K, Sher HI, Molina A et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU AA 301 randomised, double blind placebo controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13(10): Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368(2): Rathkopf D, Smith MR, de Bono JS et al. Long term safety and efficacy analysis of abiraterone acetate plus prednisone in metastatic castration resistant prostate cancer without prior chemotherapy (COU AA 302). J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl 6): abstr Rathkopf D, Smith MR, de Bono JS et al. Updated interim analysis of COU AA 302, a randomized phase 3 study of abiraterone acetate in metastatic castration resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy. J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl 6): abstr NCCN Clinical Guidelines in Oncology Prostate cancer, version Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology Modrá kniha České onkologické společnosti 17. vydání, platnost od MU Dr. Irena Oravcová Medical manager, Janssen Cilag s.r.o. Praha