Praktickéaspekty léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty a jejídopad na kvalitu života pacientů. Jana Katolická FN u svatéanny, Brno

Transkript

1 Praktickéaspekty léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty a jejídopad na kvalitu života pacientů Jana Katolická FN u svatéanny, Brno

2 2012 Radium Enzalutamide Denosumab 2004 Cabazitaxel Denosumab <1996 ADT Zoledronic acid Docetaxel ADT Sipuleucel-T Abiraterone Post-doc Zoledronic acid Cabazitaxel Sipuleucel-T Abiraterone pre & post-doc Zoledronic acid Docetaxel Docetaxel ADT ADT

3 studie TAX 327 metastatický kastračně rezistentní karcinom prednison + mitoxantron 12mg/m2 každétři týdny, docetaxel 75mg/m2 vetřitýdenním intervalu docetaxel 30mg/m2 týdněpo dobu 5 týdnůsvynecháním aplikace všestém týdnu. superiorita docetaxelu vtřitýdenním intervalu podánípřed mitoxantronem v signifikantním prodloužení: medián celkového přežití(19,2 vs 16,3 měsíce; p=0.004), PSA odpovědi (45% vs 32%; p<0,001), ústup bolesti (35% vs 22%; p=0.01) kvalita života (22% vs 13%; p=0.009).

4 Kontraindikace podánídocetaxelu hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku pacienti s výchozím počtem neutrofilů< buněk/mm3. pacienti s těžkým poškozením funkce jater

5 Toxicita docetaxelu kožní, neurologická, retence tekutin lokalizovaný kožníerytém na končetinách (dlaněa chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. pozorovány závažnésymptomy jako je vyrážka s následnou deskvamací. retence tekutin ve forměpleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu periferní neurotoxicita

6 Hypersenzitivníreakce v průběhu prvnía druhéinfuze možnost vzniku hypersenzitivníreakce může se vyskytnout v průběhu několika málo minut po počátku infuze docetaxelu nutno mít k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu.

7 Docetaxel a interakce s jinými léčivy silněse váže na proteiny (více než95 %). metabolismus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibujícytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány: cyklosporin, terfenadin, ketokonazol, erythromycin a troleandomycin. existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

8 Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednisonu Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

9 Docetaxel a staršínemocní Docetaxel jednou za 3 týdny 333 nemocných, z toho 209 nemocných bylo ve věku 65 let a více a 68 nemocných bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem jednou za 3 týdny je incidence poškození nehtů o 10 % vyšší u nemocných ve věku 65 let a více ve srovnánís mladšími pacienty. Incidence horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byla o 10 % vyšší u nemocných ve věku 75 leta více ve srovnánís mladšími než65 let.

10 Způsob podánía stabilita docetaxelu infuzníroztok docetaxelu Intravenozní aplikace s premedikací kortikoidy, pokud je uchováván při teplotědo 25 C, stabilní24 hodin (včetnějednéhodiny infuze při intravenózním podání).

11 Léčba po docetaxelu

12 Cabazitaxel - indikačníkritéria v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je hrazen v terapii druhélinie metastazujícího kastračněrezistentního karcinomu prostaty pacientům se stavem výkonnosti ECOG 0-1 dříve léčeným režimem obsahujícím docetaxel, u kterých došlo k progresi onemocněnív průběhu terapie docetaxelem v prvnílinii či do 3 měsícůod jejího ukončení.

13 Cabazitaxel - indikačníkritéria Ze zdravotního pojištění je hrazeno maximálně 10 podaných cyklůléčivého přípravku, pokud dojde k progresi před 10. cyklem, je léčba hrazena pouze do progrese onemocnění.přípravek neníhrazen pacientům s periferníneuropatiínebo stomatitidou 2. či vyššího stupněa pacientům se závažnými komorbiditami (včetně duplicitních malignit).

14 Dávkovánícabazitaxelu Doporučenádávka cabazitaxelu je 25 mg /m2 podávaná formou jednohodinové intravenózní infuze každé3 týdny v kombinaci s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu perorálně denněpo celou dobu léčby.

15 Premedikace cabazitaxel mábýt podána alespoň30 minut před každým podáním ke zmírněnírizika a závažnosti hypersenzitivity majíbýt intravenózně podány následující léčivé přípravky: antihistaminikum kortikosteroid antagonista Doporučuje se profylaxe antiemetiky, kterálze podle potřeby podat perorálněnebo intravenózně. Je třeba zajistit dostatečnou hydrataci pacienta po celou dobu léčby, aby se předešlo komplikacím Růstovéfaktory

16 Po-docetaxelu Cabazitaxel: nejčastější nežádoucí účinky Mitoxantron (N=371) Všechny stupně (%) Stupeň 3 (%) Cabazitaxel (N=371) Všechny stupně (%) Stupeň 3 (%) Různé nežádoucí úč Febrilní neutropenie Průjem 11 < Únava Bolesti zad Nausea 23 < Zvracení Hematurie Bolesti břicha

17 Kontraindikace podání cabazitaxelu Hypersenzitivita na cabazitaxel, na jinétaxany nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v tomto přípravku, včetně polysorbátu 80. Počet neutrofilůmenšínež1500/mm3. Porucha funkce jater (bilirubin 1x ULN nebo AST a/nebo ALT 1,5x ULN). Souběžné očkování vakcínou proti žluté zimnici

18 Interakce cabazitaxelu vyvarovat se současného podáváníse silnými inhibitory CYP3A, kterémohou zvyšovat plazmatickou koncentraci cabazitaxelu Pokud se současnému podávánísilných inhibitorůcyp3a nelze vyhnout, je třeba zvážit pečlivémonitorovánítoxicity a sníženídávky cabazitaxelu

19 Interakce cabazitaxelu silné inhibitory CYP3A : ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin, vorikonazol neboť může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace cabazitaxelu

20 Interakce cabazitaxelu Induktory CYP3A -sníženíplazmatickékoncentrace cabazitaxelu Opakovanépodávánírifampinu (600 mg jednou denně), který je silným induktorem CYP3A, mělo za následek zvýšení clearance cabazitaxelu o 21% Je třeba vyvarovat se současného podávánísilných induktorůcyp3a -fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital Kromě toho by se pacienti měli vyhýbat užívání třezalky tečkované.

21 Interakce cabazitaxelu OATP1B1 cabazitaxel in vitro inhibuje transport proteinů organickým aniontovým transportním polypeptidem OATP1B1. Riziko interakce se substráty OATP1B1 (např. statiny, valsartan, repaglinid) existuje zejména během trváníinfuze (1 hodina) a až20 minut po ukončeníinfuze. Před podáním substrátůoatp1b1 se doporučuje dodržet odstup 12 hodin před aplikacíinfuze a nejméně3 hodiny po ukončeníinfuze.

22 Interakce cabazitaxelu Očkování Podáváníživých nebo atenuovaných vakcín pacientům, kteří mají v důsledku užívání chemoterapeutik sníženou funkci imunitního systému, může mít za následek závažnénebo fatálníinfekce. U pacientůléčených kabazitaxelem je třeba vyvarovat se očkováníživou atenuovanou vakcínou. Neživénebo inaktivovanévakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být menší

23 Bezpečnost cabazitaxelu Na základěbezpečnostního profilu může mít cabazitaxel mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může zapříčinit únavu a závrať. Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud během léčby zaznamenajítyto nežádoucíúčinky.

24 Kastračněrezistentníkarcinom prostaty Enzalutamid Abirateron 24

25 Abirateron acetát je inhibitor enzymu CYP17(cytochromu P-17), který selektivně působí na syntézu androgenů vnadledvinách, varlatech a takétumoru prostaty. 25

26 Podávání abirateronu Dávkování: 1000 mg (4x250 mg) jednorázově Užití spolu s malou dávkou prednisonu/prednisolonu (2x5 mg) Způsob podání: Polykat celé, zapíjet vodou Uchovávejte při teplotědo 30 C. NE s jídlem! (jídlo může zvýšit systémovou expozici abirateronu) Minimálně2 hodiny po jídle Minimálně 1 hodina před jídlem 1 hod 1 hod 1 hod SPC Zytiga

27 Pre -chemo indikace

28 Studie COU-AA-302 Pacienti Progresivní chemo-naïve mcrpc pacienti (Plan N = 1088) Asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí R A N D O M I Z A C E 1:1 AA 1000 mg denně Prednisone 5 mg BID ( n = 546) Placebo denně Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542) cíle Co-primární: rpfs OS sekundární Doba do užití opiátů(nádorově závislá bolest) Doba do zahájení chemoterapie Doba do změny ECOG-PS TTPP Fáze 3 multicentrická, randomizovaná, dvojitě-zaslepená, placebem kontrolovaná stduie 151 center, 12 zemí; USA, Europe, Australia, Canada Stratifikace podle ECOG performance status 0 vs. 1 Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2):

29 Pre-chemo indikace abirateronu dle SPC Metastatický CRPC bez viscerálních metastáz Asymptomatický/mírně symptomatický Po selhání ADT Chemoterapie není klinicky indikovaná Pouze po schválení individuální žádosti pojišťovnou: 16 SPC Zytiga

30 Post -chemo indikace

31 Studie COU-AA-301 fáze 3, mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem-kontrolovaná (147 center, 13 zemí; USA, Europe, Australia, Canada) 1195 pacientů s progresí, mcrpc předléčení1 nebo2režimy chemoterapie, jeden z nich docetaxel Randomisace 2:1 Stratifikace: ECOG performance status (0-1 vs. 2) Nejhorší bolest v posledních 24 hodinách(bpi short form; 0-3 [absent] vs [přítomná]) předchozíchemoterapie(1 vs. 2) Typprogrese(PSA pouzevs. radiografickáprogrese s nebo bez PSA progrese) Abiraterone acetate 1000 mg denně Prednisone 5mg 2x denně Placebo denně Prednisone 5mg 2x denně L É Č B A D O P R O G R E S E Primární cíl: OS (25% improvement; HR 0.8) de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21):

32 Indikačníomezení abirateron v post -chemoindikaci v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je hrazen v terapii druhé linie metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty pacientům se stavem výkonnosti ECOG 0-1 dříve léčeným režimem obsahujícím docetaxel, progrese onemocněnív průběhu terapie docetaxelem v prvnílinii či do 3 měsícůod jejího ukončení. rovněžhrazen pacientům, u kterých nenímožnév terapii druhélinie použít taxany (zejména z důvodu jejich nežádoucích účinků). Zdůvodněnímusíbýt uvedeno v dokumentaci pacienta. Léčba je hrazena pouze do progrese onemocnění.

33 Pro léčbu specifickénežádoucíúčinky Retence tekutiny/edémy Abiraterone + Prednisone (n = 791) Všechny stupně Grade 3 Grade 4 Všechny stupně Placebo + Prednisone (n = 394) Grade 3 Grade 4 33% 2% <1% 24% 1% 0 Hypokalemie 18% 4% <1% 9% <1% 0 Kardiální onemocnění Abnormální jaterní testy 16% 4% 1% 12% 2% <1% 11% 4% <1% 9% 3% <1% Hypertense 11% 1% 0 8% <1% 0 Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10):

34 Monitoring léčby abirateronem Sérové transaminázy ALT, AST Před nasazením terapie První 3 měsíce každé 2 týdny Následně 1x měsíčně Sérové kálium (udržovat hladinu kália v séru 4 mmol/l) Krevní tlak Retence tekutin Všechny 1x měsíčně Pokud anamnéza KV onemocnění, monitoring SPC Zytiga

35 Pozastavení léčby abitaronem Jakákoliv toxicita 3. stupně Po ustoupenínú(stupeň1) je možno léčbu obnovit Zvýšení transamináz na 5-násobek normy Po normalizaci jaterních testůje možnéléčbu obnovit poloviční dávkou, tj. 500 mg/den Pokud se znovu objevíprojevy hepatotoxicity, léčbu trvale ukončit SPC Zytiga

36 Interakce abirateron Během léčby je nutno se vyvarovat podávání silných induktorůcyp3a4 (např. fenytoinu, karbamazepinu, rifampicinu, rifabutinu, rifapentinu, fenobarbitalu, třezalce tečkované [Hypericum perforatum]), V samostatnéklinickéstudii farmakokinetických interakcína zdravých dobrovolnících nemělo současnépodáváníketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, klinicky významný účinek na farmakokinetiku abirateronu.

37 Interakce abirateron Opatrnost je nutnápři současném podávánís léčivými přípravky aktivovanými nebo metabolizovanými CYP2D6,abirateron je inhibitorem jaterních léky metabolizujících enzymů CYP2D6 a CYP2C8. Je nutno zvážit snížení dávek léčivých přípravků metabolizovaných CYP2D6 s úzkou terapeutickou šíří CYP2D6 jsou metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxykodon a tramadol -potřebujícyp2d6 k vytvořenísvých účinných analgetických metabolitů.

38 Celkovépřežitív závislosti na doběpodání docetaxelu Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): (Supplementary Information)

39 Celkovépřežitív závislosti na době podání docetaxelu Nebyl pozorován trend prodlouženímediánuos u pacientůléčenýchdocetaxelem 3 měsíce ve studii abirateron + prednisone vs. placebo + prednisone Rozdíl není statistickysignifikantníprotože v této skupiněbyl malý počet léčených, ale v porovnánís celou skupinou byl výsledek konzistentní. U nemocných léčenýchdocetaxelem více jak3 měsícemedian OS byl delšíuabirateronu+ prednisone vs. placebo + prednisone Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10):

40 Cítíi pacienti benefit léčby? COU-AA-301 : AA + prednisone umcrpc po předléčení docetaxelem: prodloužení celkového přežití,prodlouženípřežitíbez progrese onemocnění(pfs), prodlouženídoby do skeletal-related events, symptomů(bolest, únava) a zlepšení funkčního stavu COU-AA-302AA + prednisone u chemotherapie-naivních mcrpc: prodloužení rpfs, oddálenídoby podáníchemoterapie Basch et al. ESMO 2012; Abstract 8950 (Oral Presentation)

41 Vliv abitareonu na bolest Pain Interference COU-AA-302 Median doby do progrese pain interference 10.3 měsíce u AA + prednisone skupiny vs 7.4 měsíce v placebo + prednisone skupině (P = 0.005) Basch et al. ESMO 2012; Abstract 8950 (Oral Presentation)

42 Vliv abirateronu na bolest užívání opiátů COU-AA-302 Median doby do užití opiátů pro nádorovou bolest Nedosaženo ve AA + prednison skupině 23.7 měsíců v placebo + prednison skupině (P = ) Basch et al. ESMO 2012; Abstract 8950 (Oral Presentation)

43 Medián doby do změny funkčního stavu COU-AA-302 AA + P (měsíce) Placebo + P (měsíce) P Value Hazard Ratio (95% CI) FACT-G PCS < Fyzická pohoda Funkční pohoda Emoční pohoda Sociální/rodinná pohoda 0.76 ( ) 0.70 ( ) 0.76 ( ) 0.76 ( ) 0.71 ( ) 0.94 ( ) Basch et al. ESMO 2012; Abstract 8950 (Oral Presentation)

44 Bolest COU-AA-301 Abiraterone + prednisone zlepšení symptomů kostního postiženíumcrpc po-docetaxel vs. placebo + prednisone Abiraterone + prednisone: Signifikantnězmírňuje bolest Oddálení progrese bolesti Oddálení doby do SREs Logothetis et al. Lancet Oncol 2012: 2012; 13:

45 Kvalita života COU-AA-301 Abiateron + prednison u mcrpc podocetaxelu: (Fyzické+ funkční+ sociální): odpověď46% u abiraterone + prednisone vs 25% u placebo + prednisone arm (p<0.0001) Signifikantnívliv na zlepšeníúnavy Harland et al. Eur J Cancer 2013; 49(17):

46 Enzalutamidcílípřímo na androgenníreceptor a jeho efekt se v signální cestě projevuje ve třech krocích CYTOPLAZMA Testosteron DHEA Blokuje vazbu androgenů na AR 2. Brání translokaci AR do jádra AR Enzalutamide 3. Narušuje vazbu AR na DNA a předchází modulaci genové exprese Enzalutamide AR Enzalutamide JÁDRO AR=androgenní receptor; DHEA=dehydroepiandrosteron; DHT=dihydrotestosteron

47 Enzalutamid indikace k Pre chemo léčbě mcrpc, asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selháníadt a u nichždosud nebyla CHT klinicky indikována léčbě mcrpc, pokud došlo k progresi při nebo po léčbě docetaxelem Úhrada léčby enzalutamidu postchemo mcrpc Stav výkonnosti 0-2 dle ECOG Přítomnost kostních a/nebo v měkkých tkáních a/nebo viscerálních metastáz Dříve léčených docetaxelem, u kterých došlo k progresi onemocnění. Léčba je hrazena do progrese (rtg. progrese nebo výskytu nepříznivé skeletální příhody). 47

48 Pre -chemo indikace

49 PREVAILpre chemo: Studie fáze III u pacientůs mcrpc po selhání ADT Populace pacientů: 1717 mužů s progredujícím mcrpc Asymptomatičtí/ mírně symptomatičtí Bez předchozí chemoterapeutické léčby Kortikosteroidy povoleny ale nevyžadovány R A N D O M I Z A C E 1:1 Enzalutamid 160 mg/den (kapsle) n=872 Placebo n=845 Co- primární cíle: OS celkové přežití rpfs doba do radiologické progrese

50 PREVAIL pre chemo: Benefit OS napříčvšemi podskupinami Podskupiny Počet pacientů enzalutamid / placebo Hazard ratio pro OS (95% CI) Všichni pacienti 872 / ( ) ECOG performance status = / ( ) ECOG performance status = / ( ) Věk < / ( ) Věk / ( ) Geografický region Severní Amerika 218 / ( ) Geografický region Evropa 465 / ( ) Geografický region Zbytek světa 189 / ( ) Viscerální onemocnění(plíce a/nebo játra) ano Viscerální onemocnění(plíce a/nebo játra) ne 98 / ( ) 774 / ( ) Favorizuje enzalutamid Favorizuje placebo

51 PREVAIL pre chemo: Bezpečnost Enzalutamid (n=871) Placebo (n=844) Délka trvání léčby, medián, měsíce Nežádoucí účinky 96.9% 93.2% Závažné nežádoucí účinky 32.0% 26.8% Nežádoucí účinky stupně % 37.1% Doba do prvního NÚstupně 3, medián, měsíce Přerušení léčby pro nežádoucí účinky 5.6% 6.0% Nežádoucí účinky vedoucí k úmrtní 4.2% 3.8%

52 Post -chemo indikace

53 AFFIRM post chemo: Design studie AFFIRM je dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie fáze III Nábor pacientů ve 156 centrech v 15 zemích (09/ /2010) 1199 pacientůs progredujícím mcrpc 1 2předchozílinie chemoterapie( 1 docetaxel) R A N D O M I Z A C E 2:1 Enzalutamid 160 mg denně n=800 Placebo n=399 Primární cíl: Overall survival (celkové přežití) Design studie AFFIRM zahrnuje doporučenípcwg2 (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2) Exkluzníkritéria: závažnédalšíonemocnění, infekce či komorbidita, mozkovémetastázy, maligníonemocněnív posledních 5 ti letech, léčba antagonisty androgenního receptoru, inhibitory 5alfa reduktázy, estrogeny nebo chemoterapeuticky během 4 týdnůpřed zařazením do studie. Kortikosteroidy nebyly požadovány, ale byly povoleny. Scher HI, et al. N Eng J Med 2012;367: (Protocol). 5 3

54 AFFIRM post chemo: Post-hoc analýza u LTE pacientů Pacienti s dlouhodobou léčebnou odpovědína enzalutamid majívětšíos benefit ve srovnání s celou populací léčenou enzalutamidem LTE pacienti jsou ti, kteří setrvali na léčbě 12 měsíců OS (%) Placebo: 13.6 months (95% CI: ) Enzalutamide LTE: NYR (95% CI: NYR NYR) Enzalutamide all-enzalutamide: 18.4 months (95% CI: 17.3 NYR) Months PBO ENZA (All Patients) ENZA (LTE)

55 AFFIRM post chemo: Post-hoc analýza u LTE pacientů Pacienti LTE měli méně pokročilé onemocnění při vstupu do studie ve srovnání s celou populací léčenou enzalutamidem Vstupní charakteristika Enzalutamid LTE (n=276) Enzalutamid všichni nemocní (n=800) Placebo (n=399) Median (rozmezí) věk, roky 71 ( ) 69 ( ) 69 ( ) 75 let, % Median trvání od diagnózy, měsíce Vstupní stupeň únavy = 0 or 1, %* Median Gleason score ECOG performance status 2, % BPI otázka 3 score 4, % Median PSA, ng/ml Median hemoglobin, g/l Median alkalická fosfatáza, U/L Median LDH, U/L Jaterní metastázy ve screeningu, % Plicní metastázy ve screeningu% >20kostních metastáz ve screeningu, %

56 AFFIRM post chemo: nežádoucíúčinky Výskyt nežádoucích účinkůbyl srovnatelný v obou skupinách navzdory tomu, že reportovacíobdobípro enzalutamid bylo více než2x delšínežu placeba (medián 8.3 měsíců vs. 3.0 měsíců) ZávažnéNÚa NÚstupně 3 byly méněčastéu enzalutamidu ve srovnánís placebem (34% vs. 39% and 45% vs. 53%). 5 6

57 AFFIRM post chemo: bezpečnost Během studie byla pečlivěmonitorována neurotoxicita, hepatotoxicita a kardiotoxicita Léčba enzalutamidem nebyla spojena s jaterní nebo kardiální toxicitou 5 7

58 AFFIRM: nejčastější AE při léčbě enzalutamidem* AEs, n (%) Všechny příhody (všechny stupně) Enzalutamid (n=800) Placebo (n=399) Enzalutamid (n=800) Stupeň 3 Placebo (n=399) Únava 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7) Průjem 171 (21) 70 (18) 9 (1) 1 (<1) Hot flush 162 (20) 41 (10) 0 0 Musculoskeletální bolest 109 (14) 40 (10) 8 (1) 1 (<1) Bolest hlavy 93 (12) 22 (6) 6 (<1) 0 Jsou v této kategorii zahrnuty nežádoucíúčinky, kterése vyskytly u> 10% pacientůve skupině senzalutamidema pokud se ve skupiněs enzalutamidem vyskytli tak v míře, kterábyla alespoňo 2% vyššínežve skupiněs placebem AE=nežádoucí účinek 58 Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367:

59 Staršípacientipost-hoc analýza: Enzalutamid signifikantněprodlužuje OS ve srovnánís placebem jak u mladších tak u starších nemocných Ve skupině mladších <75 let a starších 75 let enzalutamid signifikantně prodlužuje OS ve srovnání s placebem 100 OS (%) Enzalutamid <75 let Enzalutamid 75 let Placebo <75 let Placebo 75 let Placebo 75 let: 13.3 měsíců (95% CI: ) Placebo <75 let: 13.6 měsíců (95% CI: ) Měsíce Enzalutamid 75 let: 18.2 měsíců (95% CI: 15.4 NYR) Enzalutamid <75 let: NYR (95% CI: 17.3 NYR) CI=confidence interval; NYR=nedosaženo; OS=celkové přežití. Sternberg CN, et al. Presented at ASCO-GU 2013; Poster presentation

60 Cítíi pacienti benefit léčby? Affirm: enzaultamid u mcrpc po předléčení docetaxelem: prodlouženícelkového přežití,prodlouženípřežitíbez progrese onemocnění(pfs), prodlouženídoby do skeletal-related events, symptomů(bolest, únava) a zlepšení funkčního stavu Prevail enzalutamid u chemotherapienaivních mcrpc: prodloužení rpfs, oddálení doby podáníchemoterapie Basch et al. ESMO 2012; Abstract 8950 (Oral Presentation)

61 PREVAIL pre chemo: rpfs enzalutamid redukuje riziko radiograficképrogrese nebo úmrtío 81% 100 HR=0.186 (95% CI: ); p< rpfs (%) Enzalutamide 20 Placebo měsíce Enzalutamide, n Placebo, n

62 AFFIRM:post chemo:doba do progrese bolesti byla signifikantně delší pro enzalutamid než pro placebo(fact-p) Bez zhoršení bolesti (%) HR=0.564 (95% CI: ); p= % redukce rizika zhoršení bolesti Placebo: 13.8 měsíců (95% CI: 13.8 NYR) Enzalutamid: NYR (95% CI: NYR, NYR) Měsíce Enzalutamid, n Placebo, n

63 AFFIRMpost chemo: Signifikantněvíce pacientůna enzalutamidu mázkušenost se zlepšením kvality života ve srovnání s pacienty na placebu Enzalutamid (n=800) Placebo (n=399) Pacienti hodnotící při zařazení a po zařazení FACT-P, n (%) 651 (81) 257 (64) Odpověď v kvalitě života* (%) Rozdíl v odpovědi(%) 25 p value p<

64 Léčebnáodpověďdle HRQoLAFFIRM Signifikantněvíce pacientůléčených enzalutamidem po chemoterapii docetaxelem zaznamenalo zlepšení v HRQoL ve srovnání s placebem (43% vs. 18%; p<0.001)* Enzalutamid (n=651) Placebo (n=257) p<0.001 ^ p=0.006 ^ 6 4

65 Dávkování Doporučenádávka je 160 mg enzalutamidu 4x 40 mg tobolky, jako jedna denní perorální dávka. Nenínutný prednison Užitía efekt preparátu neníspojen s jídlem 65

66 Výhody tabletovéformy léčby Tabletováforma preference tzv. běžného životního stylu komfort a pohodlí domácího prostředí zkrácený pobyt v nemocnici sníženíanxiozity nemocných starších 65 let z cizího prostředí chybíkonfrontace s úzkostía potížemi jiných pacientů neztrácejí intimitu a soukromí 66

67 Kostnímetastázy u pokročilého karcinomu prostaty: Související důsledky SREsouvisís vyššímorbiditou 1,2, vyššími léčebnými náklady 3 a nižšíkvalitou života 4 Negativní dopad na přežití 1,2 Zhoršená pohyblivost a komprese míchy 2 Kostní příhody Zvýšené zdravotnické náklady 3 Snížená kvalita života 4. 67

68 Radium-223: Fyzikálnívlastnosti Standardizovaný přípravek ve skleněnéinjekčnílahvičce 1 Jednorázová skleněná injekční lahvička připravená ihned k použití obsahuje 6 ml roztoku 1 Čirý, bezbarvý, izotonický roztok s ph v rozmezí6,0 až8,0 Koncentrace radioaktivity: 1000 kbq/ml(27 µci/ml) 1 Detekovatelná řádně kalibrovaným měřičem aktivity Poločas rozpadu: 11,4 dne 1 Doba použitelnosti: 28 dní 1 Žádnéradioaktivníodpady s dlouhou životnostípo rozpadu látky 2 Režim dávkování 1 50 kbq/kg tělesné hmotnosti, podáváno v 6 injekcích ve 4týdenních intervalech Výpočet dávkování 1 Podávaný objem (ml) = tělesná hmotnost (kg) dávka (50 kbq/kg tělesné hmotnosti) korekční faktor rozpadu kbq/ml 1 68

69 Radium-223: Skupiny pacientů s omezením Bezpečnost a účinnost chemoterapie současněpodávanés radiem-223 nebyla stanovena. Chemoterapie současně podávaná s radiem-223 může přispívat k supresi kostní dřeně. Radium-223 nemusíbýt vhodnépro muže s akutním zánětlivým onemocněním střev Terapie radiem-223 by měla být odložena až po ortopedické stabilizaci jakýchkoliv zlomenin nebo po léčběkomprese míchy 69

70 Radium-223: Manipulace a způsob podání Manipulace Standardníbezpečnostnípostupy týkajícíseradiofarmak podle pokynůa nařízení země Způsob podání Rukavicea ochranný plášťpři manipulaci s krvía tělesnými tekutinami 1 Během podání nejsou vyžadovány žádné zvláštní ochranné prostředky V určeném ambulantním klinickém zařízení od oprávněných osob Vypočtený objem radia-223 se natáhne do injekční stříkačky Výpočet dávky se potvrdí řádně kalibrovaným měřičem aktivity Pomalá i.v. injekce trvající až 1 minutu Nepoužité radium-223 a materiál použitý při jeho přípravě nebo aplikaci by měly být zlikvidovány v souladu s místními předpisy pro radioaktivní odpad 1. 70

71 Radium-223: Pokyny pro pacienty Pacienti se mohou vrátit domůihned po injekci 1 Je třeba dbát zvýšenéopatrnosti při zacházenís materiály, kterépřicházejído kontaktu s tělesnými tekutinami, jako je např. ložníprádlo 2 V průběhu léčby a po dobu až6 následujících měsícůje třeba používat účinnéantikoncepčnímetody 2 Po aplikaci injekce je nutnépečlivědodržovat hygienu 2 Dbát zvýšené opatrnosti při manipulaci s materiály, které mohou přijít do styku s tělesnými tekutinami 1 71

72 ALSYMPCA: Bezpečnost a tolerabilita a Pacienti v analýze bezpečnosti obdrželi alespoň 1 dávku; 1 pacientovi ve skupině s placebem byla aplikována 1 injekce radia-223 (týden 0) a je zařazen do analýzy bezpečnosti radia-223. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369:

73 ALSYMPCA: Zajímavénehematologické nežádoucípříhody Nejčastější nehematologické nežádoucí příhody související s léčbou (všech stupňů) Aktualizovaná analýza. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369:

74 ALSYMPCA: Zajímavéhematologické nežádoucípříhody Nejčastější hematologické nežádoucí příhody související s léčbou (všech stupňů) Aktualizovaná analýza. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369:

75 223 Radium -Současnásituace v ČR 223 Radium bylo registrováno v Evropěv listopadu 2013 (schválení EMA) 223 Radium je hrazeno z prostředkůveřejného zdravotního pojištěníod dubna 2014 (opatřeníobecnépovahy vydal SUKL ) Povolenípro podávání 223 Radia majív současnédobě Pracovištěnukleárnímedicíny (IKEM, VFN, Motol, Olomouc, Ostrava, Plzeň, Ústínad Labem, ČeskéBudějovice, Jihlava, FN Bohunice BRNO) Povolenípouze pro odbornost 407 nukleárnímedicína jako ZULP Maximálnípočet je 6 dávek

76 Kortikosteroidy (KS) a jejich možný podíl na progresi CRPC Ačkoliv mají glukokortikoidy nesporný pozitivní efekt u onkologicky nemocných, mohou se rovněž podílet na progresi onemocnění Úloha kortikosteroidů v léčbě karcinomu prostaty: Hormonálníléčba třetí linie mcrpc -suprimujítvorbu ACTH v hypofýze, čímžsnižujítvorbu androgenův nadledvinách Zlepšují kvalitu života, redukují bolest a únavu Redukují NÚ chemoterapie (docetaxel, cabazitaxel) a mineralokortikoidní toxicitu inhibitorů androgenní biosyntézy (ketokonazol, abirateron) Nevýhody KS: Léčba je spojena s nežádoucími účinky rizika spojenás léčbou zahrnují: diabetes/hyperglykémie, osteoporóza, přírůstek na váze, ztráta svalové hmoty, výskyt infekcí, edémy, katarakta atd.

77 Souběžná léčba kortikosteroidy post-hoc analýza: Enzalutamidprodloužil OS ve srovnánís placebem bez ohledu na souběžnou léčbu kortikoidy Bez kortikosteroidů HR: (95% CI: ), p< % redukce rizika úmrtí Enzalutamid: NYR 95% CI: NYR NYR S kortikosteroidy HR: (95% CI: ), p= % redukce rizika úmrtí OS (%) Placebo: 18.8 měsíců 95% CI: 15.5 NYR OS (%) Enzalutamid + CS: 12.8 měsíců 95% CI: Placebo + CS: 9.6 měsíců 95% CI: Měsíce Měsíce CI: confidence interval; HR=hazard ratio; CS=kortikosteroidy; NYR=nedosaženo, OS=celkové přežití Scher HI, et al. Presented at ASCO-GU 2013; Oral presentation

78 Pacientiléčeníkortikosteroidy měli více přidružených chorob a více pokročilé onemocnění Pacienti s kortikosteroidy ve studii Pacienti neléčení kortikosteroidy ve studii Enzalutamid (n=381, 48%*) Placebo (n=178, 45% ) Enzalutamid (n=419, 52%*) Placebo (n=221, 55% ) Vstupní charakteristika Věk Median, roky let,% Median Gleason score ECOG performance status = 2, % BPI 4 otázka 3, % Rozsah onemocnění Median PSA, ng/ml Median hemoglobin, g/l Median alkalické fosfatázy, U/L Median LDH, U/L pouze elevace PSA na vstupu, % metastázy jaterní ve screeningu, % metastázy plicní ve screeningu,% >20 kostních metastáz ve screeningu, % Median doby od stanovení dg., měsíce *% z celkového počtu léčených enzalutamidem; % z celkového počtu léčených placebem ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group; LDH=lactát dehydrogenáza; PSA=prostatický-specifický antigen. Scher HI, et al. Presented at ASCO-GU 2013; Oral presentation

79 Kortikosteroidy??? Vliv terapie kortikoidy na efekt antiadrogenů v terapii mcrcp Nelze potvrdit ani subanalýzou studie COU-AA-301 s abirateronem + prednison vs placebo + prednison po docetaxelu Nejedná se o důležitý nezávislý prognostický faktor na celkové přežití Je spojen s horšívstupnícharakteristikou pacientů(horšíecog PSA, Gleason score, algický syndrom, LDH) Bez kortikoidů (vstup) S kortikoidy (vstup) AA+P n=537 P n=260 HR(95%CI) P value AA+P n=260 P n=138 HR(95%CI) P value Medián OS, měsíce ( ) ( ) n:počet nemocných, AA + P:abirateron+ prednison, P:placebo 79

80 Prodloužení přežití Novéléky v mcrcp Každý se svými nežádoucími účinky Dobrájejich předvídatelnost a možnosti terapie Zlepšení kvality života